HER2突變肺癌的靶向治療

HER2突變肺癌的靶向治療人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)是受體酪氨酸激酶（RTK）的重要成員之一，其它還包括EGFR（HER1）、HER3和HER4。HER2受體通過(guò)與其他ERBB家族受體形成同源或異源二聚體而被激活，尤其與EGFR的異二聚體最穩(wěn)定，因此，能夠?qū)е翬GFR信號(hào)傳導(dǎo)增強(qiáng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞不斷分化、增殖和轉(zhuǎn)移。HER2的致癌性激活可由HER2蛋白過(guò)表達(dá)、基因擴(kuò)增或基因突變引起，能在多種惡性腫瘤中發(fā)生，包括乳腺癌、胃癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌和胰腺癌。目前，HER2突變?cè)诜伟┲械漠a(chǎn)生機(jī)制仍不明確，HER2突變型IV期NSCLC患者的中位總生存時(shí)間僅為1.6-1.9年，臨床用于治療HER2突變型NSCLC的藥物療效有限。HER2突變?cè)贜SCLC中以酪氨酸激酶域的18-21外顯子多見，其中以外顯子20的插入突變（A775_G776insYVMA）最常見。發(fā)生率約為2%-4%，而在EGFR/ALK/ROS1均陰性的NSCLC中，突變率高達(dá)6.7%。HER2突變型NSCLC的臨床特征為女性、非吸煙和肺腺癌較多見，通常不與其它驅(qū)動(dòng)基因變異(EGFR/ALK)同時(shí)出現(xiàn)。中國(guó)人群HER2突變頻率約2.4％~5.94％，略高于高加索人群。一項(xiàng)來(lái)自東亞人群的大樣本研究提示，非吸煙肺腺癌患者的HER2突變頻率約為4%。在我國(guó)與西方人群的基因變異譜比對(duì)研究中，結(jié)果顯示HER2基因的單核苷酸變異（SNV）頻率分別為2%和0.8%，插入/缺失（indel）頻率分別為2.2%和2.6%。HER220外顯子的插入突變?yōu)橹饕蛔冾愋停詐.A775_G776insYVMA多見，還包括p.G776>VC、p.P780_Y781insGSP、p.V777_G778insCG、p.M774delinsWLV、p.G776>LC和點(diǎn)突變p.L755S、p.G776C和p.V777L。2019年《TheOncologist》上（IF=5.252）發(fā)表了中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張力教授團(tuán)隊(duì)歷時(shí)2年多的成果，旨在建立肺癌HER2突變型和共突變模式，探索TKI耐藥機(jī)制，并強(qiáng)調(diào)了不同的HER2突變型對(duì)抗HER2治療的敏感性不同，G778_P780dup和G776delinsVC突變型患者可以從阿法替尼治療中獲益更多，ORR達(dá)到40%（4/10），PFS達(dá)到7.6個(gè)月（95%CI，4.9–10.4）。研究將全國(guó)七家醫(yī)院的118例IV期/復(fù)發(fā)性HER2突變患者分為兩個(gè)隊(duì)列：隊(duì)列A（建立HER2突變型和共突變模式），隊(duì)列B（評(píng)估不同突變亞型與臨床結(jié)局之間的聯(lián)系）。臨床結(jié)局包括：阿法替尼治療后患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。一、探索肺癌中HER2突變型和共突變模式：2016年8月至2018年5月，對(duì)2035例患者進(jìn)行NGS檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)有86例（4.23％）存在HER2突變（隊(duì)列A）。另外40例2017年5月至2019年5月入組的IV期或復(fù)發(fā)性HER2突變肺腺癌患者經(jīng)阿法替尼治療后有32例符合評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，被納入隊(duì)列B。在隊(duì)列A和隊(duì)列B的118例患者中，發(fā)現(xiàn)了31種HER2突變亞型和35種合并突變。其中，A775_G776insYVMA（42％）是最常見的HER2突變亞型，其次是G778_P780dup（9％），G776delinsVC（8％），S310F/Y（7％）和V777L（6％）。在合并突變患者中，TP53突變最常見（52％）。

