藥物的代謝（生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)課件）

藥物被機體吸收后，在體內(nèi)各種酶以及體液環(huán)境作用下，可發(fā)生一系列化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)上的轉(zhuǎn)變，這就是藥物的代謝過程。它反映了機體對外來藥物的處理能力。代謝metabolizing極性非極性結(jié)合結(jié)合藥物氧化膽汁清除（糞便）腎清除（尿）

藥物被代謝后會發(fā)生哪些變化？代謝水解成無效物，失活鹽酸普魯卡因（局麻藥）

藥物被代謝后會發(fā)生哪些變化？代謝去甲氯丙嗪，活性

氯丙嗪（抗精神?。?/p>

藥物被代謝后會發(fā)生哪些變化？代謝對乙酰氨基酚活性

非拉西?。ń鉄徭?zhèn)痛）

藥物被代謝后會發(fā)生哪些變化？代謝依那普利拉降血壓依那普利（前體藥物）前體藥物：藥物經(jīng)過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后得到的在體外無活性或活性較小、在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶的轉(zhuǎn)化釋放出活性藥物而發(fā)揮藥效的化合物

藥物被代謝后會發(fā)生哪些變化？代謝乙酰肼，

有毒性異煙肼（抗結(jié)核）藥物代謝的藥學(xué)意義有些藥物在體內(nèi)不代謝，以原型排出體外，有些藥物部分代謝影響藥物作用的強弱和持續(xù)時間的長短影響藥物治療的安全性設(shè)計合理的給藥途徑、給藥方法、給藥劑量制劑處方設(shè)計、工藝和指導(dǎo)臨床應(yīng)用

大部分藥物在體內(nèi)代謝后極性

，有利于從機體排出案例：某藥屬于生物藥劑學(xué)分類的Ⅱ類藥，在體內(nèi)主要由CYP3A4催化代謝，胃腸道給藥首過效應(yīng)大。與咪唑類抗真菌藥合用生物利用度顯著提高。問題：1.CYP3A4是什么，如何設(shè)計實驗證明是由CYP3A4催化代謝的？2.為什么該藥與咪唑類抗真菌藥合用生物利用度會提高？3.如果該藥的內(nèi)在清除率較低，可以采用什么藥劑學(xué)手段提高生物利用度？分析：1.CYP3A4是細(xì)胞色素P50酶，選取大鼠分性別進(jìn)行藥動學(xué)實驗，如果雌性大鼠該藥同一代謝產(chǎn)物比例遠(yuǎn)高于雄性可說明。2.咪唑類抗真菌藥抑制細(xì)胞色素P450酶，作為酶抑制劑，與它合用，抑制了該藥的代謝，提高了該藥的生物利用度。3.改變藥物劑型，以避免肝臟首過效應(yīng)的給藥方式給藥。案例：雌二醇主要用于雌激素缺乏的各種癥狀，由于首過效應(yīng)較強，口服給藥生物利用度低，長期大劑量給藥增加肝臟負(fù)擔(dān)，容易引起肝損害。臨床采用其他給藥途徑，降低了首過效應(yīng)，劑量降低幾十倍仍具有相同的血藥濃度。問題：目前雌二醇的其他制劑有哪些？與口服制劑相比有什么特點？分析：目前雌二醇其他制劑有經(jīng)皮吸收的軟膏劑、凝膠劑、貼劑，與口服制劑相比，具有給藥劑量低，沒有首過效應(yīng)，沒有肝損害，生物利用度高的優(yōu)點，長期用藥也很方便。案例：患者，男性，53歲，因支氣管炎就診，給予注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉2g加入0.9%生理鹽水250ml靜脈滴注，每日1次。連續(xù)用藥3日，癥狀好轉(zhuǎn)后停藥?；颊哂谕Ｋ幍诙祜嬀?00左右，半小時后出現(xiàn)胸悶、心悸、頭昏、呼吸困難，并進(jìn)行性加重，出現(xiàn)面色蒼白、大汗淋漓、口唇發(fā)紺、煩躁不安。入院體查：T35℃,P56次/分，R32次/分，BP60/37.5mmHg,呼吸急促，面部、頭面、頸部、軀體皮膚潮紅，口唇發(fā)紺。給予平臥，吸氧，迅速開通兩條靜脈通道，即予地塞米松、多巴胺、生脈注射液、納洛酮等靜脈滴注，3分鐘后患者自覺胸悶、氣急明顯好轉(zhuǎn)，血壓上升到60/90mmHg。2小時后癥狀逐漸減輕。分析：頭孢哌酮含甲硫四唑環(huán)側(cè)鏈，與乙醇可產(chǎn)生相互作用出現(xiàn)雙硫侖（戒酒硫）樣反應(yīng)。乙醛脫氫酶－－－戒酒硫

