藥動(dòng)學(xué)幻燈片

2.藥動(dòng)學(xué)-1第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)2.藥動(dòng)學(xué)-1

藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics):

簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué)(PK)

研究藥物的體內(nèi)過(guò)程及體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律。

2.藥動(dòng)學(xué)-1Definition

體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)規(guī)律藥物體內(nèi)過(guò)程(Disposition)吸收(Absorption)－轉(zhuǎn)運(yùn)分布(Distribution)－轉(zhuǎn)運(yùn)代謝(Metabolism)－轉(zhuǎn)化排泄(Excretion)－轉(zhuǎn)運(yùn)2.藥動(dòng)學(xué)-1

第一節(jié)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)第二章DrugTransport2.藥動(dòng)學(xué)-1藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)(drugtransport)：

指藥物通過(guò)各種生物膜（細(xì)胞膜）的運(yùn)動(dòng)過(guò)程.

細(xì)胞膜亞細(xì)胞膜生物膜核膜（細(xì)胞膜）多種組織組成的屏障（血腦屏障、胎盤(pán)屏障）2.藥動(dòng)學(xué)-1濾過(guò)（水溶性擴(kuò)散）：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)簡(jiǎn)單擴(kuò)散（脂溶性擴(kuò)散）：被動(dòng)擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

(或其他)藥物通過(guò)細(xì)胞膜的方式：2.藥動(dòng)學(xué)-1被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(Passivetransport)(下山轉(zhuǎn)運(yùn))

1

概念：從高濃度低濃度側(cè)擴(kuò)散，以濃度梯度作為動(dòng)力。

2特點(diǎn):a.高低濃度

b.不耗能

c.不需要載體

d.無(wú)飽和限速

e.無(wú)競(jìng)爭(zhēng)抑制主要包括兩種類型：濾過(guò)和簡(jiǎn)單擴(kuò)散藥物大多數(shù)是以此方式進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)－簡(jiǎn)單擴(kuò)散2.藥動(dòng)學(xué)-1主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（Activetransport）

特點(diǎn):

1.逆濃度差

2.消耗能量

3.需要載體

4.飽和限速

5.競(jìng)爭(zhēng)抑制主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)可使藥物集中在某一器官或組織2.藥動(dòng)學(xué)-1（一）濾過(guò)（filtration）：

藥物分子借助于流體靜壓或滲透壓隨液體通過(guò)細(xì)胞膜的水性通道（aqueous

channel），由細(xì)胞膜的一側(cè)達(dá)到另一側(cè)。為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式。體內(nèi)大多細(xì)胞膜水性通道直徑很小大部毛細(xì)血管上皮細(xì)胞間孔隙較大，腦毛細(xì)血管無(wú)孔隙大部無(wú)機(jī)離子以載體轉(zhuǎn)運(yùn)方式轉(zhuǎn)運(yùn)腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過(guò)2.藥動(dòng)學(xué)-1血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛細(xì)血管壁和N膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成2.藥動(dòng)學(xué)-1簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)

主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散2.藥動(dòng)學(xué)-1（二）簡(jiǎn)單擴(kuò)散（simplediffusion）：

非極性藥物分子以其脂溶性，溶解于細(xì)胞膜的脂質(zhì)層，順濃度差通過(guò)細(xì)胞膜。又稱被動(dòng)擴(kuò)散（passivediffusion）。藥物大多數(shù)是以此方式進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)－簡(jiǎn)單擴(kuò)散2.藥動(dòng)學(xué)-1影響簡(jiǎn)單擴(kuò)散（被動(dòng)擴(kuò)散）的因素:

a.膜兩側(cè)藥物濃度差：差大，擴(kuò)散速度快

b.脂溶性：脂溶性大易通過(guò)細(xì)胞膜

c.分子量：小分子藥物易通過(guò)細(xì)胞膜

d.解離度：藥物的極性高，則解離度大，脂溶性小。離子化形式（解離度大）的藥物不易通過(guò)細(xì)胞膜。2.藥動(dòng)學(xué)-1離子障（iontrapping）：非離子型藥物可以自由穿透，而離子型藥物就被限制在膜的一側(cè)的現(xiàn)象。

分子狀態(tài)的藥物（非解離型藥物）：

極性低，脂溶性大（疏水而親脂），易通過(guò)膜。

離子狀態(tài)的藥物（解離型藥物）：極性高，脂溶性?。ㄓH水而疏脂），不易通過(guò)膜。

2.藥動(dòng)學(xué)-12.藥動(dòng)學(xué)-1上述公式說(shuō)明：

1）pH和pKa的算數(shù)差變化，會(huì)導(dǎo)致解離與非解離藥物濃度比的指數(shù)級(jí)變化，所以pH值的微小變動(dòng)將顯著影響藥物的解離和轉(zhuǎn)運(yùn)。