圖1在隊(duì)列A和隊(duì)列B中觀察到的HER2基因突變譜二、不同HER2突變型患者，采用阿法替尼治療后的臨床結(jié)局：在接受阿法替尼治療的32例患者（隊(duì)列B）中，9例為一線治療，6例為二線治療，17例為三線及以上治療?；颊叩腛RR和DCR分別為15.6％（95％CI，5.9％–33.6％）和68.8％（95％CI，49.9％–83.3％）。為了探索HER2突變型與阿法替尼療效之間的關(guān)系，研究者又將隊(duì)列B中的患者分為3組：組1（A775_G776insYVMA,n=14），組2（G778_P780dup，G776delinsVC，n=10）和組3（HER2錯(cuò)義突變，n=8）。結(jié)果顯示，組1的ORR為0％（95％CI，0％–26.8％），組2為40％（95％CI，14.7％–72.6％），組3為13％（95％CI，0.7％–53.3％）（p=0.018）。組1的DCR（35.7％；95％CI，14.0％–64.4％；p=0.001）顯著低于組2（100％；95％CI，65.6％–100％）和組3（87.5％；95％CI，46.7％–99.3％）。在PFS方面，組1的中位PFS（1.2個(gè)月；95％CI，0-2.4個(gè)月）比組2的中位PFS（7.6個(gè)月；95％CI，4.9–10.4；p<0.001）和組3的中位PFS（3.6個(gè)月；95％CI，2.6–4.5個(gè)月；p=0.039）更短。組2的中位PFS明顯優(yōu)于組3（p=0.015）。圖2阿法替尼治療后3組患者的PFS在組2患者中，G776delinsVC突變患者的中位PFS（10.4個(gè)月；95％CI，3.9-16.7個(gè)月）比G778_P780dup突變患者中位PFS（6.1個(gè)月；95％CI，3.7–8.6個(gè)月；p=0.384）更長(zhǎng)。組2突變亞型（G776delinsVC，G778_P780dup）與更好的PFS顯著相關(guān)（HRG2/G3，0.050;95％CI，0.008-0.307;p=0.001）。

圖3不同HER2突變亞型患者的PFS和腫瘤縮小程度通過(guò)3D結(jié)構(gòu)建模發(fā)現(xiàn)，G776VC插入或G778GSP插入均未導(dǎo)致藥物結(jié)合口袋結(jié)構(gòu)的明顯變化。另外，研究者還分析了合并突變對(duì)阿法替尼療效的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與未合并TP53突變患者（n=19）相比，合并TP53突變患者（n=13）的PFS更短（2.6個(gè)月vs4.4個(gè)月；p=0.091）。與PI3K/AKT/mTOR通路中沒有合并突變的患者（n=25）相比，合并突變患者（n=7）的PFS更短（2.6個(gè)月vs3.6個(gè)月；p=0.140）。

圖4合并/未合并TP53突變（A）及PI3K/AKT/mTOR通路中合并/未合并突變（B）患者的PFS綜上所述，HER2突變型肺癌具有顯著的異質(zhì)性，不同的HER2突變亞型對(duì)抗HER2治療的敏感性不同。其中，G778_P780dup和G776delinsVC突變亞型患者可以從阿法替尼治療中持續(xù)獲益。因此，在臨床中應(yīng)考慮對(duì)不同基因型的患者進(jìn)行前瞻性鑒定，同時(shí)也期待更大樣本量的進(jìn)一步研究。結(jié)合中國(guó)HER2突變肺癌患者分子特征可以看到，有10%的攜帶HER2突變患者使用阿法替尼治療有望取得良好的疾病控制。