動(dòng)脈成形后再狹窄與血管重構(gòu)(一)

動(dòng)脈成形后再狹窄與血管重構(gòu)(一)關(guān)鍵詞：血管成形術(shù)經(jīng)腔經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈血管重構(gòu)冠狀動(dòng)脈疾病自有報(bào)道經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈內(nèi)成形術(shù)(PTCA)以來，對(duì)冠心病的治療產(chǎn)生了極大的影響，顯著降低了冠心病事件的發(fā)生率和死亡率，使該類患者院內(nèi)救治成功率從67%增至88%。由于積極地使用解痙藥、抗凝藥、溶栓和新的機(jī)械裝置，使PTCA的急性并發(fā)癥發(fā)生率顯著下降，從而使術(shù)后再狹窄問題變得顯著起來，由于所依據(jù)的再狹窄的判定標(biāo)準(zhǔn)不同，目前統(tǒng)計(jì)的再狹窄率約30%～50%1]，嚴(yán)重阻礙了PTCA術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展。

1再狹窄的病理學(xué)過程

pTCA術(shù)后即刻由于內(nèi)皮下成分暴露，迅速出現(xiàn)血小板沉積、聚集，數(shù)小時(shí)內(nèi)在損傷局部表面形成微小血栓2]。在此后的數(shù)天內(nèi)中性粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞及T細(xì)胞滲入損傷區(qū)域?qū)е卵装Y反應(yīng)，術(shù)中的機(jī)械刺激可使動(dòng)脈中層靜止平滑肌細(xì)胞的癌基因被激活，循環(huán)血中及損傷局部的血小板、炎性細(xì)胞產(chǎn)生的血管活性物質(zhì)及生長因子使中層靜止平滑肌細(xì)胞發(fā)生由收縮表型向合成表型的轉(zhuǎn)換，向內(nèi)膜遷移、增殖并分泌基質(zhì)形成過度增殖的新生內(nèi)膜，此時(shí)局部組織中的金屬蛋白酶亦被激活而加速了平滑肌細(xì)胞的遷移3]。4周后，新生內(nèi)膜中的平滑肌細(xì)胞的增殖逐漸停止，凋亡頻率增高，新生內(nèi)膜中以基質(zhì)為主而細(xì)胞成分減少并可出現(xiàn)鈣化4]，這一過程被認(rèn)為是再狹窄的主要病理過程。近年來的研究結(jié)果，使一些學(xué)者開始重新認(rèn)識(shí)和評(píng)價(jià)再狹窄的病理學(xué)機(jī)制。如果損傷后肌性內(nèi)膜過度增生是再狹窄的主要因素，與原發(fā)粥樣硬化病變相比，再狹窄部位應(yīng)可見大而柔軟的斑塊，但血管內(nèi)超聲常顯示相反的表現(xiàn)，再狹窄病變斑塊通常是較小的非順應(yīng)性組織成分（鈣化和纖維化）增加5]。Waller等6]對(duì)再狹窄尸檢標(biāo)本的研究發(fā)現(xiàn)，盡管許多標(biāo)本存在內(nèi)膜增生，但40%的標(biāo)本為致密纖維化斑塊而無內(nèi)膜增生。有學(xué)者用增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）對(duì)人冠脈旋切標(biāo)本作免疫組化標(biāo)記，結(jié)果顯示冠脈原發(fā)病變及再狹窄病變中PCNA陽性率無顯著差異，甚至在支架損傷后的再狹窄標(biāo)本中亦無PCNA。Wilensky等7]在研究血管損傷程度與再狹窄的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，損傷程度與內(nèi)膜增生程度呈正相關(guān)，但不同程度損傷組間后期內(nèi)彈力層（IEL）內(nèi)面積或外彈力層（EEL）內(nèi)面積并無顯著差異。因此，目前許多學(xué)者認(rèn)為再狹窄的過程是一個(gè)血管損傷反應(yīng)的新生內(nèi)膜增生與血管重構(gòu)的過程。一些人血管內(nèi)超聲研究表明：PTCA術(shù)后動(dòng)脈后期內(nèi)徑30%與新生內(nèi)膜增生相關(guān)，而70%則與血管重構(gòu)有關(guān)。