2）pKa的含義當(dāng)解離和非解離的藥物相等時(shí)，即當(dāng)藥物解離一半時(shí)，溶液的pH是該藥的pKa，每個(gè)藥物都有自己的pKa值。2.藥動(dòng)學(xué)-1

同理，堿性藥(Alkalinedrug): BH+H++B(分子型)=10pKa–pH=

[解離型]

[非解離型]pH和pKa決定藥物分子解離多少

[BH+]

[B]2.藥動(dòng)學(xué)-12.藥動(dòng)學(xué)-1A

+H+

HAHA

H++A

[A

][HA]10pH-pKa=pH=7pH=411102105色甘酸鈉

(CromolynSodium)：pKa-2,酸性=107-2

=105[A

][HA]10pH-pKa==104-2

=102總量100001總量1012.藥動(dòng)學(xué)-12.藥動(dòng)學(xué)-1

某人過(guò)量服用苯巴比妥（弱酸性藥）中毒，有何辦法解救？?問(wèn)題2.藥動(dòng)學(xué)-1（三）載體轉(zhuǎn)運(yùn)

跨膜蛋白在細(xì)胞膜的一側(cè)與藥物或內(nèi)源性生理物質(zhì)結(jié)合后發(fā)生構(gòu)型改變，在細(xì)胞膜的另一側(cè)將結(jié)合的內(nèi)源性物質(zhì)或藥物釋出，這種轉(zhuǎn)運(yùn)方式稱為載體轉(zhuǎn)運(yùn)。

2.藥動(dòng)學(xué)-1載體轉(zhuǎn)運(yùn)分為：

主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)－兩藥經(jīng)同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)，可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制易化擴(kuò)散－依靠載體順濃度梯度跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)不耗能擴(kuò)散速度快載體轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)（選擇性、飽和性、競(jìng)爭(zhēng)性）2.藥動(dòng)學(xué)-1

簡(jiǎn)單擴(kuò)散的Fick定律：

面積×通透系數(shù)通透量＝（C1－C2）×

厚度

二、影響藥物通透細(xì)胞膜的因素2.藥動(dòng)學(xué)-1影響因素有：膜面積大小膜的厚度膜兩側(cè)藥物濃度差（C1－C2）藥物的解離度（Pka）藥物的脂溶性體液的PH2.藥動(dòng)學(xué)-1

第二章藥動(dòng)學(xué)名詞解釋：離子障

簡(jiǎn)答題：1．藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)有哪些類型？2．藥物的體內(nèi)過(guò)程有哪些？3.

試述溶液pH值對(duì)弱酸性藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)（被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)）的影響。思考題2.藥動(dòng)學(xué)-1

第二節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion第二章2.藥動(dòng)學(xué)-1

藥物的體內(nèi)過(guò)程

吸收（Absorption）

1概念:

從用藥部位進(jìn)入血循環(huán)的過(guò)程大多數(shù)藥是以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式吸收

iv.不存在吸收相吸收快------顯效快吸收多------作用強(qiáng)2.藥動(dòng)學(xué)-12

影響藥物吸收的因素：

a.理化性質(zhì):

如脂溶性、分子量

b.給藥途徑

i)

口服：方便但有明顯的首過(guò)消除小腸是重要的吸收部位

ii)

舌下、直腸:可避免首過(guò)消除

iii)

吸入：起效迅速2.藥動(dòng)學(xué)-1

首過(guò)消除（第一關(guān)卡效應(yīng)）

First-passelimination(First-passeffect):

藥物從胃腸道吸收經(jīng)門(mén)靜脈系統(tǒng)到達(dá)全身血循環(huán)前，部分被肝臟和胃腸壁細(xì)胞代謝，使進(jìn)入全身血循環(huán)內(nèi)的有效藥物量明顯減少的現(xiàn)象。2.藥動(dòng)學(xué)-1代謝代謝糞作用部位檢測(cè)部位腸壁吸收過(guò)程是藥物從用藥部位進(jìn)入體內(nèi)檢測(cè)部位門(mén)靜脈首過(guò)消除(Firstpasseliminaiton)2.藥動(dòng)學(xué)-1

iv)

注射:

肌肉注射(im)----簡(jiǎn)單擴(kuò)散＋濾過(guò)，起效快皮下注射（sc)----

靜脈注射(iv)----直接入血，起效迅速腹腔注射(ip)----起效快但常用于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

v)

局部用藥：

皮膚----脂溶性藥物可通過(guò)皮膚進(jìn)入血液。如硝酸甘油貼皮劑。眼睛

2.藥動(dòng)學(xué)-1

給藥途徑與吸收速度的快慢靜脈吸入舌下、直腸肌內(nèi)皮下口服皮膚2.藥動(dòng)學(xué)-12.藥動(dòng)學(xué)-1c.其他因素

i)

藥物方面:劑型

ii)機(jī)體方面:

口服時(shí)與胃排空速度、蠕動(dòng)快慢有關(guān)注射時(shí)與注射部位血管多少有關(guān)

2.藥動(dòng)學(xué)-1

d.

