2007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介課件

2007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介2007國際腦卒中急性期

臨床試驗相關進展評介2024/12/1422007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介

長期以來急性腦卒中一直是臨床試驗研究的熱點，剛剛過去的2007年，國際上關于腦卒中急性期治療的一系列大型臨床試驗研究已經(jīng)發(fā)表，公布的結果讓人亦憂亦喜2024/12/1432007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介

憂：

SAINT-II（急性缺血性腦卒中NXY治療試驗）、DIAS-II（去氨普酶治療急性缺血性卒中試驗）、FAST（重組人活性凝血因子VII治療急性出血性腦卒中試驗）試驗結果均出人意料、令人失望

喜：歐洲治療急性期大腦中動脈區(qū)大面積腦梗塞的三項去骨瓣減壓術試驗的系統(tǒng)性評價，顯示能夠顯著降低死亡率，并且未明顯增加病人的依賴性

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關于這些研究的整理分析工作仍在進行之中，現(xiàn)將部分試驗的背景及相關結果簡要評述介紹如下：2024/12/1452007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介一．新型神經(jīng)保護劑NXY-059:SAINT-II試驗（急性缺血性腦卒中NXY治療試驗II）2024/12/1462007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介在動物實驗中顯示自由基清除劑NXY-059一系列研究能減少梗塞面積能改善功能預后2024/12/1472007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介急性缺血性腦卒中NXY治療試驗I

自由基清除劑NXY-059陽性結果顯著降低急性缺血性腦卒中的致殘率2024/12/1482007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介SAINT-II試驗

在對3306例發(fā)病6小時內(nèi)的缺血性腦卒中患者進行的隨機對照研究中發(fā)現(xiàn)：90天時改良Rankin評分并沒有顯著改善。以往結果提示能減少溶栓治療時腦出血轉化的發(fā)生率SAINT-II的亞組實驗2024/12/1492007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介SAINT-II的亞組實驗一些針對超急性期腦缺血后，進行搶救性神經(jīng)保護治療的臨床實際效果非常有限，當在未能及時再通復流的狀況下更是如此2024/12/14102007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介

SAINT試驗（盡管SAINT-II結果令人失望，但試驗本身是嚴謹?shù)模┑贸觯?/p>

即使經(jīng)過精心設計的大規(guī)模試驗也會受到一些偶然性因素的影響，最初的陽性結果仍然需要第二次充分有力的研究再次證實之，否則也難以成立。

這一論點事實上也已經(jīng)被2007年的其它急性腦卒中試驗的結果先后所驗證。2024/12/14112007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介二．溶栓治療相關臨床試驗：DIAS-II

去氨普酶治療急性缺血性卒中試驗2024/12/14122007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介ThrombolyticTherapy(1H)2024/12/14132007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介ThrombolyticTherapy(24H)2024/12/14142007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介

在過去十年中，溶栓治療過于僵化和狹窄的3小時時間窗是限制其廣泛應用的最關鍵性的因素。近期，擴大時間窗是急性缺血卒中治療的最新研究熱點。運用MRI灌注彌散不匹配技術，在世界范圍內(nèi)許多大型卒中單元中，開展擴寬時間窗溶栓治療的臨床試驗已日益增多。2024/12/14152007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介2006年兩個擴寬時間窗溶栓治療的大型觀察研究已經(jīng)報道支持該治療措施的二級證據(jù)提供2024/12/14162007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介2024/12/14172007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介Thomalla等匯總比較了在MRI選擇的有大型卒中rtPA試驗數(shù)據(jù)的病人中6小時內(nèi)應用靜脈rtPA的結果和有征兆的出血并發(fā)癥柯爾曼等對3小時內(nèi)基于CT接受rtPA溶栓的病人和3小時或3小時以后基于MRI接受溶栓的病人進行了比較3小時后基于MRI的治療在安全性和臨床結果上都可與3小時內(nèi)治療相媲美2024/12/14182007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介DEFUSE試驗招募了一些病人在發(fā)作后3-6小時內(nèi)接受rtPA溶栓治療，治療前后分別行MRI檢查只有存在灌注彌散不匹配的病人才能從溶栓與早期再灌注中獲益，他人則沒有MRI灌注彌散不匹配能區(qū)分較晚的(3-6小時）再灌注對哪些病人有益，對哪些病人益甚至有害結果發(fā)現(xiàn)研究確立2024/12/14192007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介DIAS試驗DEDAS試驗運用MRI不匹配技術選擇在3-9小時的時間窗里使用新型的纖溶酶原激活劑：去氨普酶發(fā)現(xiàn)：在去氨普酶的最佳劑量（125ug/kg）下，有MRI不匹配的病人在3-9小時內(nèi)應用去氨普酶能獲得更高的再灌注率，且比對照組獲得更好的臨床效果2024/12/14202007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介