2動(dòng)脈成形術(shù)后的血管重構(gòu)

2.1血管重構(gòu)的定義

血管重構(gòu)主要指血管內(nèi)徑的慢性改變或動(dòng)脈壁結(jié)構(gòu)改變。由于再狹窄受管徑的改變影響最大，因此，動(dòng)脈成形術(shù)后的血管重構(gòu)主要是指幾何性重構(gòu)，或者稱之為適應(yīng)性重構(gòu)。包括代償性擴(kuò)張及慢性縮窄，對(duì)于再狹窄代償性擴(kuò)張是有益的，而慢性縮窄則是不利的8]。

2.2血管重構(gòu)的證據(jù)

currier等9]對(duì)高膽固醇兔模型血管成形術(shù)后即刻及4周后的相同節(jié)段標(biāo)本做定量組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)有再狹窄發(fā)生，其IEL內(nèi)面積在血管成形術(shù)后即刻至4周增加20%，這種代償性擴(kuò)張能容納新生內(nèi)膜面積的60%而限制管腔狹窄。將術(shù)后4周的動(dòng)物分為再狹窄及非再狹窄組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組新生內(nèi)膜面積無顯著差異，兩組間管腔面積的差異是由于非再狹窄組IEL內(nèi)面積顯著增大。在再狹窄及非再狹窄血管，IEL內(nèi)面積與內(nèi)膜面積高度相關(guān)，再狹窄動(dòng)脈IEL內(nèi)面積與內(nèi)膜面積之比＜1，因此隨著內(nèi)膜面積增加，IEL內(nèi)面積的增加減少，即再狹窄動(dòng)脈對(duì)內(nèi)膜增生缺乏足夠的代償性擴(kuò)張。而非再狹窄動(dòng)脈這種之比＞1，IEL內(nèi)面積隨內(nèi)膜面積增加而增加，從而維持了管腔面積?？梢娧苤貥?gòu)可限制內(nèi)膜增生對(duì)后期管徑的影響。換言之，該模型中再狹窄是由于血管重構(gòu)的差異而非內(nèi)膜增生的差異。Post10]研究表明，正常兔股動(dòng)脈初次球囊損傷后，內(nèi)膜增生僅與造影顯示的血管內(nèi)徑喪失的23%有關(guān)。正?；蚋吣懝檀嫉腨ucatan小豬經(jīng)球囊去內(nèi)膜誘生髂動(dòng)脈病變，再次球囊成形術(shù)后發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜增生僅分別占后期管腔內(nèi)徑喪失的11%及49%，而主要由于慢性縮窄造成后期管腔內(nèi)徑喪失。其他在豬、猴血管成形術(shù)后再狹窄模型的研究中所獲得的結(jié)果與上述結(jié)果相似。

3血管重構(gòu)對(duì)管徑的影響

血管重構(gòu)對(duì)管腔內(nèi)徑的影響極大，這是由于血管直徑或面積較小的變化可導(dǎo)致管腔內(nèi)徑較大的變化。Currier等9]假定血管為一圓形內(nèi)腔，以公式的方式表明無代償性擴(kuò)張的動(dòng)脈半徑(rNc)與代償性擴(kuò)張的動(dòng)脈半徑(rc)的關(guān)系。如果血管無代償性擴(kuò)張，其管腔面積為лr2Nc,斑塊面積為內(nèi)面積減去管腔面積(лr2Nc-лr2Nc)，如果從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)推斷該結(jié)果，從動(dòng)脈成形術(shù)后即刻再狹窄，預(yù)計(jì)IEL內(nèi)面積增加20%，半徑增加10%，因此，在代償性擴(kuò)張動(dòng)脈斑塊面積將為л(1.1rIEL)2-лr2c；如果代償性擴(kuò)張動(dòng)脈和無代償性擴(kuò)張動(dòng)脈發(fā)生等量的內(nèi)膜增生，則лr2IEL-лr2Nc=л(1.1rIEL)2-лr2Nc，代償性擴(kuò)張動(dòng)脈管腔半徑為r=/лr2Nc+0.21r2IEL。如果該方程用于參照內(nèi)徑為3mm的人冠狀動(dòng)脈，該參照節(jié)段無內(nèi)膜斑塊，則管腔面積與IEL內(nèi)面積相等，rIEL=1.5mm；如果病變部位有75%狹窄，而隨訪的無代償性擴(kuò)張動(dòng)脈參照節(jié)段無改變，rNc=0.375mm。據(jù)前面方程的結(jié)果，有同樣程度損傷并有代償性擴(kuò)張的動(dòng)脈半徑為rc=0.78mm，因此，病變外IEL內(nèi)半徑代償性增大10%，最終管徑增加108%，同樣的計(jì)算亦可用于表示血管縮窄對(duì)最終管徑的影響。這種血管重構(gòu)的巨大影響僅在顯著狹窄的動(dòng)脈才明顯。