|乙醇－－乙醛－－－乙酸－－CO2+H2O注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉可影響乙醇代謝，使血中乙酰醛濃度上升，如在用藥期間及停藥后5日內(nèi)飲酒，或者使用含乙醇成分的藥物或食物，可能會出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)約占6%。一、藥物代謝酶系統(tǒng)藥物代謝發(fā)生的必要條件：在體液環(huán)境下自發(fā)進(jìn)行，不需要酶（少數(shù)）由細(xì)胞特異酶催化代謝（主要）胞液存在于一、藥物代謝酶系統(tǒng)藥物代謝酶系統(tǒng)：分類存在部位主要催化的反應(yīng)微粒體酶系肝臟大部分氧化反應(yīng)非微粒體酶系肝臟、血液及其他組織結(jié)合反應(yīng)（除葡萄糖醛酸結(jié)合）（一）微粒體藥物代謝酶系微粒體酶系是一個酶促系統(tǒng)，而不是單一的酶，是由多種成分組成?？纱呋瘮?shù)百種藥物的氧化過程，是藥物代謝的主要途徑。又稱肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)或單加氧酶。主要存在于肝細(xì)胞或其他細(xì)胞（如小腸粘膜、腎、腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞等）的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的親脂性膜上。21微粒體藥物代謝酶系的組成血紅蛋白類：細(xì)胞色素P450和細(xì)胞色素b5黃素蛋白類：還原型輔酶Ⅱ（NADPH）-

細(xì)胞色素還原酶及還原型黃素蛋白（FPred）脂類：如磷酶環(huán)酰膽堿22肝微粒體混合功能氧化酶氧化機制微粒體氧化酶系的特點氧化反應(yīng)特異性不強，可催化多種結(jié)構(gòu)的反應(yīng)酶的活性可受到多種藥物的誘導(dǎo)或抑制反應(yīng)必需分子氧和還原型輔酶Ⅱ（NADPH）的參與24（二）非微粒體酶系催化的藥物不多但很重要，尤其是大部分結(jié)合反應(yīng)，部分氧化、還原、水解反應(yīng)。通常凡結(jié)構(gòu)類似于體內(nèi)內(nèi)源性物質(zhì)、脂溶性小、水溶性較大的藥物由這組酶系代謝。存在于肝、血漿、胎盤、腎、腸粘膜及其組織。25非微粒體酶系的組成細(xì)胞漿中的酶系：醇脫氫酶