但是最常見的A775_G776insYVMA這一位點(diǎn)，約占中國(guó)HER2突變?nèi)巳旱?0%，對(duì)阿法替尼的治療是不敏感的。NGS檢測(cè)不僅可以提供患者是否存在某一用藥靶點(diǎn)的信息，還可以給出基因具體的變異類型和變異位點(diǎn)，輔助臨床醫(yī)生對(duì)藥物選擇做出更準(zhǔn)確的判斷。既不遺漏癌癥患者的用藥機(jī)會(huì)，也讓靶向用藥更加有章可循。另外，2019年ASCO上報(bào)道了南京鼓樓醫(yī)院朱新華教授團(tuán)隊(duì)與思路迪醫(yī)學(xué)部合作報(bào)道了一項(xiàng)關(guān)于中國(guó)人群HER2體系變異的泛瘤種分析：“Somaticalterationsofhumanepidermalgrowthfactor-2(ERBB2/HER2)gene:Apan-canceranalysis”（Abstract#3112,postersession,ExhibitHallA）。雖然NSCLC中HER2基因突變頻率相對(duì)較低，但是其肺癌驅(qū)動(dòng)機(jī)制明確且部分靶向治療有效，臨床常規(guī)已將其作為一線治療IV期NSCLC的有效靶點(diǎn)進(jìn)行篩查。目前HER2突變的檢測(cè)方法以Sanger測(cè)序或二代測(cè)序（nextgenerationsequencing,NGS）為主。以下就相關(guān)治療藥物和研究數(shù)據(jù)進(jìn)行簡(jiǎn)述?；焷?lái)自歐洲七國(guó)的多個(gè)研究中心回顧了101名HER2基因突變肺腺癌患者的治療結(jié)果，分析了不同治療方案的有效性，研究數(shù)據(jù)顯示出化療作為全身治療的基礎(chǔ)地位，同時(shí)HER2靶向藥曲妥珠單抗「或可」在與傳統(tǒng)化療結(jié)合中使患者收益。此外，雖然有研究局限，但在無(wú)替代治療方案的情況下，也可嘗試HER2小分子抑制物。靶向治療目前臨床報(bào)道治療HER2突變型NSCLC的有效藥物包括：T-DM1、吡咯替尼、波奇替尼、曲妥珠單抗和阿法替尼等。2018年NCCN-NSCLC指南因曲妥珠單抗和阿法替尼的療效較低而取消了對(duì)它們的治療推薦。2019年NCCN-NSCLC指南V2版更新推薦T-DM1（2A級(jí)證據(jù)）用于治療HER2突變型NSCLC。

T-DM1（Kadcyla）T-DM1是羅氏公司的一款抗體-藥物偶聯(lián)物（ADCs），它的形狀奇怪，像是腫瘤藥物里的獅身人面。一頭是靶向HER2的單抗—曲妥珠單抗，更為熟知的名字叫赫賽汀；另外一頭是一種古老的化療藥—美登素（這是一個(gè)抑制微管聚集的化療藥，有點(diǎn)類似于長(zhǎng)春新堿或者紫杉醇）。美登素靜脈使用副作用太大，臨床上基本不用。但是通過(guò)高超的分子設(shè)計(jì)，形成抗體耦連結(jié)構(gòu)，讓它在腫瘤細(xì)胞上局部釋放，可以發(fā)揮很好的抗癌效果。指南推薦：2019V3版NCCNNSCLC指南僅推薦T-DM1用于HER2突變型NSCLC治療，主要基于一項(xiàng)II期籃式臨床試驗(yàn)結(jié)果。該研究中患者的疾病部分緩解率為44％，中位無(wú)疾病進(jìn)展時(shí)間（PFS）為5個(gè)月。用法與用量：靜脈滴注3.6mg/kg，每21天為1周期，不能靜推，首次靜滴時(shí)間為90分鐘，滴注期間及滴注后至少90分鐘內(nèi)應(yīng)觀察患者是否出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)或其他反應(yīng)，如首次滴注耐受良好，則之后滴注時(shí)間為30分鐘，滴注期間及滴注后至少30分鐘內(nèi)應(yīng)進(jìn)行觀察。藥物不良反應(yīng)：較輕（1-2級(jí)），包括輸液反應(yīng)、血小板減少癥和轉(zhuǎn)氨酶，無(wú)治療相關(guān)的死亡病例報(bào)告；全部18例患者具有均為肺腺癌、非吸煙者和女性為主（72％）的臨床特點(diǎn)。