激素不同課件

激素治療的選擇輝瑞公司甲強龍西樂葆北京產(chǎn)品組高級地區(qū)經(jīng)理肖望生10.15激素不同糖皮質(zhì)激素的特性

——理解其在機體中所擔(dān)負(fù)的角色AlanMunck認(rèn)為:腎上腺釋放的糖皮質(zhì)激素維持著機體的“自穩(wěn)系統(tǒng)”和“防御反應(yīng)”.

如果皮質(zhì)激素分泌過低,炎癥反應(yīng)趨向于嚴(yán)重擴大,因為沒有負(fù)反饋機制來保持自身平衡狀態(tài);

反之,皮質(zhì)激素過量,生存機制可能不會激活或會失效,可能會遭受難以抵抗的感染或愈合不良.糖皮質(zhì)激素作用10.15激素不同激素正向作用－臨床應(yīng)用,解決問題

負(fù)向的不良反應(yīng)—注意避免和處理糖皮質(zhì)激素－“雙刃劍”激素有很廣泛和強大的治療作用,同時也有不愿看到的負(fù)反應(yīng)存在,臨床正確選擇和使用激素,對疾病的治療＆轉(zhuǎn)歸,有著非常重要的地位糖皮質(zhì)激素的臨床使用面臨的問題：10.15激素不同10.15激素不同如何對待激素臨床應(yīng)用的問題？生理特點和藥理作用作用機制***藥理作用和不同激素的臨床選用

10.15激素不同糖皮質(zhì)激素的特征24小時的生理分泌節(jié)律,早8點最高,午夜12點最低特殊的生物學(xué)活性作用 特殊組織內(nèi)合成 釋放到血液中:作用于遠(yuǎn)端靶器官.

(通過與白蛋白、轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合以及有活性的游離狀態(tài)存在)

10.15激素不同一、代謝方面：糖皮質(zhì)激素的功能是保持經(jīng)常有足夠數(shù)量的葡萄糖存在以維持腦的活動。糖代謝:升高血糖蛋白代謝:負(fù)氮平衡脂肪代謝:脂肪重新分布水,電解質(zhì)代謝:儲Na排Ca二、其他方面：

對血細(xì)胞的影響,對循環(huán)系統(tǒng)的影響,在應(yīng)激反應(yīng)中的作用糖皮質(zhì)激素作用糖皮質(zhì)激素的生理作用10.15激素不同胞漿中的激素受體（cGR）介導(dǎo)

1、GC-GR復(fù)合物調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄——經(jīng)典途徑

2、1GC-GR復(fù)合物介導(dǎo)的非基因作用細(xì)胞膜受體(mGR)介導(dǎo)的生化效應(yīng)大劑量糖皮質(zhì)激素和低親和力受體糖皮質(zhì)激素的作用機制糖皮質(zhì)激素作用機制10.15激素不同F(xiàn)rankButtgereit研究小組于1998年提出了一項新的假說：認(rèn)為大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療時，短期內(nèi)即產(chǎn)生顯著療效的機制為：

大量的GC溶解于細(xì)胞膜、線粒體膜等雙層脂質(zhì)膜中，影響膜的理化性質(zhì)及膜內(nèi)離子通道蛋白的功能，抑制Ca2+離子的跨膜轉(zhuǎn)運，降低胞漿中Ca2+

濃度，從而阻斷免疫細(xì)胞的活化和功能的維持這個假說已為許多后續(xù)研究所證實Anewhypothesisofmodularglucocorticoidactions.Steriodtreatmentofrheumaticdiseasesrevisted.ArthritisRheum1998;41:761-7大劑量糖皮質(zhì)激素快速起效的生化效應(yīng)糖皮質(zhì)激素作用機制10.15激素不同研究背景生理及應(yīng)激濃度GC的作用由GRH介導(dǎo)(GRH的Kd為

