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文檔簡介
?糖尿病與甲基化解螺旋
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知識金牌解
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牌010203糖尿病的背景介紹糖尿病與甲基化研究現(xiàn)狀案例分析CONTENTS課
程
目
錄糖尿病背景簡介01解
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牌糖尿病:遺傳和環(huán)境因素相互作用引起的,一組以慢性高血糖為共同特征的代謝異常綜合征。診斷標(biāo)準(zhǔn):有典型糖尿病癥狀者,空腹血糖≥7.0mmol/L或餐后兩小時血糖≥11.1mmol/L即可診斷;無癥狀者需空腹血糖≥7.0mmol/L和餐后兩小時血糖≥11.1mmol/L才達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)。糖尿病重要現(xiàn)狀:糖尿病背景2015年成年(20~79歲)糖尿病患者數(shù)前10位國家《全球糖尿病報告》世界衛(wèi)生組織,日內(nèi)瓦,2016年解
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牌糖尿病背景解
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牌糖尿病新分類1型DM和LADA解
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牌糖尿病的發(fā)病機制糖尿病與甲基化研究現(xiàn)狀02解
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牌糖尿病DNA甲基化相關(guān)研究匯總遺傳,2013年10月,35(10):1143―1152知
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牌Diabetes
&
DNA
methylation解
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牌解
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長案例分析03解
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牌案例一解
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牌樣本分布情況解
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牌發(fā)現(xiàn)39個T2D顯著相關(guān)的甲基化位點知
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牌cg19693031解
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牌研究結(jié)果顯示TXNIP
3′-UTR
cg19693031的甲基化水平隨著空腹血糖和HbA1c濃度增加而降低TXNIP蛋白在糖尿病動物和人中過度表達(dá),并且已知3′-UTR在基因表達(dá)中起調(diào)節(jié)作用,cg19693031處的甲基化可能在T2D的病理生理學(xué)中發(fā)揮作用。解
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牌案例二解
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長解
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牌實驗設(shè)計知
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牌Figure
1|Agingisassociated
with
altered
DNA
methylation
inhuman
pancreatic
islets(n=87)年齡與241個DNA甲基化位點的改變顯著相關(guān),這241個位點分布在154個基因和基因間區(qū)域。a:人類胰島中年齡和DNA甲基化之間最重要的聯(lián)系,
b,c:基于它們與最近的基因或CpG群島的關(guān)系,
研究者接下來評估了241個顯著的甲基化位點的分布這里所有這些與年齡和甲基化有關(guān)的125個位點的甲基化隨著年齡而增加.解
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長與年齡相關(guān)的DNA甲基化變化解
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牌與年齡相關(guān)的甲基化變化的基因功能Figure2
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Age-associated
methylation
changes
ofgenes
with
importance
for
diabetes,
b-cellfunction
andmitochondria
(n=87).為進一步了解DNA甲基化改變的生物學(xué)相關(guān)性,文獻檢索調(diào)查154種差異甲基化基因在胰島功能和糖尿病發(fā)病機制中的潛在作用。
用每個基因名稱和糖尿病,胰島,胰腺β細(xì)胞或線粒體功能進行檢索.結(jié)果顯示有30個(19%)已鑒定的基因與糖尿病,胰島/β-細(xì)胞功能或線粒體功能有關(guān),因此這些基因可能對胰島素分泌和葡萄糖穩(wěn)態(tài)很重要,包括CCND2,CILP2,PBX4,SH2B3,SLC6A4,TCF7和KLF14,其多態(tài)性與糖尿病風(fēng)險有關(guān)。知
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牌DNA甲基化與胰島中的基因表達(dá)相關(guān)解
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牌Figure4|Knockdown
of
Fhl2,
Zfp518b,
Gnpnat1
and
Hltf
affects
insulin