正因為如此，2007年春在歐洲卒中大會上發(fā)表的DIAS-II的III期臨床試驗結果倍受期待DIAS-II試驗對CT或MRI灌注彌散不匹配的病人在3-9小時內(nèi)分別靜脈給予90ug/kg,125ug/kg的Desmoteplase與安慰劑進行比較

意外結果DIAS-II試驗結果并未顯示有效，與安慰劑組和90ug/kg組相比，125ug/kg組死亡率相應更高，盡管據(jù)調(diào)查這些更多的死亡多發(fā)生在治療后很久，且死因明顯不是神經(jīng)系統(tǒng)所致2024/12/14212007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介

迄今，對這個陰性的結果還無法很好地得到解釋由于試驗缺乏閉塞部位及再通的必要信息推測已經(jīng)再通的病人有可能拖延臨床治療和停用進一步的神經(jīng)影像檢查是病人以CT灌注為基礎和以MRI為標準之間所造成的差異2024/12/14222007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介從這個失敗的試驗中可以得到一個教訓

若要在3小時后治療，必須有證據(jù)表明存在著大范圍梗塞以及神經(jīng)功能損傷，且NIHS評分大于8分盡管DIAS-II的結果令人失望，但它也在對病人3小時后溶栓治療有效性的選擇上更進了一步。我們期待著另一個安慰劑對照試驗——EPITHET試驗（平面回波評價溶栓治療試驗）來進一步探索和核實這個命題。2024/12/14232007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介

經(jīng)動脈內(nèi)溶栓給藥從理論上而言似乎是優(yōu)于靜脈內(nèi)給藥，原因包括藥物的局部擴散更快且全身反應更小。

自從PROACT-Ⅱ研究首先提出動脈內(nèi)溶栓存在有效性已經(jīng)過去近十年，盡管許多研究中心一直在給那些不適合靜脈內(nèi)治療標準的患者使用動脈內(nèi)溶栓治療，但是仍然沒有一個確定性的動脈法優(yōu)于靜脈法溶栓治療的試驗完成。2024/12/14242007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介

此項前瞻性隨機對照試驗的114名患者都是在發(fā)病6小時以內(nèi)，MCA確定為M1或者M2段的血管閉塞，給予動脈內(nèi)尿激酶或者內(nèi)科治療。MELT研究（大腦中動脈栓子局部纖維蛋白溶解酶干預實驗）有助于確信動脈內(nèi)給藥的方式是一種可行的選擇2024/12/14252007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介

但這項研究早在日本允許靜脈內(nèi)tPA用于臨床時就已經(jīng)停止了試驗。盡管主要的結局還沒有發(fā)現(xiàn)不同，但是在預設的次要結局評分良好的病例數(shù)顯示出增多，而死亡率和出血并沒有顯著差異2024/12/14262007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介三．超急性期腦出血的止血療法：

FAST試驗2024/12/14272007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介

眾所周知顱內(nèi)腦出血（ICH）是一種最致命，最難治的卒中形式。

FAST是一項旨在明確針對ICH急性期血腫擴大中rFVIIa所起作用的III期臨床試驗。

因此，2007年春季在格拉斯哥召開的歐洲卒中大會上宣布的FSAT試驗結果也倍受期待。2024/12/14282007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介之前完成的IIB期階段的試驗已證實

使用rFVIIa的三種劑量（40，80，160ug/kg）都表現(xiàn)出同樣的效果。rFVIIa能減少血腫擴大約50%能夠顯著降低死亡率達38%改良Rankin評分更高2024/12/14292007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介

FSAT試驗在嚴格相同的條件下重復進行了一次，包括排除與納入的標準，時間窗（4h以內(nèi)），臨床評估尺度（九十天后的死亡和mRS評5到6分的重度殘疾的發(fā)生率）。劑量是20和80ug/kg。

但這次，卻沒有明確表現(xiàn)出有類似良好臨床效果的作用，盡管rFVIIa具有稍好的止血效果是事實，且其安全性能也沒有大的問題（血栓栓塞事件的風險是5%），但不同劑量組rFVIIa對死亡率和mRS評分卻沒有影響2024/12/14302007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介

IIb期和III期試驗的矛盾乍看似乎很難以解釋，但仔細觀察就會發(fā)現(xiàn)其中端倪。最大的差異就是FAST試驗中268個對照病例比IIB期試驗的96名對照病例在三個月時恢復得更好。

由此看來IIB期試驗對照組臨床情況明顯差，而FAST的對照組病人則相對更走運一些，兩者都是具有偶然性的事實2024/12/14312007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介

有個事實支持這一觀點：

FSAT有潛在而重要的隨機化不平衡，尤其與基線上的腦室內(nèi)出血的存在有關（對照組29%，80ug/kg劑量組41%）。2024/12/14322007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介

另一個重要的誤差來源是遲發(fā)性的并發(fā)癥，比如院內(nèi)感染，腎衰，心率失常。

這些事件在老年患者中更常見，且可能使研究的目標信號（即減少和控制出血量的治療能否得到較好的生存率和功能恢復）被弱化2024/12/14332007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介