10-8

10-9

M)病理情況下(如創(chuàng)傷、休克、多臟器功能衰竭等)GRH減少，靶細(xì)胞對GC反應(yīng)性降低。但臨床大劑量GC沖擊治療往往有效大劑量糖皮質(zhì)激素和低親和力受體糖皮質(zhì)激素作用機制10.15激素不同

創(chuàng)傷、休克等GRH

靶細(xì)胞對GC的反應(yīng)性

GRL無顯著變化大劑量GCGRL

病情改善大劑量GC作用模式糖皮質(zhì)激素作用機制10.15激素不同GR功能不全與GRL正常情況下，只要一半GR與GC結(jié)合就已能滿足機體的需要藥理劑量的GC主要通過低親和力GR（GRL）而發(fā)揮作用GR顯著減少時，GC只能通過GRL發(fā)揮作用，所以需要大劑量GC結(jié)論：糖皮質(zhì)激素作用機制10.15激素不同糖皮質(zhì)激素的

臨床選擇和使用10.15激素不同藥理作用抗炎:抑制炎癥細(xì)胞向炎癥部位移動,（淋巴細(xì)胞、粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）,抑制前列腺素、白三烯合成,減少毛細(xì)血管通透性,減輕紅、腫、熱、痛,減少膠原生成、肉芽組織生成抗休克作用:減少小動脈痙攣,改善微循環(huán),減少心肌抑制因子形成抗毒作用:減少機體對內(nèi)毒素反應(yīng).抑制下丘腦對致熱原反應(yīng)/白細(xì)胞致熱原反應(yīng)免疫抑制作用:

巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬作用↓,淋巴血細(xì)胞增殖↓,淋巴細(xì)胞破壞↑,體液免疫↓脂質(zhì)過氧化的抑制（30mg/kg--神經(jīng)保護）:對造血系統(tǒng)的作用:阻礙紅細(xì)胞被吞噬→Hb正常,促白細(xì)胞從骨髓釋放→wbc↑,抑嗜酸細(xì)胞從骨髓釋放→Ec↓,血小板↑,纖維蛋白↑對心血管系統(tǒng)作用:心肌耗氧量↓心輸出量↑血管對兒茶酚胺反應(yīng)性↑微循環(huán)血管收縮維持血壓正常消化系統(tǒng)-刺激消化腺的分泌->提高食欲、促進消化其他:對中樞神經(jīng)系統(tǒng)/控制一系列激素和介質(zhì)的分泌.糖皮質(zhì)激素作用10.15激素不同臨床應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)功能減退自身免疫性疾病器官移植變態(tài)反應(yīng)性疾?。ㄏ┖虲OPD脊髓神經(jīng)損傷心臟手術(shù)體外循環(huán)的預(yù)處理和其他大型手術(shù)。感染性疾?。ǜ腥局卸?、TB胸膜炎）休克腫瘤（白血病、淋巴病、化療止吐、改善腫瘤末期患者生活質(zhì)量）抗水腫等等各科都用糖皮質(zhì)激素作用10.15激素不同常用糖皮質(zhì)激素類別

名稱作用持續(xù)時間（h）短效類

可的松氫化可的松8~128~12中效類強的松強的松龍甲基強的松龍去炎松18~3618~3618~3618~36長效類倍他米松地塞米松36~5436~54氟氫可的松氟輕松外用10.15激素不同皮質(zhì)激素的開發(fā)OCH33619111617HOOHC=OCH2OH2021OHOOHC=OCH2OH氫化可的松OOOHC=OCH2OH可的松氟化類糖皮質(zhì)激素6α-甲潑尼龍O9HOOHC=OCH2OH地塞米松CH3F16FO269OOHC=OCH2OH強的松10.15激素不同糖皮質(zhì)激素分子結(jié)構(gòu)微小改變，如蛋白結(jié)合鹽皮質(zhì)激素性質(zhì)代謝轉(zhuǎn)化速度糖皮質(zhì)激素性質(zhì)致糖尿病效應(yīng)需肝臟轉(zhuǎn)化作用部位效應(yīng)生物學(xué)強度排泄速度跨膜能力C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu)C11羥基基團C6甲基基團C9氟化