4動(dòng)脈成形術(shù)后的血管重構(gòu)機(jī)制

血管重構(gòu)在再狹窄發(fā)生過程中的作用越來越受到研究者的重視，目前的研究認(rèn)為一些因素參與了血管重構(gòu)的發(fā)生。

4.1力學(xué)機(jī)制

許多學(xué)者認(rèn)為血流對(duì)血管壁的剪切力和張力是血管重構(gòu)，尤其是代償性擴(kuò)張的關(guān)鍵因素。剪切力與血流速度、血液粘度呈正比，與管腔半徑的立方成反比11]。動(dòng)脈成形術(shù)后的急性彈性回縮和內(nèi)膜增生使管腔狹窄，導(dǎo)致該節(jié)段的血流加速，作用于血管壁的剪切力增加，血管發(fā)生擴(kuò)張直至剪切力降至正常。如果血流速度的增加不足以產(chǎn)生使血管壁發(fā)生足夠的代償性擴(kuò)張的剪切力，則血管內(nèi)徑將減小，出現(xiàn)再狹窄。而剪切力增加可導(dǎo)致ATP及P物質(zhì)釋放，刺激EDRF釋放；亦可導(dǎo)致前列環(huán)素及內(nèi)皮源性超極化因子釋放12];還可抑制內(nèi)皮素-1的釋放13]。血管舒張物質(zhì)釋放增加及縮血管物質(zhì)釋放減少，導(dǎo)致了血管擴(kuò)張。

4.2細(xì)胞外基質(zhì)與血管重構(gòu)

雖然目前提及血管重構(gòu)主要是強(qiáng)調(diào)血管在幾何意義上的重構(gòu)，但是并不能忽視動(dòng)脈壁結(jié)構(gòu)成分的改變，即細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu)。一些學(xué)者認(rèn)為，血管損傷后，初期發(fā)生非特異性炎癥反應(yīng)，膠原酶、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)活性增加，導(dǎo)致原有的基質(zhì)發(fā)生特異性降解，細(xì)胞外纖維連接蛋白沉積，被激活細(xì)胞侵入病變區(qū)，Ⅰ型膠原及Ⅲ型膠原沉積增加，最后出現(xiàn)典型的膠原纖維交互聯(lián)結(jié)，在這種原有基質(zhì)降解和新的基質(zhì)成分沉積增加的過程中發(fā)生血管重構(gòu)。與膠原降解有關(guān)的MMPs中以MMP-1及MMP-2最為重要。研究發(fā)現(xiàn)膠原含量與MMP-2含量呈負(fù)相關(guān)，表明膠原含量減少并非由于膠原產(chǎn)生減少而是由于降解增加。Coats等14]研究表明，在動(dòng)脈粥樣硬化兔模型血管形成術(shù)后，與非再狹窄組比較，再狹窄組損傷節(jié)段膠原含量明顯減少且排列異常，認(rèn)為非再狹窄組血管膠原含量增加與維持管腔面積有關(guān)。

4.3外膜與血管重構(gòu)

