2020版成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國指南

2020版：成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國指南（完整版）第一部分成人原發(fā)免疫性血小板減少癥一、概述原發(fā)免疫性血小板減少癥（primaryimmunethrombocytopenia,ITP）是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，以無明確誘因的孤立性外周血血小板計數(shù)減少為主要特點。目前國內(nèi)尚無基于人口基數(shù)的ITP流行病學(xué)數(shù)據(jù)，國外報道的成人ITP年發(fā)病率為（2~10）/10萬[\t"/CN121090202008/_blank"1,\t"/CN121090202008/_blank"2]，60歲以上老年人是高發(fā)群體，育齡期女性略高于同年齡組男性。該病臨床表現(xiàn)變化較大，無癥狀血小板減少、皮膚黏膜出血、嚴重內(nèi)臟出血、致命性顱內(nèi)出血均可發(fā)生。老年患者致命性出血發(fā)生風險明顯高于年輕患者。部分患者有乏力、焦慮表現(xiàn)。ITP主要發(fā)病機制是血小板自身抗原免疫耐受性丟失，導(dǎo)致體液和細胞免疫異?；罨?，共同介導(dǎo)血小板破壞加速及巨核細胞產(chǎn)生血小板不足[\t"/CN121090202008/_blank"3]。中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會血栓與止血學(xué)組分別于2009、2011、2012、2016年對"成人ITP診治的中國專家共識"進行了4次更新[\t"/CN121090202008/_blank"4,\t"/CN121090202008/_blank"5,\t"/CN121090202008/_blank"6,\t"/CN121090202008/_blank"7]，2018年發(fā)布了中國成人ITP治療指南[\t"/CN121090202008/_blank"8]。ITP國際工作組及美國血液學(xué)會（ASH）在2019年均對其既往發(fā)布的共識、指南進行了相應(yīng)更新[\t"/CN121090202008/_blank"9,\t"/CN121090202008/_blank"10]。結(jié)合國內(nèi)臨床研究進展及實際情況，中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會血栓與止血學(xué)組召集國內(nèi)專家對中國成人ITP診治指南（2018版）進行修訂，旨在為成人ITP診治提供最新的臨床指導(dǎo)。二、診斷要點ITP的診斷仍基于臨床排除法，須除外其他原因所致血小板減少。除詳細詢問病史及細致體檢外，其余診斷要點包括：1．至少連續(xù)2次血常規(guī)檢查示血小板計數(shù)減少，外周血涂片鏡檢血細胞形態(tài)無明顯異常。2．脾臟一般不增大。3．骨髓檢查：ITP患者骨髓細胞形態(tài)學(xué)特點為巨核細胞增多或正常，伴成熟障礙[\t"/CN121090202008/_blank"11]。4．須排除其他繼發(fā)性血小板減少癥：自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、淋巴系統(tǒng)增殖性疾病、骨髓增生異常綜合征（MDS）、再生障礙性貧血（AA）、各種惡性血液病、腫瘤浸潤、慢性肝病、脾功能亢進、普通變異型免疫缺陷?。–VID）、感染、疫苗接種等所致繼發(fā)性血小板減少；血小板消耗性減少；藥物所致血小板減少；同種免疫性血小板減少；妊娠期血小板減少；先天性血小板減少及假性血小板減少[\t"/CN121090202008/_blank"12]。5．診斷ITP的特殊實驗室檢查：（1）血小板糖蛋白特異性自身抗體：對抗體介導(dǎo)的免疫性血小板減少癥有較高的特異性，可鑒別免疫性與非免疫性血小板減少，但不能區(qū)分原發(fā)與繼發(fā)免疫性血小板減少[\t"/CN121090202008/_blank"13,\t"/CN121090202008/_blank"14]。（2）血清血小板生成素（TPO）水平測定：有助于ITP（TPO水平正常）和骨髓衰竭性疾?。═PO水平升高）的鑒別診斷[\t"/CN121090202008/_blank"15]。對疑診ITP患者推薦的基本評估和特殊實驗室檢查詳見\t"/CN121090202008/_blank"表1。