會產(chǎn)生劇烈影響10.15激素不同常用糖皮質(zhì)激素藥理學(xué)特性比較1、糖皮質(zhì)激素的抗炎作用機制提示GC必須與細(xì)胞內(nèi)存在于胞漿和胞核中的GC受體結(jié)合后才能起到激活受體的作用《培訓(xùn)手冊》*datafromPNUfile2、美卓樂比強的松龍有更強的支氣管肺泡的滲透能力JAllergyClinImmunol19893、美卓樂比強的松龍在肺內(nèi)有更高的濃度AmRevRespDis1991氫化可的松強的松強的松龍美卓樂/甲強龍去炎松比塞米松2℃狀態(tài)下胎兒肺細(xì)胞中糖皮質(zhì)激素受體親和力受體親和力1005220119019071010.15激素不同甲潑尼龍(甲強龍)起效迅速

達峰時間 起效時間 肺部檢測到時間

(分鐘)

(小時) (分鐘)甲潑尼龍(甲強龍)5 1-2hr <20

氫化可的松60 >6hr

地塞米松60(磷酸鹽) 180 480(醋酸鹽)JPharmacokinBiopharm1983;11:561/576新編臨床藥物學(xué),1997甲強龍vs.地米10.15激素不同甲強龍獨特的沖擊治療給藥方式:

甲強龍:1giv3-5天或隔天使用

甲強龍?zhí)厥庾饔茫瓫_擊治療甲強龍vs.地米10.15激素不同甲強龍?zhí)厥庾饔?/p>

－神經(jīng)保護作用（抑脂質(zhì)過氧化）動物試驗證實:最佳作用劑量:抗脂質(zhì)過氧化方面的最佳作用甲強龍30mg/kg唯一有人體大規(guī)模實驗:NASCIS系列研究（全美急性脊髓損傷研究組）

*DatafromPNUfile甲強龍vs.地米10.15激素不同動物試驗證實:最佳作用劑量:抗脂質(zhì)過氧化方面的最佳作用

甲強龍

30mg/kg(有大型試驗)

地塞米松

15mg/kg(?)最佳作用強度:

甲強龍>地塞米松.氫化考的松無此作用對HPA軸的抑制（最佳抗脂質(zhì)過氧化作用強度劑量）抑制強度:地塞米松是甲強龍:25倍;

抑制時間:地塞米松是甲強龍或氫考:2倍*DatafromPNUfile甲強龍?zhí)厥庾饔?/p>

－神經(jīng)保護作用（抑脂質(zhì)過氧化）甲強龍vs.地米10.15激素不同甲強龍對比強的松龍

對PBMC母細(xì)胞化的抑制作用淋巴細(xì)胞母細(xì)胞化(對照組的平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)濃度(ng/mL)哮喘患者有絲分裂原誘導(dǎo)的PBMCs母細(xì)胞化對甲潑尼龍和強的松龍的劑量反應(yīng)關(guān)系強的松龍n=40，甲潑尼龍n=39Immunopharmacology40(1998):57-66美卓樂vs強的松（龍）10.15激素不同糖皮質(zhì)激素的藥代動力學(xué)強的松龍60mg/日，分3次服用，白天時血漿濃度維持在20~30mg/dl，90%GCR飽和，次日早晨幾乎降為0。IVMEP，次日早晨激素血漿濃度可達40mg/dl所以選擇激素時要考慮到藥物的藥代動力學(xué)特點