外膜在再狹窄發(fā)病機(jī)制中的作用一直被忽視。近年來，一些研究結(jié)果使人們對(duì)外膜在再狹窄發(fā)病過程中的作用變得逐漸重視起來，而且認(rèn)為外膜的作用主要與血管重構(gòu)有關(guān)。Currier等9]用帶金屬鏈的過大球囊損傷豬冠狀動(dòng)脈造成外膜損傷，單核炎性細(xì)胞浸潤，新生外膜形成，外膜纖維化，新生外膜不僅限制了血管的代償性擴(kuò)張，而且可造成損傷節(jié)段的攣縮。Wilcox等15]在研究血管內(nèi)β射線對(duì)豬血管成形術(shù)后病變作用及Staab等16]在豬冠狀動(dòng)脈熱球囊損傷和銅支架損傷模型的研究中亦觀察到類似的結(jié)果，表明外膜在再狹窄和血管重構(gòu)中的重要作用。新生外膜對(duì)管腔內(nèi)徑的影響發(fā)生在血管成形術(shù)3周后，說明其主要是后期管徑喪失。新生外膜增殖及纖維化的程度與損傷部位的炎性反應(yīng)的程度及持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)。

4.4血管重構(gòu)的細(xì)胞及分子機(jī)制

目前的一些研究強(qiáng)調(diào)了基質(zhì)降解、重排和細(xì)胞死亡的重要性，認(rèn)為除了基質(zhì)合成和細(xì)胞增殖外，在血管重構(gòu)時(shí)，一些基質(zhì)的降解和細(xì)胞死亡可能起著更為重要的作用。動(dòng)脈成形術(shù)4周后，細(xì)胞凋亡頻率增高，加重?fù)p傷局部的炎性反應(yīng)、基質(zhì)重構(gòu)和外膜纖維化，加之損傷局部的細(xì)胞成分減少可使損傷部位的組織發(fā)生皺縮15]。最近的研究表明，干擾素誘導(dǎo)蛋白-10和osteopontin在血管重構(gòu)中發(fā)揮活躍的和獨(dú)特的作用17,18]。血流壓力和剪切力增加可使一些力敏感基因表達(dá)增加，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞的增殖；血流壓力和剪切力增加、內(nèi)皮素-1、PDGF-BB可使平滑肌細(xì)胞Ets-1轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)增加，激活基質(zhì)降解蛋白酶Ⅰ型，collagnase、stromegsin的表達(dá)使Ⅰ型膠原及彈性纖維降解增加19]；血流壓力和剪切力增加亦可上調(diào)P53、ras的表達(dá)，通過P53、ras途徑誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞的凋亡20]；組織重構(gòu)中JNK和ERK依賴的信號(hào)通路參與了MMP-9（一種92kD的Ⅳ型膠原酶）活性調(diào)節(jié)21]，但是在動(dòng)脈損傷后的血管重構(gòu)中的作用還不清楚。

5干預(yù)血管重構(gòu)的臨床對(duì)策

臨床上尋找對(duì)血管重構(gòu)的干預(yù)對(duì)策應(yīng)包括促進(jìn)代償性擴(kuò)張及抑制慢性縮窄兩個(gè)方面。從現(xiàn)有研究結(jié)果推測(cè)，改變基質(zhì)的代謝及組成是一個(gè)可能促進(jìn)代償性擴(kuò)張的途徑。由于膠原含量是影響損傷部位后期管徑的一個(gè)重要因素，再狹窄節(jié)段動(dòng)脈壁的膠原含量顯著減少，而在動(dòng)脈成形術(shù)后MMPs活性增高，因此，有一些研究通過抑制MMPs的活性來促進(jìn)代償性擴(kuò)張。結(jié)果表明，MMP抑制劑可降低膠原的降解和血管平滑肌細(xì)胞的遷移，還可抑制膠原合成，總的作用是減少膠原的總量，糾正膠原成分的組成異常。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，一些血管平滑肌細(xì)胞運(yùn)動(dòng)抑制劑亦可通過抑制血管平滑肌細(xì)胞的遷移，減少其合成膠原及其他基質(zhì)