表1成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷推薦的實驗室檢查項目及臨床意義6．出血程度分級：應(yīng)用出血評分系統(tǒng)量化ITP患者出血情況及風險評估。該系統(tǒng)分為年齡和出血癥狀兩個部分（\t"/CN121090202008/_blank"表2）。ITP患者的出血評分=年齡評分+出血癥狀評分（所有出血癥狀中最高的分值）。表2成人原發(fā)免疫性血小板減少癥出血評分系統(tǒng)三、疾病的分期、分級依據(jù)病程長短，ITP分為以下三期[\t"/CN121090202008/_blank"16]。（1）新診斷的ITP：確診后3個月以內(nèi)的患者；（2）持續(xù)性ITP：確診后3~12個月血小板持續(xù)減少的患者，包括未自發(fā)緩解和停止治療后不能維持完全緩解的患者；（3）慢性ITP：血小板持續(xù)減少超過12個月的患者。重癥ITP：血小板計數(shù)<10×109/L伴活動性出血，或出血評分≥5分。難治性ITP：指對一線治療藥物、二線治療中的促血小板生成藥物及利妥昔單抗治療均無效，或脾切除無效/術(shù)后復(fù)發(fā)，進行診斷再評估仍確診為ITP的患者。四、治療原則及方案根據(jù)美國國立臨床診療指南數(shù)據(jù)庫證據(jù)分級系統(tǒng)對證據(jù)進行分級及推薦。證據(jù)等級定義如下：Ⅰa級：源于隨機對照試驗結(jié)果的Meta分析；Ⅰb級：源于≥1個的隨機對照試驗；Ⅱa級：源于≥1個的設(shè)計良好的對照研究；Ⅱb級：源于≥1個的設(shè)計良好的類試驗研究；Ⅲ級：源于設(shè)計良好的非試驗描述性研究（如對比性研究、相關(guān)研究）；Ⅳ級：源于專家委員會報告或權(quán)威專家經(jīng)驗。推薦等級標準定義如下：A級：源于Ⅰa、Ⅰb級證據(jù)，要求推薦方案論述總體質(zhì)量好、一致性強，且內(nèi)容中包含≥1個的隨機對照研究；B級：源于Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ級證據(jù)，要求推薦方案進行了較好的非隨機化臨床研究；C級：源于Ⅳ級證據(jù)，推薦內(nèi)容證據(jù)源于專家委員會報告或權(quán)威專家臨床經(jīng)驗或意見，缺乏臨床研究直接證據(jù)。（一）治療原則ITP的治療遵循個體化原則，鼓勵患者參與治療決策，兼顧患者意愿，在治療不良反應(yīng)最小化基礎(chǔ)上提升血小板計數(shù)至安全水平，減少出血事件，關(guān)注患者健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL）。1．對于血小板計數(shù)≥30×109/L、無出血表現(xiàn)且不從事增加出血風險工作、無出血風險因素的ITP患者，可予以觀察隨訪。若患者有活動性出血癥狀（出血癥狀評分≥2分），不論血小板減少程度如何，都應(yīng)給予治療。2．增加出血風險因素：①高齡和長ITP病史；②血小板功能缺陷；③凝血障礙；④高血壓；⑤外傷或手術(shù)；⑥感染；⑦抗血小板、抗凝或非甾體類藥物治療。3．ITP患者部分臨床常規(guī)操作或手術(shù)以及接受藥物治療時血小板計數(shù)參考值[\t"/CN121090202008/_blank"10]：齦上潔治術(shù)及深度清潔：PLT≥（20~30）×109/L；拔牙或補牙：PLT≥（30~50）×109/L；小手術(shù)：PLT≥50×109/L；大手術(shù)：PLT≥80×109/L；神經(jīng)外科大手術(shù)：PLT≥100×109/L；單一抗血小板或抗凝治療：PLT≥（30~50）×109/L；抗血小板聯(lián)合抗凝治療：PLT≥（50~70）×109/L。（二）緊急治療ITP患者發(fā)生危及生命的出血（如顱內(nèi)出血）或需要急癥手術(shù)時，應(yīng)迅速提升血小板計數(shù)至安全水平?？山o予靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）1g·kg-1·d-1×1~2d（C級推薦）、靜脈甲潑尼龍1000mg/d×3d和重組人血小板生成素（rhTPO）300U·kg-1·d-1皮下注射治療。上述措施可單用或聯(lián)合應(yīng)用，并及時予以血小板輸注（Ⅲ/Ⅳ級證據(jù)）。其他緊急治療措施包括長春堿類藥物、急癥脾切除、抗纖溶藥物、控制高血壓、口服避孕藥控制月經(jīng)過多、停用抗血小板藥物等（C級推薦）。（三）一線治療1．