這兩個不同階段試驗都顯示，在ICH發(fā)作后第三和第四個小時之間，幾乎少有活動性出血發(fā)生。3小時后應用rFVIIa治療就有5%的風險會發(fā)生血栓栓塞，而可能沒有什么益處2024/12/14342007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介

但或許從FAST試驗得到的最重要的信息就是：若要有效地改善結果，必須對活動性出血患者進行有針對性的止血治療，將從發(fā)作到救治的時間縮短到2.5小時或更少，這在未來評估rFVIIa對ICH的作用的研究中將是必要的2024/12/14352007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介

rFⅦ止血的作用也許只影響比較適合的年輕人群組，這里似乎還有一系列不確定的因素，人們?nèi)缘却娴恼{(diào)查結果報告的發(fā)表，由此可以充分考慮到所有可能的混雜因素之影響。

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雖然如此，還不能就完全否定整個FAST三期臨床試驗的意義，有人提出深入的科學化研究仍需進行，尤其對于特定的腦出血亞組目標人群

rFVIIa仍可能將生物學效應轉化為臨床益處，但相關深入研究何去何從仍具不確定性。

年齡<75歲，血腫體積<60ml，腦室內(nèi)出血<5ml，出血時間<2小時2024/12/14372007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介國際STICH外科治療和FAST控制早期血腫擴大兩項大型腦出血治療試驗研究的陰性結果我國目前臨床應用較多的微創(chuàng)血腫清除技術具有發(fā)展?jié)摿?，但其技術設施需要進一步完善改進治療技術方法需要進一步探索優(yōu)化從不同角度提示2024/12/14382007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介

當前依然需要根據(jù)血腫大小、部位與時窗調(diào)控等因素來設計更為精細分組，更加科學合理的,可能獲得國際認同的微創(chuàng)血腫清除技術RCT研究。探索方向：將止血劑結合與血腫微創(chuàng)清除術的治療組2024/12/14392007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介

基于CT血管造影術后的“斑點征”的比較來選擇具有活動性出血病人是目前正在評估的另一種有前景的途徑。Mayer等研究者認為：除非有更多數(shù)據(jù)支持，當前rFVIIa使用的適應癥應該僅限于對華法令引起的急性顱內(nèi)出血患者的急救中2024/12/14402007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介

FAST試驗得出令人沮喪的結果，又迫使人們?nèi)リP注腦出血干預的其它領域的工作。INTERACT試驗(急性腦卒中嚴格降壓試驗)初步結果證明快速降壓到靶目標140/90mmHg是可行的，可能控制血腫擴大，并且耐受性好2024/12/14412007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介

另外，為了證明嚴重的預后與腦室內(nèi)出血有關，CLEAR試驗正在試用局部溶栓(rtPA)來幫助血凝塊溶解以便于引流。

迄今的數(shù)據(jù)有希望能提供一個顯著改善臨床結局的結果，而且其確定性的試驗正在計劃中。2024/12/14422007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介四．去骨瓣減壓術：

DESTINY，DECIMAL，HAMLET試驗2024/12/14432007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介

與惡性大腦中動脈區(qū)域大梗死相關的腦水腫被普遍認為是入住重癥監(jiān)護室的指征，并且這類病人具有高死亡率。去骨瓣減壓術和枕骨大孔成型術能通過降低顱內(nèi)壓、恢復鄰近區(qū)域血流再通、恢復腦干與半球的中線位置等機制來預防惡性MCA區(qū)域大梗死后的死亡預期2024/12/14442007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介

盡管從非隨機試驗得到了去骨瓣減壓能提高生存率的證據(jù)，但其生存質(zhì)量的問題卻不容忽視，這使得該術式成為卒中治療中最具爭議的方法之一。2024/12/14452007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介

2007年春，Vahedi等人報告了三項歐洲去骨瓣減壓試驗的突破性的系統(tǒng)評價結果：包括DESTINY，DECIMAL，和HAMLET試驗三者都限定為60歲以下患者，并且手術限于卒中發(fā)作后48小時以內(nèi)。共93名患者，隨機分為手術組和藥物組結果顯示：去骨瓣減壓使生存率提高了一倍多（從29%到78%）絕對危險度減少了51%，更為重要的是，去骨瓣減壓并不增加完全殘疾的風險1年后以mRS來評估2024/12/14462007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介

盡管該試驗有缺陷（主要是規(guī)模小和未使用盲法），但Vahedi等人的meta分析指出，對60歲以下的患者去骨瓣減壓是能挽救生命的，并能帶來較滿意的功能恢復。2024/12/14472007國際腦卒中急性期臨床試驗相關進展評介隨著臨床醫(yī)生逐漸將去骨瓣減壓術用于實踐，相應的問題也會凸現(xiàn)