醛氧化酶

黃嘌呤氧化酶線粒體中酶系：胺氧化酶

脂環(huán)族芳香化酶2627二、藥物代謝的部位主要：肝臟其次：胃腸道其他器官：血漿、肺、皮膚、腎、鼻粘膜、腦和其他組織與組織血流量及酶分布有關(guān)三、首過效應(yīng)與肝提取率首過效應(yīng)=代謝失活藥物消化道肝臟(1)(2)代謝失活有兩個過程：消化道首過效應(yīng)藥物胃腸道(1)口服藥物在經(jīng)消化道時，由于胃酸、各自消化酶和腸道內(nèi)微生物產(chǎn)生的酶的影響，可能發(fā)生各中代謝反應(yīng)，導(dǎo)致部分藥物在胃腸道中代謝失活，結(jié)果吸收入體內(nèi)的原形藥物相應(yīng)減少。肝臟首過效應(yīng)一些藥物在腸道內(nèi)被吸收入體內(nèi)單式?jīng)]有失活，它們經(jīng)過門靜脈系統(tǒng)進(jìn)入肝臟，部分藥物又被肝藥酶轉(zhuǎn)化或組織成分結(jié)合或隨膽汁排出，使進(jìn)入體循環(huán)的原形藥物更加減少。硝酸甘油因肝臟首過效應(yīng)強，口服無效，只有舌下含服才能起到急救效果。肝提取率（extractionratio）藥物在肝中減少的比例可用肝提取率描述：CA：進(jìn)入肝的藥濃；CV：流出肝的藥濃ER：0~1ER高的藥物，受肝血流量影響大；首過效應(yīng)顯著。ER低的藥物，則受血漿蛋白結(jié)合率影響大。33肝清除率(Clh)：指單位時間內(nèi)有多少體積血漿中所含藥物被肝臟清除掉。單位：ml/min或L/h。Q：肝血流量代謝I相II相藥物結(jié)合藥物無活性活性

或

結(jié)合結(jié)合藥物親脂親水排泄藥物代謝反應(yīng)的類型兩大類氧化反應(yīng)8還原反應(yīng)4水解反應(yīng)2結(jié)合反應(yīng)5Ⅱ相反應(yīng)Ⅰ相反應(yīng)四小種第一相反應(yīng)：引入官能團(tuán)的反應(yīng)第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)脂溶性藥物

氧化、還原、水解

引入極性基團(tuán)水溶性增加內(nèi)源性物質(zhì)+極性基團(tuán)

結(jié)合物

（藥物、代謝產(chǎn)物）一、氧化反應(yīng)一、氧化反應(yīng)（一）微粒體酶系的藥物氧化1、側(cè)鏈烷基的氧化2、連接在雜原子上烷基的氧化3、雜原子本身的氧化4、羥化反應(yīng)5、脫氨和脫硫作用

側(cè)鏈烷基的氧化這類反應(yīng)將側(cè)鏈的烷基氧化成醇或酸，不同在于側(cè)鏈烷基發(fā)生氧化的C原子的位置不同。CH2-CH2-CH2-…-CH2-Rωω-1α舉例①：甲苯磺丁脲--α位氧化甲苯磺丁脲：治療糖尿病【O】【O】羥化ω-1氧化羥基保泰松ω-1氧化物舉例②：保泰松--ω-1位氧化治療痛風(fēng)連接在雜原子上烷基的氧化又稱脫烷基反應(yīng)，通常是N、O、S原子的鄰位（或ω、ω-1）烷基被氧化成醛而脫離，而母體藥物則生成相應(yīng)的胺、酚和巰基化合物。N--胺O--酚S--巰基化合物（硫代醇）舉例①：N-脫烷基反應(yīng)速率一般是叔胺（-N-）>仲胺（NH-）N-乙基利多卡因舉例②：O-脫烷基O-脫烷基成酚，氧烷基就是醚，所以此類反應(yīng)又稱醚解，一般芳醚類藥物經(jīng)此代謝。對乙酰氨基酚活性

非拉西?。ń鉄徭?zhèn)痛）舉例③：S-脫烷基O-脫烷基成酚，氧烷基就是醚，所以此類反應(yīng)又稱醚解，一般芳醚類藥物經(jīng)此代謝。6-甲基巰基嘌呤6-巰基嘌呤6-巰基尿酸雜原子本身的氧化不僅連接在N、O、S上的烷基可被氧化，N、O、S本身亦可被氧化。舉例①：N-氧化脂肪族、芳香叔胺的典型代謝途徑雷尼替丁雷尼替丁N氧化物舉例②：S-氧化氯丙嗪S-氧化