糖皮質(zhì)激素：①大劑量地塞米松（HD-DXM）40mg/d×4d，口服或靜脈給藥，無效或復(fù)發(fā)患者可重復(fù)1個周期。治療過程中注意監(jiān)測血壓、血糖水平，注意預(yù)防感染及消化道潰瘍。②潑尼松1mg·kg-1·d-1（最大劑量80mg/d，分次或頓服），起效后應(yīng)盡快減量，6~8周內(nèi)停用，減停后不能維持療效患者考慮二線治療。如需維持治療，潑尼松的安全劑量不宜超過5mg/d。2周內(nèi)潑尼松治療無效患者應(yīng)盡快減停。糖皮質(zhì)激素依賴：指需要5mg/d以上潑尼松或頻繁間斷應(yīng)用糖皮質(zhì)激素維持PLT≥30×109/L或避免出血。HD-DXM治療7d內(nèi)反應(yīng)率明顯高于潑尼松，但持續(xù)反應(yīng)率、嚴重出血改善無明顯差異（Ⅰb級證據(jù)）[\t"/CN121090202008/_blank"17,\t"/CN121090202008/_blank"18]。高齡、糖尿病、高血壓、青光眼等患者應(yīng)慎用。應(yīng)用HD-DXM的同時建議給予抗病毒藥物，預(yù)防皰疹病毒、乙型肝炎病毒（HBV）等再激活（C級推薦，Ⅳ級證據(jù)）。長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可發(fā)生高血壓、高血糖、急性胃黏膜病變等不良反應(yīng)，部分患者可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死。注意糖皮質(zhì)激素對精神健康的影響，定期評估患者治療期間HRQoL（抑郁、疲勞、精神狀態(tài)等）。HBV-DNA復(fù)制水平較高的患者慎用糖皮質(zhì)激素，治療方案的制訂可參照2019版《中國慢性乙型肝炎防治指南》[\t"/CN121090202008/_blank"19]。2．IVIg：IVIg主要用于：①緊急治療；②糖皮質(zhì)激素不耐受或有禁忌證的患者；③妊娠或分娩前。推薦400mg·kg-1·d-1×5d或1g·kg-1·d-1×1~2d。有條件者可行血小板糖蛋白特異性自身抗體檢測，有助于IVIg的療效預(yù)判[\t"/CN121090202008/_blank"20]。IgA缺乏和腎功能不全患者應(yīng)慎用。（四）二線治療1．促血小板生成藥物：包括rhTPO、艾曲泊帕等。此類藥物于1~2周起效，有效率可達60%以上，停藥后多不能維持療效，需進行個體化維持治療。①rhTPO：300U·kg-1·d-1×14d，皮下注射給藥，有效患者行個體化維持。治療14d仍未起效的患者應(yīng)停藥（A級推薦，Ⅰb級證據(jù)）[\t"/CN121090202008/_blank"6]。②艾曲泊帕：25mg/d空腹頓服，治療2周無效者加量至50mg/d（最大劑量75mg/d），進行個體化藥物調(diào)整，維持血小板計數(shù)≥50×109/L。最大劑量應(yīng)用2~4周無效者停藥（A級推薦，Ⅰa級證據(jù)）[\t"/CN121090202008/_blank"21]。對于1種促血小板生成藥物無效或不耐受患者，更換其他促血小板生成藥物或采用序貫療法可能使患者獲益（Ⅲ級證據(jù)）。2．利妥昔單抗：有效率50%左右，長期反應(yīng)率為20%~25%（Ⅱa類證據(jù)，B級推薦）[\t"/CN121090202008/_blank"22]。有2種常用給藥方案：①標準劑量方案：375mg/m2靜脈滴注，每周1次，共4次，通常在首次用藥后4~8周內(nèi)起效。②小劑量方案：100mg靜脈滴注，每周1次，共4次，或375mg/m2靜脈滴注1次，起效時間略長。利妥昔單抗原則上禁用于活動性乙型肝炎患者。3．rhTPO聯(lián)合利妥昔單抗：推薦rhTPO300U·kg-1·d-1×14d；利妥昔單抗100mg靜脈滴注，每周1次，共4次。對糖皮質(zhì)激素無效或復(fù)發(fā)患者總有效率為79.2%，中位起效時間為7d，6個月持續(xù)反應(yīng)率為67.2%[\t"/CN121090202008/_blank"23]（A級推薦，Ⅰb級證據(jù)）。4．注冊臨床試驗（Ⅲ期）5．脾切除術(shù)：適用于糖皮質(zhì)激素正規(guī)治療無效、潑尼松安全劑量不能維持療效及存在糖皮質(zhì)激素應(yīng)用禁忌證的患者。脾切除應(yīng)在ITP確診12~24個月后進行（C級推薦），術(shù)中留意有無副脾，如發(fā)現(xiàn)則應(yīng)一并切除（C級推薦）[\t"/CN121090202008/_blank"24,\t"/CN121090202008/_blank"25]。