急性卒中溶栓治療

急性卒中溶栓治療目錄

01020304缺血性腦卒中的概論及溶栓理論依據(jù)急診溶栓流程及rt-PA溶栓的適應(yīng)癥、禁忌癥溶栓治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及指南推薦rt-PA的藥代動力學(xué)機制目錄

01020304缺血性腦卒中的概論及溶栓理論依據(jù)急診溶栓流程及rt-PA溶栓的適應(yīng)癥、禁忌癥溶栓治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及指南推薦rt-PA的藥代動力學(xué)機制腦卒中(Stroke)，又稱腦中風(fēng)或腦血管意外，是一組由腦部血液循環(huán)障礙引起的，以局灶性神經(jīng)功能缺失為共同特征的急性腦血管疾病。腦卒中年發(fā)病率為185-219/10萬人，估計每年有200萬人新發(fā)腦卒中，每年死于腦血管病150萬人，存活的腦卒中700萬人。腦血管病是我國人口總死亡第二位原因，腦卒中2/3的人致死或致殘，給國家和家庭造成巨大的社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，估計每年腦卒中費用約120億元人民幣。臨床上常按病理過程的后果區(qū)分為缺血性卒中和出血性卒中，其中缺血性卒中占整個卒中的70%以上，是臨床上常見的急癥。時間對卒中診療的重要性：缺血性卒中每小時丟失1億2千萬神經(jīng)元、8300億突觸和447英里髓鞘.一、缺血性腦卒中的概論一、腦血栓形成的病理生理學(xué):缺血半暗帶的形成、演變和臨床意義急性腦梗死病灶是由中心壞死區(qū)及其周圍的缺血半暗帶（ischemicPenumbra）組成。急性腦梗死發(fā)生后，在中心壞死區(qū)的周圍形成缺血半暗帶。缺血半暗帶內(nèi)仍有側(cè)支循環(huán)存在，可獲得部分血液供給，尚有大量可存活的神經(jīng)元。如果血流迅速恢復(fù)，損傷是可逆的，腦代謝障礙可恢復(fù)，神經(jīng)細胞仍可存活并恢復(fù)功能。概念：閉塞動脈或靜脈支配區(qū)內(nèi)的腦血流（CBF）、腦灌注、腦代謝水平全部下降。經(jīng)典的半暗帶模型是指局部腦血流（rCBF）處于兩個關(guān)鍵值之間的腦區(qū)域。上屆值：與神經(jīng)元麻痹相關(guān)聯(lián)，即腦局部所接受的rCBF小于18-20mL/100（g·min），腦功能停止動作。下屆值：與腦細胞死亡相關(guān)聯(lián)，即腦局部的rCBF小于8-10mL/100（g·min）時，將無法存活，該區(qū)域可能會演變成梗死的核心區(qū)。保護缺血半暗帶區(qū)的神經(jīng)元是急性腦梗死治療成功的關(guān)鍵。一、腦缺血的病理生理學(xué)：中心缺血區(qū)與缺血半暗帶壞死區(qū)域核心起病后1小時低灌注區(qū)缺血與時間的關(guān)系半暗帶缺血半暗帶，溶栓治療的基礎(chǔ)起病后3小時挽救梗死組織周邊存在的半暗帶是缺血性卒中現(xiàn)代治療的基礎(chǔ)梗死中心缺血半暗帶血凝塊急性缺血性腦梗死的處理－溶栓治療是建立再灌注的有效治療手段治療前治療后缺血性卒中溶栓治療的理由：早期恢復(fù)供血縮小梗死體積改善神經(jīng)損害縮短缺血損害的時間使可逆性損害的缺血組織恢復(fù)目錄