N-氧化

氯丙嗪亞砜氯丙嗪N氧化物羥化反應(yīng)芳香族化合物和苯衍生物的氧化反應(yīng)，是體內(nèi)重要的代謝途徑之一。舉例①：乙酰苯胺對羥基乙酰苯胺脫氨和脫硫作用不是N、S原子的氧化，而是脫去N、S原子，由氧原子取代舉例①：脫氨反應(yīng)苯丙胺苯丙酮舉例②：脫硫反應(yīng)硫噴妥戊巴比妥（二）非微粒體酶系的藥物氧化1、醇和醛的氧化2、胺的氧化3、嘌呤類的氧化

醇和醛的氧化結(jié)構(gòu)中帶有羥基、醛基的物質(zhì)，可在醇脫氫酶、醛脫氫酶的作用下發(fā)生氧化反應(yīng)舉例①：肌肉松弛藥麥酚生3-鄰-甲基苯氧基-2-羥基丙酸胺的氧化體內(nèi)內(nèi)源性胺以及胺類藥物主要通過單胺氧化酶（MAO）和二胺氧化酶（DAO）的催化被氧化脫胺5-羥色胺的體內(nèi)代謝途徑5-羥色胺5-羥吲哚乙酸5-羥吲哚乙醛嘌呤類的氧化嘌呤類藥物，如氨茶堿、咖啡因、可可堿、6-巰基嘌呤等在體內(nèi)的氧化與黃嘌呤氧化酶的參與有直接的關(guān)系茶堿1，3-二甲基尿酸1-甲基尿酸氨茶堿的體內(nèi)代謝途徑二、還原反應(yīng)類型反應(yīng)式偶氮還原R-N=N-R’R-NH2+R’-NH2硝基還原R-NO2

R-NOR-NH-OHR-NH2羰基還原R-CHO

R-CH2-OH雙鍵還原R-CH=CH-R’R-CH2-CH2-R’二硫化物還原R-S-S-R’

R-SH＋R’-SHS-氧化物還原R-SO-R’

R-S-R’還原反應(yīng)四大類型1、硝基還原2、偶氮基還原3、羰基還原4、羥基還原微粒體酶系催化非微粒體酶系催化還原反應(yīng)的機制①通過FADH2（還原型黃素腺嘌呤二核苷酸）進(jìn)行還原。②通過細(xì)胞色素P450進(jìn)行還原。③通過消化道細(xì)菌產(chǎn)生的還原酶進(jìn)行還原。1、硝基還原大多數(shù)芳香族藥物脂肪族的硝基化合物醛：RCH2NO2亞硝基及羥胺中間體芳伯胺：氯霉素RCH2NO2+H++NO2-氯霉素對位硝基的還原偶氮化合物偶氮還原酶芳伯胺－N＝N－微粒體酶系2、偶氮基還原羰基酮基醛基仲醇羧酸（伯醇）醛酮還原酶（非）必要條件：需要輔基NADPH（還原型輔酶Ⅱ）的參與3、羰基還原醋磺環(huán)己脲這是一類歸屬于羰基還原的特殊反應(yīng)，實際上是脫羥基反應(yīng)。反應(yīng)同樣需要NADPH（還原型輔酶Ⅱ）的參與。水合氯醛三氯乙醇4、羥基還原NADPHH+三、水解反應(yīng)類型反應(yīng)式例子酯水解R-COOR’R-COOH+R’OH普魯卡因酰胺水解R-CONH2

RCOOH+NH3普魯卡因酰胺酰肼水解RCONHNH2

RCOOH+NH2NH2異煙肼腈水解R-CNRCOOH+NH32、酰胺的水解酯的水解比酰胺容易1、酯的水解（普魯卡因）普魯卡因酰胺藥物代謝反應(yīng)的類型兩大類氧化反應(yīng)8還原反應(yīng)4水解反應(yīng)2結(jié)合反應(yīng)5Ⅱ相反應(yīng)Ⅰ相反應(yīng)四小種四、結(jié)合反應(yīng)－第二相反應(yīng)（難點）定義：原形藥或經(jīng)第一相反應(yīng)后產(chǎn)生的代謝物所含有的某些極性官能基團(tuán)和體內(nèi)的一些內(nèi)源性物質(zhì)發(fā)生偶聯(lián)或結(jié)合生成各種結(jié)合物的過程。實質(zhì)：藥物在體內(nèi)的最終滅活過程，又稱之為“解毒反應(yīng)”。內(nèi)源性物質(zhì)+極性基團(tuán)