吡咯替尼（pyrotinib，SHR1258）馬來(lái)酸吡咯替尼片（通用名Pyrotinib，商品名：艾瑞妮）是我國(guó)恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的小分子不可逆酪氨酸激酶抑制劑（靶點(diǎn)包括EGFR、HER2和HER4），與胞內(nèi)激酶區(qū)ATP結(jié)合位點(diǎn)共價(jià)結(jié)合，全面阻斷HER家族同異源二聚體的形成，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)并可透過(guò)血腦屏障。01前期體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)吡咯替尼具有抑制HER220外顯子突變非小細(xì)胞肺癌活性的作用，吡咯替尼在HER2-20外顯子A775_G776YVMA插入突變肺腺癌類器官（organoids）模型和人源腫瘤異種移植（PDX）模型實(shí)驗(yàn)中的抗瘤活性顯著優(yōu)于T-DM1和阿法替尼。02臨床試驗(yàn)（NCT02535507）2015年7月至2016年9月，共15例晚期HER2突變NSCLC患者接受吡咯替尼治療，400mg每天一次，其中10例為HER2A775_G776YVMA插入突變?？陀^緩解率（ORR）為53.3%，中位PFS為6.4個(gè)月，中位疾病緩解時(shí)間（DOR）為7.2個(gè)月。03后續(xù)臨床研究2019年ASCO會(huì)議公布的一項(xiàng)單臂、開放標(biāo)簽的多中心II期臨床研究，入組60例HER2外顯子20突變（中心實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)）且既往接受過(guò)至少一種含鉑方案化療的IIIB（5%）和IV期（95%）NSCLC患者，實(shí)際入組58%患者既往經(jīng)至少2種不同化療方案治療。入組患者接受吡咯替尼400mg/d，連續(xù)給藥至PD或不耐受毒性的發(fā)生。結(jié)果提示吡咯替尼的ORR為31.7%（95%CI20.3%，45.0%），中位DOR為7個(gè)月（95%CI5.5，11.0），中位PFS為6.8個(gè)月（95%CI4.1，8.3）。3級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為26.7%，主要不良事件為腹瀉（20%），1例患者出現(xiàn)4級(jí)γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高。上述研究結(jié)果初步驗(yàn)證了吡咯替尼作為單藥治療HER220外顯子突變NSCLC患者的療效與安全性。波奇替尼（poziotinib，HM781-36B）波奇替尼是一種新型的口服不可逆泛HER抑制劑，能夠與靶蛋白共價(jià)結(jié)合，對(duì)EGFR/HER2/HER4信號(hào)通路均有抑制作用。在細(xì)胞系和異種移植模型的臨床前研究中，波奇替尼比其它EGFR-TKI(厄洛替尼、拉帕替尼和阿法替尼)更能有效地抑制EGFR，對(duì)EGFR獲得性耐藥突變(T790M)、T790M與EGFRp.L858R雙突變和野生型EGFR、HER2和HER4均有抑制作用。HER2與EGFR相似，發(fā)生20外顯子突變時(shí)往往表現(xiàn)為對(duì)TKI小分子藥物的原發(fā)耐藥，一項(xiàng)相關(guān)II期臨床研究中，波奇替尼16mg/d治療既往經(jīng)治的HER2外顯子20突變NSCLC（12例）患者8周時(shí)的ORR和DCR分別為50%（95%CI21.1-78.9）和83%，不良反應(yīng)譜與EGFR外顯子20突變NSCLC患者基本相似，約60%患者出現(xiàn)大于3級(jí)不良反應(yīng)事件，以皮疹和腹瀉癥狀最常見，除了1例患者出現(xiàn)治療相關(guān)性5級(jí)肺炎不良反應(yīng)。