01020304缺血性腦卒中的概論及溶栓理論依據(jù)急診溶栓流程及rt-PA溶栓的適應(yīng)癥、禁忌癥溶栓治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及指南推薦rt-PA的藥代動力學(xué)機制——溶栓藥物選擇rt-PA美國、歐盟、加拿大、澳大利亞、中國等以A級推薦的首選溶栓藥物。鏈激酶高的出血并發(fā)癥和不良預(yù)后被國際上摒棄。尿激酶只有中國批準(zhǔn)使用尿激酶用于缺血性腦卒中的溶栓治療。不過中國卒中指南仍首先推薦使用rtPA。*2007美國缺血性卒中早期治療指南不推薦臨床試驗之外使用瑞替普酶、去氨普酶、替奈普酶、安克洛酶、尿激酶等溶栓治療（III類建議，證據(jù)水平C)。中國腦血管病防治指南經(jīng)過嚴(yán)格選擇的<3h的AIS,應(yīng)積極采用溶栓治療,首選rtPA,在無條件采用rtPA時可采用尿激酶替代。二、溶栓治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及指南推薦rt-PA靜脈溶栓研究歷史回顧NINDS(美國）19952008ECASS(歐洲)ECASSII(歐洲/大洋洲)ATLANTIS（美國）2005SITS-MOST(歐盟)2007ECASSIII(歐洲）1996199719981999200020012002200320042006

美國FDA批準(zhǔn)

加拿大批準(zhǔn)

德國批準(zhǔn)

全歐洲EMEA批準(zhǔn)STARS(美國)CASES(加拿大)PoolanalysisofNINDS/ECASS/ATLANTISReviewofThrombolysisforAISEPITHETSITS-ISTR（歐盟）上市前研究適應(yīng)癥先后獲得歐美批準(zhǔn)薈萃分析上市后觀察時間窗的擴大rt-PA全球第一個也是唯一一個被循證醫(yī)學(xué)證明和批準(zhǔn)用于缺血性卒中急性期治療的溶栓藥物0.6≈0.9mg/kg01020403美國(NINDS)02＜0.95mg/kg未見癥狀性出血，安全性較好；0.85mg/kg劑量組獲得較大的神經(jīng)癥狀改善；歐洲（ECASS-I/II）041.1mg/kg（最大劑量100mg）可有效改善神經(jīng)功能缺損，0.9mg/kg（最大劑量90mg）劑量安全性更高，但降低有效性。中國臺灣（TTT-AIS）030.9mg/kg劑量并不是我國靜脈溶栓的最佳劑量。日本（J-ACT/J-ACTII）01接受0.6mg/kg組與0.9mg/kg組患者的血管再通率、臨床轉(zhuǎn)歸和癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險發(fā)生率相當(dāng)。rt-PA溶栓劑量研究回顧0.6-0.9mg/kg屬于90min安全劑量范圍亞洲歐美美國FDA，于1996年6月推薦靜脈內(nèi)使用rt-PA0.9mg/kg（總量≤90mg)為缺血性卒中發(fā)病3小時內(nèi)、無禁忌癥患者的溶栓治療方案;歐盟2002年批準(zhǔn)rt-PA用于缺血性卒中的溶栓治療方案;SFDA于2002年8月批準(zhǔn)rt-PA用于缺血性卒中的溶栓治療方案.確切的療效與安全性使rt-PA

?獲得FDA、歐盟和SFDA批準(zhǔn)上市

rt-PA使用批準(zhǔn)歐洲卒中協(xié)會（ESO）2008年指南發(fā)病3-4.5小時的急性缺血性卒中患者靜脈使用rtPA溶栓可能是有益的（I級推薦，B級證據(jù)），但不推薦為常規(guī)臨床實踐;多模式影像檢查標(biāo)準(zhǔn)對于溶栓治療的患者選擇可能有幫助，但不推薦為常規(guī)（III級推薦，C級證據(jù)）；卒中導(dǎo)致的癲癇若確定神經(jīng)功能缺損與急性腦缺血有關(guān)，推薦靜脈使用rtPA

（IV級推薦，GCP）；在經(jīng)過選擇的18歲以下或80歲以上患者中也可用（III級推薦，C級證據(jù)）目錄

01020304缺血性腦卒中的概論及溶栓理論依據(jù)急診溶栓流程及rt-PA溶栓的適應(yīng)癥、禁忌癥溶栓治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及指南推薦rt-PA的藥代動力學(xué)機制

rt-PA化學(xué)結(jié)構(gòu)特征：1、與人體內(nèi)源性的t-PA完全一致，安全高效2、纖維蛋白特異性針對血栓，不影響正常凝血系統(tǒng)3、半衰期短（4’-5’)起效快，體內(nèi)無蓄積①指狀結(jié)構(gòu)②生長因子③Kringle結(jié)構(gòu)域1④Kringle結(jié)構(gòu)域2⑤蛋白酶rt-PA的作用機理：1、一種存在于血管內(nèi)皮的絲氨酸蛋白酶2、有相對的血栓纖維蛋白親和性和選擇性3、靜脈應(yīng)用時，在循環(huán)系統(tǒng)中呈相對非活性狀態(tài)rt-PA?