Syntheticglucocorticoidinthetreatmentofconnectivetissuediseases.NipponRinsho.1999;57:425美卓樂vs強的松（龍）10.15激素不同藥物清除147101316192225283134404346495255586164677073767910.90.80.70.60.50.40.30.20.10MethylprednisolonePrednisolone時間(天)由于酶的激活，強的松龍的清除隨著用藥時間的延長而增加，而甲潑尼龍無此現(xiàn)象結(jié)論：由于強的松龍的復(fù)雜的藥代動力學(xué)特性，要獲得預(yù)期的濃度而估計劑量是非常困難的 當(dāng)同時用雌激素治療時情況會變得進一步復(fù)雜化(絕經(jīng)后女性)JClinPharmacol:1997藥物清除百分比%美卓樂vs強的松（龍）10.15激素不同劑量與游離的GCS的關(guān)系159131721252933374145495357616569737780706050403020100MethylprednisolonePrednisolone使用劑量(mg)強的松龍在用藥量10mg以下時其血漿游離皮質(zhì)醇濃度有劑量依賴性，而甲潑尼龍無論劑量如何均無劑量依賴性游離的活性GC強的松龍在治療劑量范圍顯示出與血漿蛋白結(jié)合的非線性關(guān)系：在藥代動力學(xué)上有顯著的劑量依賴性變化甲潑尼龍在治療劑量范圍：1-1000mg時顯示與血漿蛋白結(jié)合的良好線性關(guān)系美卓樂vs強的松（龍）10.15激素不同腎移植中應(yīng)用美卓樂對腎移植患者的療效優(yōu)于強的松龍

-移植腎的存活率

-降低尸體腎移植后，發(fā)生移植腎切除的危險

-減少排異事件的發(fā)生兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度無差異在腎移植后的免疫移植治療中，美卓樂＋環(huán)孢霉素的療效優(yōu)于強的松龍＋環(huán)孢霉素研究結(jié)果HiranoT,OkaKetal.ClinTransplantation2000:14:323-328.10.15激素不同激素共有的不良作用誘發(fā)或加重感染類固醇性糖尿病誘發(fā)和加重潰瘍鈉和水平衡失調(diào)、水和鹽潴留、水腫和低血鉀性堿中毒HPA軸的抑制眼并發(fā)癥對胎兒的作用Cushing‘s/Addisons病、高血壓/高血脂,精神肌萎縮和骨質(zhì)疏松以及可能的股骨頭壞死－已知是伴隨長期大劑量應(yīng)用而發(fā)生的。甲強龍vs.地米10.15激素不同

不同激素對中性白細(xì)胞吞噬細(xì)菌作用的抑制效果-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.20.21小時2小時

氫可磷酸鈉

氫可琥珀酸鈉

地米磷酸鈉

甲強龍琥珀酸鈉

激素對中性白細(xì)胞吞噬細(xì)菌作用的抑制效果甲強龍vs.地米（氫考）10.15激素不同甲潑尼龍(甲強龍)

國內(nèi)臨床研究

組別總例數(shù)存活死亡死亡率(%)

甲潑尼龍(甲強龍)3629719*

地塞米松45261942

*與地塞米松組比較P<0.05

地塞米松的劑量為20-40mg/天用5天，以后2周內(nèi)逐步停藥。

甲潑尼龍(甲強龍)

的劑量為30mg/kg/天×1天，隨后10mg/kg/天×3天，以后7天逐漸減藥至停藥。陳林寶等;大劑量甲潑尼龍與塞米松治療重度顱腦外傷的比較;《新藥與臨床》Vol16(6),1997,P351-2大劑量甲潑尼龍(甲強龍)與常規(guī)劑量地塞米松的比較甲強龍vs.地米10.15激素不同甲潑尼龍(甲強龍)臨床治療的安全性

8.3%11.1%5.5%6.6%陳林寶等;“大劑量甲潑尼龍與塞米松治療重度顱腦外傷的比較”《新藥與臨床》Vol16(6),1997,P351-2甲強龍vs.地米10.15激素不同