結(jié)合物

（藥物、代謝產(chǎn)物）結(jié)合反應(yīng)的特點1、酚羥基比醇羥基容易起結(jié)合反應(yīng)2、若有兩個或兩個以上結(jié)合部位時，一般是其中一個部位起結(jié)合反應(yīng)五大結(jié)合反應(yīng)1、葡萄糖醛酸（GA）結(jié)合2、硫酸結(jié)合3、甘氨酸結(jié)合4、乙?；Y(jié)合（醋酸結(jié)合）5、甲基結(jié)合1、葡萄糖醛酸（GA）結(jié)合

哺乳類動物最重要的結(jié)合反應(yīng)

藥物結(jié)構(gòu)中的功能基團(tuán)結(jié)合生成GA的結(jié)合物

UDPGA（尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸）：GA的活性供體2、硫酸結(jié)合

藥物結(jié)構(gòu)中的功能基團(tuán)結(jié)合生成硫酸的結(jié)合物

3’－磷酸腺苷5’－磷酸硫酸(PAPS)為活性硫酸供體磺基轉(zhuǎn)移酶3、甘氨酸結(jié)合羧酸＋甘氨酸

結(jié)合物

水楊酸4、乙?；卜枷惆?、脂肪胺、肼或酰肼基的化合物均可發(fā)生此反應(yīng)。需乙?；竻⑴c磺胺噻唑5、甲基化酚、胺、巰基化合物極性小、水溶性甲基化煙酰胺硫脲嘧啶異丙腎上腺素3-O-甲基異丙腎上腺素COMT兒茶酚氧位轉(zhuǎn)移酶卡馬西平單次口服給藥，消除半衰期為25~65h，長期口服給藥后，消除半衰期為12~17h。與香豆素類抗凝藥合用可以降低抗凝作用，與紅霉素合用，本品的血藥濃度升高。問題：1.為什么卡馬西平長期給藥半衰期縮短？2.為什么與香豆素類抗凝藥合用抗凝作用減弱？3.為什么與紅霉素合用本品血藥濃度升高？分析：1.長期用藥時，卡馬西平對肝代謝酶的正誘導(dǎo)，使其自身半衰期縮短。2.卡馬西平與香豆素等抗凝藥合用，由于卡馬西平對肝代謝酶的誘導(dǎo)作用，使得抗凝藥的血藥濃度降低，半衰期縮短，抗凝效應(yīng)減弱。3.紅霉素抑制卡馬西平的代謝酶的活性，從而使其清除率降低，導(dǎo)致血藥濃度增高。案例：患者：29歲，男性。過敏性鼻炎。經(jīng)過：特非那定，1日2次，治療過敏性鼻炎1年以上。飲用2杯葡萄柚汁后，去鋤草。中途感覺不適，回家休息，但午后死亡。根據(jù)尸檢結(jié)果，血中特非那定的濃度顯著升高到35ng/ml，考慮死亡原因為特非那定所致致死性心律不齊。分析：非鎮(zhèn)靜抗組胺藥特非那定口服后大部分經(jīng)肝臟代謝，主要活性代謝產(chǎn)物為羧酸衍生物。象奎尼丁一樣，特非那定能阻滯K+外流，血濃度過高可引起QTc間期延長和嚴(yán)重室性心動過速，但其羧酸衍生物無此作用。葡萄柚汁抑制腸壁的CYP3A4代謝酶，導(dǎo)致特非那定代謝受阻，體內(nèi)藥量蓄積，引起QTc間期延長和嚴(yán)重室性心動過速如尖端扭轉(zhuǎn)型室速為患者死亡原因。