藥物作用機理1.

rt-PA

?與血栓上的網(wǎng)狀纖維蛋白結(jié)合2.rt-PA

?將纖溶酶原活化成纖溶酶3.纖溶酶將血栓上的纖維蛋白網(wǎng)打斷，血栓崩解4.作用完成后纖溶酶與-抗纖溶酶結(jié)合，失去活性rt-PA對凝血系統(tǒng)的影響到底有多大100mg循環(huán)中纖維蛋白原纖溶酶原α-2-抗纖溶酶減少至60%減少至20%減少至35%恢復(fù)到80%以上循環(huán)中纖維蛋白原纖溶酶原4小時4小時4小時24小時rt-PA對凝血系統(tǒng)的影響到底有多大正常用量:

只有少數(shù)患者出現(xiàn)明顯的較長時間的循環(huán)纖維蛋白原水平下降。藥物過量：

如發(fā)生嚴(yán)重的出血，建議輸入新鮮凍干血漿或新鮮全血，如有必要可使用合成的抗纖維蛋白溶解劑。藥物過量>100mg顯著的纖維蛋白原和其他凝血因子的下降生理性再生足以補充這些因子嚴(yán)重的出血停藥生理性再生足以補充這些因子嚴(yán)重的出血rt-PA的代謝

血液中100％主要經(jīng)過肝臟代謝血漿清除率550~680毫升/分鐘相對血漿

半衰期T1/2α＝4~5分鐘20分鐘后血液中10%周邊室的殘留量，其β半衰期約為40分鐘。rt-PA——腦梗死用法與特性推薦劑量為0.9毫克/公斤體重（最大劑量為90毫克），總劑量的10%先從靜脈推入，剩余劑量在隨后60分鐘持續(xù)靜脈滴注(I級推薦,A級證據(jù))。治療應(yīng)在癥狀發(fā)作后的3小時內(nèi)開始。rt-PA的特性對中風(fēng)患者的臨床益處半衰期4-5min抗原性無過敏反應(yīng)無代謝快，降低不良反應(yīng)不產(chǎn)生自身抗體安全rt-PA——不良反應(yīng)rt-PA臨床研究表明，與溶栓治療相關(guān)的出血可分成二種類型

：表面出血，常為穿刺部位或血管損傷處出血內(nèi)出血，為胃腸道、泌尿生殖道、后腹膜、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或?qū)嵸|(zhì)臟器出血

。詳情請見產(chǎn)品說明書HII型HIII型PHII型PHI型梗塞區(qū)域的邊界處有小的瘀點樣出血，無占位效應(yīng)在梗塞區(qū)域內(nèi)有聚集性的瘀點樣出血，無占位效應(yīng)超過梗塞面積的30％的較濃密的團塊樣出血，有顯著的占位效應(yīng)不超過梗塞面積的30％的團塊樣出血，有輕度的占位效應(yīng)rt-PA——癥狀性顱內(nèi)出血和無癥狀性顱內(nèi)出血ECASSI試驗中的出血定義：研究顯示，僅PH2型與溶栓后24小時病情惡化和3月時死亡呈顯著相關(guān)PH**Type1PH**Type2HT*Type1HT*Type2rt-PA——癥狀性顱內(nèi)出血和無癥狀性顱內(nèi)出血rt-PA——不良反應(yīng)處理方法如果有潛在的出血危險尤其是腦出血，則應(yīng)停止溶栓治療。因本品的半衰期短，對凝血系統(tǒng)影響輕微，所以一般不必給予凝血因子。大多數(shù)出血患者，可經(jīng)中斷溶栓和抗凝治療，擴容及人工壓迫損傷血管來控制出血。如在出血發(fā)生的4小時內(nèi)已使用肝素，則應(yīng)考慮使用魚精蛋白。對于少數(shù)使用保守治療無效的患者，可輸注血制品，包括冷沉淀物，新鮮凍干血漿和血小板，每次使用后應(yīng)做臨床及實驗室的再次評估。纖維蛋白原水平為1克/升時可輸注冷沉淀物?？估w維蛋白溶解劑可作為最后一種治療選擇。