secretion
inclonal
b-cellsThis
reduced
expression
of
respective
mRNA
by
~65–75%fold
change=刺激葡萄糖的分泌/除以基礎(chǔ)葡萄糖水平的分泌FHL2,
ZNF518B,
GNPNAT1,
HLTF甲基化和表達(dá)改變對克隆β細(xì)胞功能有影響解
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長不同的甲基化基因影響胰島素分泌知
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牌Figure5|
Methylation
changesof
KLF14,
FHL2,FAM123C
and
ZNF518B
in
human
islets
arereflected
by
methylationchanges
in
bloodhuman
islet
cohort(n=87,
upper
panels);blood
(n=112,
lower
panels)基于血液的胰島DNA甲基化和功能的生物標(biāo)志物解
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牌以上數(shù)據(jù)表明血液中的表觀遺傳標(biāo)記與體內(nèi)胰島素分泌的測量有關(guān),并可用于預(yù)測未來分泌胰島素的能力。HbA1c和葡萄糖水平與年齡呈正相關(guān)KLF14和ZNF518B中CpG位點基線的甲基化在OGTT期間相同時間點測量的升高的胰島素和C肽水平相關(guān)解
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長在基線時KLF14和ZNF518B的DNA甲基化與OGTT期間10.4±0.9年后的隨訪中測量的改變的胰島素水平顯著相關(guān)基于血液的胰島DNA甲基化和功能的生物標(biāo)志物知
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牌KLF14,
FHL2
和GNPNAT1CpG位點的高DNA甲基化與較小的風(fēng)險比相關(guān),因此將來發(fā)展成T2D風(fēng)險較低BaselineFollow-upNon-converters(88
M,
106F)Converters
(49
M,
56F)Non-convertersConvertersPhenotypeAverageMin
-
MaxAverageMin
-
MaAverageMin
-
MaxAverageMin
-
MaxAge
(years)*52.3
±
9.225.7
-72.953.8
±
11.03.6
-
72.62.7
±
9.839.8
-83.864.6
±
12.030.4
-86.5BMI
(kg/m2)**27.1
±
2.920.8
-37.228.9
±
4.31.4
-
43.27.6
±
3.420.0
-36.829.8
±
5.220.7
-45.2Hba1c
(%)**5.4
±
0.53.7
-
7.45.7
±
0.54.0
-
6.65.6
±
0.45.0
-
6.26.6
±
1.81.0
-
13.1Fasting
glucose
(mmol/L)**5.7
±
0.54.5
-
6.95.9
±
0.64.2
-
6.95.4
±
0.63.8
-
7.97.1
±
1.54.4
-
17.0120min
glucose
(mmol/L)**6.3
±
1.52.8
-
10.27.6
±
1.92.3
-11.06.1
±
1.62.0
-
10.711.5
±
3.63.0
-
19.0SupplementaryData
10.
Clinical
characteristics
ofparticipants
fromthe
Botnia
prospective
study299blood:
healthy
at
baseline
and
they
converted
toT2D.105
converters194
non-converters
(controls)解
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長DNA甲基化與未來的T2D關(guān)聯(lián)知
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牌結(jié)論老齡化與241個位點的DNA甲基化增加有關(guān)。包括以前與T2D相關(guān)的基因座,
KLF14。DNA甲基化與多種基因的胰島表達(dá)相關(guān),
包括FHL2,
ZNF518B,
GNPNAT1和HLTF.在β細(xì)胞中沉默這些基因會改變胰島素分泌。證明基于血液的表觀遺傳生物標(biāo)志反映了在人類胰島中鑒定的83個基因中的與年齡相關(guān)的甲基化改變,并且一些與胰島素分泌和T2D相關(guān)。解
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牌Nat
Commun,
IF=12.124解
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長疾病種類:Type
1
diabetes技術(shù)平臺:450k,
27K,
WGBS樣本類型:CD4+
T
cells,
CD19+
B
cells,CD14+
CD16-
monocytes
樣本數(shù)量:52monozygotictwinpairs
區(qū)
域:
USA,
Germany案例三知
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牌實驗設(shè)計解
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長解
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牌定義T1D相關(guān)的DMPs只在T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一個顯著的差異甲基化位點長解
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長Figure3|
DNAmethylation
variation
in
identical
twin
pairs
discordantfor
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