在懷疑過量、肝病或與CYP3A4酶抑制劑如酮康唑、紅霉素、伊曲康唑等同時合用時，需監(jiān)測特非那定的血藥濃度。服用特非那定期間應(yīng)慎用葡萄柚汁。案例：患者：68歲，女性。高血壓。經(jīng)過：為了治療高血壓，3年來，一直服用尼非地平和阿替洛爾，血壓控制良好。為了治療腳氣，開始服用伊曲康唑，200mg，一天兩次，每月7日為一療程，口服3個療程。開始服用伊曲康唑2-3天后，開始出現(xiàn)下肢浮腫而停止服用伊曲康唑。停藥后2-3天，浮腫消失。分析：不良反應(yīng)的機制——鈣拮抗劑劑量相關(guān)性地引起下肢浮腫，鈣拮抗劑的降壓效果，抗心臟狹窄等效果主要是因為這一類藥物具有血管擴張作用。主要通過CYP3A4代謝，如果血管擴張過度，會出現(xiàn)面色潮紅，眩暈，低血壓，頭痛等不良反應(yīng)。下肢浮腫是二氫吡啶類鈣拮抗劑的特異性的不良反應(yīng)，這種不良反應(yīng)，當(dāng)血中藥物濃度越高，出現(xiàn)的危險性越高。伊曲康唑?qū)Ω嗡幟窩YP3A4有抑制作用，從給藥后開始一直持續(xù)24小時，即使把服藥時間錯開也不能避免藥物間的相互作用。分析：在須聯(lián)合應(yīng)用時，應(yīng)減少鈣拮抗劑的用量，并密切觀察不良反應(yīng)的發(fā)生。尤其是老年患者，由于其生理上代謝酶活性減低，藥物降壓作用會增強，因此要特別注意。影響藥物代謝的劑型因素給藥途徑劑量劑型手性藥物藥物的相互作用一、給藥途徑對藥物代謝的影響原因：與藥物代謝酶在體內(nèi)的分布以及局部器官和組織的血流量有關(guān)。其中“首過效應(yīng)”是導(dǎo)致藥物體內(nèi)代謝差異的主要原因。給藥途徑代謝物檢定情況腹腔注射

腦中檢出丙咪嗪及其代謝物去甲基丙咪嗪皮下注射腦中只檢出丙咪嗪肌內(nèi)注射二、劑量對藥物代謝的影響劑量增大引起藥物代謝達(dá)到飽和?？诜煌瑒┝堪⑺酒チ趾笤嗡幒透拾彼峤Y(jié)合物的血漿濃度

對口服后要在胃腸道中代謝的藥物影響大劑型硫酸結(jié)合物(劑量%)溶液劑29.7混懸劑31.8顆粒劑73.0口服不同劑型水楊酰胺1g后硫酸結(jié)合物的尿中排泄量三、劑型對藥物代謝的影響四、手性藥物對藥物代謝的影響手性是生物系統(tǒng)的基本特征，構(gòu)成機體的大分子物質(zhì)具有手性。由于手性優(yōu)擇現(xiàn)象使得作為生命活動重要基礎(chǔ)的生物大分子如蛋白質(zhì)、多糖、酶、核酸及受體等具有手性，也使酶只對特定手性的底物進(jìn)行催化反應(yīng)，受體僅與特定手性小分子結(jié)合，因而在許多情況下，手性藥物的一對對映體與生物大分子的作用具有不同的選擇性。沙立度胺R-構(gòu)型S-構(gòu)型鎮(zhèn)靜致畸酶促水解代謝鄰苯二甲酰亞胺基戊二酸S-(-)-沙立度胺五、藥物的相互作用對藥物代謝的影響促進(jìn)酶的合成抑制酶的降解與酶競爭結(jié)合酶誘導(dǎo)作用（induction）酶抑制作用（inhibition）破壞