生物利用度(Bioavailability,F)

F=吸收入血循環(huán)的藥量

給藥量×100%2.藥動(dòng)學(xué)-1

分布（Distribution）1概念：藥物吸收入血后從血液向組織、細(xì)胞間液和細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程2.藥動(dòng)學(xué)-1

2決定藥物在體內(nèi)分布的因素a.理化特性：脂溶性、分子大小、

b.血漿蛋白結(jié)合率

c.局部器官的血流量再分布

d.與血漿蛋白和組織蛋白的結(jié)合力

e.體內(nèi)屏障血腦屏障胎盤(pán)屏障

f.藥物的pKa值、體液pH值(解離度)2.藥動(dòng)學(xué)-12)結(jié)合型藥物暫時(shí)失去藥理活性，成為藥物在血液中的暫時(shí)儲(chǔ)存形式，所以作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)

3)有飽和現(xiàn)象

4)非特異性和競(jìng)爭(zhēng)性

藥物與血漿蛋白的結(jié)合

弱酸性藥物主要與血漿中的白蛋白結(jié)合弱堿性藥物與白蛋白、脂蛋白和糖蛋白結(jié)合特點(diǎn)：

1)結(jié)合型和游離型處于動(dòng)態(tài)平衡中2.藥動(dòng)學(xué)-1血漿蛋白結(jié)合率(Plasmaproteinbinding)[DP][PT]KD+[D][D]D＋PDP[D][P][DP]KD2.藥動(dòng)學(xué)-1

2決定藥物在體內(nèi)分布的因素

a.

理化特性：脂溶性、分子大小、

b.血漿蛋白結(jié)合率

c.局部器官的血流量再分布

d.與血漿蛋白和組織蛋白的結(jié)合力

e.體內(nèi)屏障血腦屏障胎盤(pán)屏障血眼屏障

f.藥物的pKa值、體液pH值(解離度)2.藥動(dòng)學(xué)-1血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛細(xì)血管壁和N膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成2.藥動(dòng)學(xué)-1

藥物的代謝（Metabolism）

1概念：藥物在體內(nèi)發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，也稱生物轉(zhuǎn)化、藥物代謝

2轉(zhuǎn)化的結(jié)果：

1）失活:

使藥理活性下降或消失，使極性增加易于排出，是藥物從機(jī)體消除的方式之一2.藥動(dòng)學(xué)-12）活化:

a.

前體激活：如無(wú)活性的前體物質(zhì)L-左旋多巴轉(zhuǎn)化為具有活性的多巴胺

b.

代謝激活：母體和轉(zhuǎn)化物均有活性從此角度看，把代謝稱為“解毒”是不確切的3代謝的部位肝臟胃腸道、肺、皮膚、腎2.藥動(dòng)學(xué)-13轉(zhuǎn)化的方式氧化、還原、水解---Ⅰ相反應(yīng)引入或脫去功能基團(tuán)形成極性高的代謝產(chǎn)物

結(jié)合(conjugation)---Ⅱ相反應(yīng)再與葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、甘氨酸等結(jié)合成高度極性結(jié)合物經(jīng)尿排出2.藥動(dòng)學(xué)-14轉(zhuǎn)化的酶

a.專一性酶：MAO(單胺氧化酶)AchE(膽堿酯酶)

b.非專一性酶：

肝藥酶(細(xì)胞色素P450,CYP)

：存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，為肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)，該系統(tǒng)中主要的酶是細(xì)胞色素P-450系2.藥動(dòng)學(xué)-1

特點(diǎn)：

1)專一性差

2)活性較低，單位時(shí)間內(nèi)代謝底物量少

3)個(gè)體差異大

4)可被某些藥物誘生而增加活性

----酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥

5)可被某些藥物抑制使酶活性減弱

----酶抑制劑異煙肼2.藥動(dòng)學(xué)-1

排泄（Excretion）概念：藥物在體內(nèi)最終以原形或代謝產(chǎn)物通過(guò)不同途徑排出體外。

排泄途徑：1腎臟----最主要的排泄器官

1)過(guò)程：腎小球?yàn)V過(guò)腎小管分泌