目錄

01020304缺血性腦卒中的概論及溶栓理論依據(jù)急診溶栓流程及rt-PA溶栓的適應(yīng)癥、禁忌癥溶栓治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及指南推薦rt-PA的藥代動力學(xué)機制四、缺血性腦卒中的識別患者突然出現(xiàn)以下癥狀時應(yīng)考慮腦卒中可能：一側(cè)肢體（伴或不伴面部）無力或麻木一側(cè)面部麻木或口角歪斜說話不清或理解語言困難雙眼向一側(cè)凝視一側(cè)或雙眼視力喪失或模糊眩暈伴嘔吐既往少見的嚴(yán)重頭痛、嘔吐意識障礙或抽搐120/999醫(yī)生“分診”疑似卒中患者，通過FAST院前篩查量表，評估疑似卒中患者。急診神內(nèi)醫(yī)生“判斷”問病史查體，符合初篩標(biāo)準(zhǔn)發(fā)病時間＜6h臨床考慮缺血性卒中年齡18-80歲NHISS＞1分卒中小組/院總“評估”復(fù)核病史及查體，評估是否符合溶栓轉(zhuǎn)入卒中單元rt-PA靜脈溶栓治療四、缺血性腦卒中的急診溶栓流程急診神內(nèi)醫(yī)生急診監(jiān)護室可疑卒中《急性腦梗死溶栓治療急診綠色通道構(gòu)建專家共識》危重患者監(jiān)測生命體征留置靜脈通道急查血常規(guī)/凝血/電解質(zhì)/腎功能/血糖預(yù)約頭CT血壓控制在180/105mmHg發(fā)病時間4.5小時以內(nèi)，rt-PA推薦劑量為0.9毫克/公斤體重（最大劑量為90毫克）四、溶栓的獲益與風(fēng)險解析最終結(jié)局正常或接近正常改善無明顯改善加重嚴(yán)重殘疾或死亡早期病程腦出血后早期加重四、3h/3~4.5h內(nèi)rt-PA靜脈溶栓的適應(yīng)癥適應(yīng)癥1.有缺血性卒中導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損癥狀；2.癥狀出現(xiàn)＜3h；3.年齡≥18歲。4.患者或家屬簽署知情同意書。適應(yīng)癥1.缺血性卒中導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損；2.癥狀出現(xiàn)3~4.5h；3.年齡≥18歲。4.患者或家屬簽署知情同意書。3h內(nèi)3-4.5h~四、3h/3~4.5h內(nèi)rt-PA靜脈溶栓的禁忌癥禁忌癥1.近3個月有重大頭顱外傷史或卒中史2.可疑蛛網(wǎng)膜下腔出血3.近1周內(nèi)有在不易壓迫止血部位的動脈穿刺4.既往有顱內(nèi)出血5.顱內(nèi)腫瘤，動靜脈畸形，動脈瘤6.近期有顱內(nèi)或椎管內(nèi)手術(shù)7.血壓升高：收縮壓≥180mmHg，或舒張壓≥100mmHg8.活動性內(nèi)出血9.急性出血傾向，包括血小板計數(shù)低于100x109/L10.48h內(nèi)接受過肝素治療（APTT超出正常范圍上限）11.已口服抗凝劑者INR＞1.7或PT＞15s12.目前正在使用凝血酶抑制劑或Xa因子抑制劑，各種敏感的實驗室檢查異常（如APTT、INR、血小板計數(shù)、ECT；TT或恰當(dāng)?shù)腦a因子活性測定等）13.血糖＜2.7mmol/L14.CT提示多腦葉梗死（低密度影＞1/3大腦半球