術(shù)前須對ITP的診斷進行重新評估，建議行單克隆抗體俘獲血小板抗原技術(shù)（MAIPA）和TPO水平檢測。推薦對術(shù)后血小板計數(shù)上升過高、過快者進行血栓風險評估，對中高?；颊呓o予血栓預(yù)防治療（C級推薦）。有條件的患者脾切除2周前可行疫苗接種（肺炎雙球菌、腦膜炎奈瑟菌、流感嗜血桿菌）。（五）三線治療目前，有設(shè)計良好的前瞻性多中心臨床試驗支持的三線治療方案包括：①全反式維甲酸（ATRA）聯(lián)合達那唑：ATRA20mg/d（分2次口服），達那唑400mg/d（分2次口服），二者聯(lián)合應(yīng)用16周。糖皮質(zhì)激素無效或復(fù)發(fā)患者的1年持續(xù)有效率約為62%，中位起效時間為5周，患者耐受性良好[\t"/CN121090202008/_blank"26]（B級推薦，Ⅰb級證據(jù)）。②地西他濱：3.5mg·m-2·d-1×3d靜脈滴注，間隔3周后再次給藥，共3~6個周期，治療3個周期無效患者應(yīng)停用?？傆行始s為50%，6個月持續(xù)反應(yīng)率約為40%，不良反應(yīng)輕微[\t"/CN121090202008/_blank"27]（B級推薦，Ⅲ級證據(jù)）。（六）其他藥物硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、達那唑、長春堿類等藥物缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，可根據(jù)醫(yī)師經(jīng)驗及患者狀況進行個體化選擇。成人ITP診治流程見\t"/CN121090202008/_blank"圖1。圖1成人原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）診治流程圖五、療效判斷1．完全反應(yīng)（CR）：治療后血小板計數(shù)≥100×109/L且無出血表現(xiàn)。2．有效（R）：治療后血小板計數(shù)≥30×109/L，比基礎(chǔ)血小板計數(shù)增加至少2倍，且無出血表現(xiàn)。3．無效（NR）：治療后血小板計數(shù)<30×109/L，或血小板計數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的2倍，或有出血。4．復(fù)發(fā)：治療有效后，血小板計數(shù)降至30×109/L以下，或降至不到基礎(chǔ)值的2倍，或出現(xiàn)出血癥狀。5．持續(xù)有效：患者療效維持至開始治療后6個月及以上。6．早期反應(yīng)：治療開始1周達到有效標準。7．初步反應(yīng)：治療開始1個月達有效標準。8．緩解：治療開始后12個月時血小板計數(shù)≥100×109/L。在定義CR或R時，應(yīng)至少檢測2次血小板計數(shù)，間隔至少7d。定義復(fù)發(fā)時至少檢測2次，其間至少間隔1d。第二部分妊娠合并原發(fā)免疫性血小板減少癥一、概述妊娠合并ITP的年發(fā)病率約為8/10萬，病情復(fù)雜多變，疾病通常隨妊娠進展而加重?；仡櫺匝芯匡@示多數(shù)妊娠合并ITP患者沒有出血癥狀，而有出血癥狀的孕婦中，90%表現(xiàn)為輕中度皮膚或黏膜出血[\t"/CN121090202008/_blank"28]。妊娠合并ITP診斷步驟與非妊娠患者類似，同時須鑒別妊娠相關(guān)血小板減少癥（妊娠期血小板減少癥、子癇前期等）。當血小板減少孕婦有可疑ITP病史或血小板計數(shù)<80×109/L時，應(yīng)進一步排查妊娠合并ITP的可能（C級推薦）。二、診斷及鑒別診斷妊娠合并ITP同樣是排除性診斷。除詳細的病史采集和體格檢查外，應(yīng)進行的實驗室檢查包括：外周血全血細胞及網(wǎng)織紅細胞計數(shù)、凝血檢查、肝腎功能、甲狀腺功能、抗核抗體譜、抗磷脂抗體、HBV/HCV/HIV抗體、IgA/IgG/IgM水平和外周血涂片鏡檢（C級推薦）。如不伴有血細胞形態(tài)異常，原則上不推薦骨髓檢查（C級推薦）。診斷妊娠合并ITP時，需要鑒別的疾病包括：妊娠期血小板減少癥、子癇前期、HELLP綜合征、繼發(fā)免疫性血小板減少癥、感染相關(guān)血小板減少癥（HCV、HIV、巨細胞病毒）、藥物相關(guān)血小板減少癥、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）、血栓性血小板減少性紫癜/溶血性尿毒綜合征（TTP/HUS）、骨髓增生異常綜合征、再生障礙性貧血、營養(yǎng)缺乏癥等[\t"/CN12