外科病人圍手術(shù)期使用大劑量甲強龍的風(fēng)險和效益：系統(tǒng)性綜述分析.Sauerlandetal.2000-DrugSafety23(5):449-461.調(diào)查了所有采用隨機對照進行大劑量甲強龍與安慰劑研究的文獻大劑量甲強龍靜脈注射為15到30mg/kg單劑或3天內(nèi)重復(fù)給藥10.15激素不同結(jié)論短期(<2天)使用甲強龍會導(dǎo)致胃腸道出血的推測是無根據(jù)的。沒有證據(jù)表明激素對病人心情有不良作用。沒有血管壞死發(fā)生:沒有一例有關(guān)報道。甲強龍可減輕病人疼痛。對2500例病人進行的薈萃分析表明，皮質(zhì)激素治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率沒有明顯升高。有些研究甚至認(rèn)為甲強龍有助于減少創(chuàng)傷病人肺部并發(fā)癥的發(fā)生率。10.15激素不同HPA軸的抑制HPA抑制時間(天)1.25-1.501.25-1.501.25-1.501.25-1.502.253.252.75DatafromPNUfileGCS

氫化可的松強的松強的松龍甲潑尼龍

去炎松倍他米松地塞米松HPA抑制強度144555050甲強龍vs.地米10.15激素不同8AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律隔天用MP用地塞米松正常生物?12-36h生物?36-54h甲強龍vs.地米10.15激素不同甲潑尼龍對比去炎松MARTINDALE

厭食，體重減輕，臉紅，抑郁和肌弱的報道與去炎松的特別結(jié)構(gòu)有關(guān)全身皮質(zhì)類固醇治療 蛋白質(zhì)分解代謝造成的肌毒性在氟化類激素中更多，這是因為一些肌肉中激素受體對氟化類激素的親和力更強。10.15激素不同常用糖皮質(zhì)激素基本藥理作用的比較類別名稱受體親和力起效速度水鹽代謝強度糖代謝強度抗炎作用強度等效劑量（mg）作用持續(xù)時間（h）一天常用劑量短效類可的松氫化可的松100>6h迏峰60’0.81.00.81.00.81.01620.08~128~12100~200mg/靜注一次/d100~200mg中效類強的松強的松龍甲基強的松龍去炎松522011901901-2h迏峰5’0.60.60.53.5453.54555.05.03.4~4.03.5~4.018~3618~3618~3618~3640~80mg40~80mg40~80mg40~80mg長效類倍他米松地塞米松710迏峰60-480’00353025~3528~400.6~1.00.7~1.036~5436~540.5~2mg1.5~3mg氟氫可的松氟輕松外用125124010.15激素不同

甲強龍?地塞米松降低顱內(nèi)壓作用強強減少灰質(zhì)水含量強一般水鈉潴留，組織水腫少見有穿透血腦屏障的時間30分鐘—6小時24小時—72小時腦血流不影響抑制術(shù)中的心血管穩(wěn)定性好一般抑制腎上腺功能少，且時相短常見JamesHE.PharmacolBiochemBehav.1978;9:653-7.甲強龍vs.地米甲強龍vs.地米糖代謝影響弱（5）強（30）HPA軸抑制弱,強,10.15激素不同

美卓樂?強的松（龍）抗炎作用強強否需要（強的松）水鈉潴留，組織水腫少見多藥物清除恒定隨時間增加劑量與量效恒定劑量依賴－小劑量時變化不定美卓樂vs.強的松（龍）美卓樂vs強的松（龍）肝臟活化劑量與量效長期效果比較（腎移植）＋＋＋10.15激素不同激素治療的選擇影響作用和副作用的頻度和強度的因素糖皮質(zhì)激素的選擇糖皮質(zhì)激素的劑量治療時限每天使用的頻度10.15激素不同激素抗炎療法使用基本準(zhǔn)則緊急治療3Ls原則：

不要太晚使用

(時間) 不要太低

(劑量) 不要太長

(時限)短期治療炎癥加重時治療時限(<10天)：可以突然停藥，不需減撤藥1天一次早晨時使用如果并發(fā)感染：可同時結(jié)合抗菌治療/抗病毒治療10.15激素不同激素治療的原則－禁忌癥絕對既往病史中或已知有對激素治療嚴(yán)重過敏反應(yīng)全身性霉菌感染