因此，前期研究提示波奇替尼治療HER2突變型NSCLC可能有效，但是治療相關(guān)毒性較明顯，如腹瀉、皮疹、粘膜炎或惡心，但是如果毒性能夠得到合理控制，波奇替尼仍有潛力成為有效靶向HER2的治療藥物。曲妥珠單抗（trastuzumab）曲妥珠單抗（trastuzumab）是一種單克隆抗體，靶向HER2的胞外段IV受體，既往研究顯示單藥治療HER2突變型肺癌療效欠佳，聯(lián)合化療的療效差異較大，可能與多數(shù)研究治療前未行HER2突變狀態(tài)檢測(cè)有關(guān)。阿法替尼（afatinib）2012年在LungCancer上，首次報(bào)道了3例阿法替尼治療HER2外顯子20插入突變的非吸煙肺腺癌患者，在應(yīng)用阿法替尼1-2周內(nèi)，可觀察到明顯的疾病緩解，但緩解所持續(xù)的時(shí)間很短，從阿法替尼治療開始到死亡的時(shí)間為12-32個(gè)月。在既往化療方案、EGFR或其他HER2靶向治療失敗后，阿法替尼也能取得臨床療效。2013年journalofclinicaloncology發(fā)表了一篇文章，回顧性分析了65例帶有HER2外顯子20插入突變的肺腺癌，其中3例（100%）阿法替尼單藥治療者觀察到疾病的完全緩解，但3例應(yīng)用其他HER2靶向治療方案（拉帕替尼、masatinib）的患者均沒有取得疾病緩解。2015年LungCancer上，再次報(bào)道1例阿法替尼治療HER2外顯子20插入突變的肺腺癌患者，該患者接受多種化療方案后開始阿法替尼治療，2個(gè)月后觀察到疾病緩解，并持續(xù)10個(gè)月。從診斷為晚期肺癌到死亡共6.1年。2016年JournalofThoracicOncology發(fā)表文章，報(bào)道了3例阿法替尼脈沖式給藥方案（每周一次，280mg）治療HER2外顯子20插入突變的肺腺癌，

一名既往未接受過(guò)靶向藥治療的患者取得了5個(gè)月的部分緩解，另一名患者達(dá)到了11個(gè)月的病情穩(wěn)定，還有一名患者對(duì)阿法替尼無(wú)應(yīng)答。2016年的ASCO年會(huì)上展出了一項(xiàng)研究，介紹阿法替尼治療轉(zhuǎn)移性HER2突變肺癌的多中心研究結(jié)果?；仡?009-年-2016年間27例應(yīng)用阿法替尼治療的HER2突變的肺癌患者，突變類型包括最常見的12bp外顯子20插入突變，還有外顯子20的9bp、3bp、1bp插入，外顯子8的1bp替換，外顯子17的V659E突變，以及單核苷酸多態(tài)。阿法替尼的中位使用時(shí)間為2個(gè)月，總體緩解率15%（4例），分別持續(xù)5、5、6、10個(gè)月，中位總體生存時(shí)間23個(gè)月。正在進(jìn)行的美國(guó)NCI-MATCH研究（NCT02465060）中的一部分，是探究阿法替尼單藥治療HER2外顯子20突變非小細(xì)胞肺癌的II期臨床試驗(yàn)。中國(guó)和馬來(lái)西亞的多中心阿法替尼單藥+后續(xù)聯(lián)合紫杉醇治療進(jìn)展的HER2突變非小細(xì)胞肺癌的II期試驗(yàn)（NCT02597946）也正在進(jìn)行中。期待這些研究能為HER2突變的肺癌患者帶來(lái)振奮人心的結(jié)果。達(dá)克替尼（dacomitinib）達(dá)克替尼（dacomitinib）的臨床有效率為12%，20外顯子插入突變患者的中位總生存率約9個(gè)月。來(lái)那替尼+依維莫司靶向HER2的小分子TKI來(lái)那替尼與mTOR抑制劑依維莫司聯(lián)合治療HER2突變型NSCLC的I期臨床研究也顯示出一定療效。DS-8201aDS-8201a是一種抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC），通俗地講就是給化療藥裝上精確制導(dǎo)系統(tǒng)。DS-8201a由人源化抗HER2抗體、新型酶-可斷裂連接鏈和拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑載荷組成，其藥物和抗體比率高達(dá)7~8，使其在異質(zhì)腫瘤微環(huán)境和HE