HER2突變肺癌的靶向治療

HER2突變肺癌的靶向治療人表皮生長因子受體2(HER2)是受體酪氨酸激酶（RTK）的重要成員之一，其它還包括EGFR（HER1）、HER3和HER4。HER2受體通過與其他ERBB家族受體形成同源或異源二聚體而被激活，尤其與EGFR的異二聚體最穩(wěn)定，因此，能夠?qū)е翬GFR信號傳導增強，促進腫瘤細胞不斷分化、增殖和轉(zhuǎn)移。HER2的致癌性激活可由HER2蛋白過表達、基因擴增或基因突變引起，能在多種惡性腫瘤中發(fā)生，包括乳腺癌、胃癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌和胰腺癌。目前，HER2突變在肺癌中的產(chǎn)生機制仍不明確，HER2突變型IV期NSCLC患者的中位總生存時間僅為1.6-1.9年，臨床用于治療HER2突變型NSCLC的藥物療效有限。HER2突變在NSCLC中以酪氨酸激酶域的18-21外顯子多見，其中以外顯子20的插入突變（A775_G776insYVMA）最常見。發(fā)生率約為2%-4%，而在EGFR/ALK/ROS1均陰性的NSCLC中，突變率高達6.7%。HER2突變型NSCLC的臨床特征為女性、非吸煙和肺腺癌較多見，通常不與其它驅(qū)動基因變異(EGFR/ALK)同時出現(xiàn)。中國人群HER2突變頻率約2.4％~5.94％，略高于高加索人群。一項來自東亞人群的大樣本研究提示，非吸煙肺腺癌患者的HER2突變頻率約為4%。在我國與西方人群的基因變異譜比對研究中，結(jié)果顯示HER2基因的單核苷酸變異（SNV）頻率分別為2%和0.8%，插入/缺失（indel）頻率分別為2.2%和2.6%。HER220外顯子的插入突變?yōu)橹饕蛔冾愋?，以p.A775_G776insYVMA多見，還包括p.G776>VC、p.P780_Y781insGSP、p.V777_G778insCG、p.M774delinsWLV、p.G776>LC和點突變p.L755S、p.G776C和p.V777L。2019年《TheOncologist》上（IF=5.252）發(fā)表了中山大學附屬腫瘤醫(yī)院張力教授團隊歷時2年多的成果，旨在建立肺癌HER2突變型和共突變模式，探索TKI耐藥機制，并強調(diào)了不同的HER2突變型對抗HER2治療的敏感性不同，G778_P780dup和G776delinsVC突變型患者可以從阿法替尼治療中獲益更多，ORR達到40%（4/10），PFS達到7.6個月（95%CI，4.9–10.4）。研究將全國七家醫(yī)院的118例IV期/復發(fā)性HER2突變患者分為兩個隊列：隊列A（建立HER2突變型和共突變模式），隊列B（評估不同突變亞型與臨床結(jié)局之間的聯(lián)系）。臨床結(jié)局包括：阿法替尼治療后患者的無進展生存期（PFS），客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。一、探索肺癌中HER2突變型和共突變模式：2016年8月至2018年5月，對2035例患者進行NGS檢測，發(fā)現(xiàn)有86例（4.23％）存在HER2突變（隊列A）。另外40例2017年5月至2019年5月入組的IV期或復發(fā)性HER2突變肺腺癌患者經(jīng)阿法替尼治療后有32例符合評估標準，被納入隊列B。在隊列A和隊列B的118例患者中，發(fā)現(xiàn)了31種HER2突變亞型和35種合并突變。其中，A775_G776insYVMA（42％）是最常見的HER2突變亞型，其次是G778_P780dup（9％），G776delinsVC（8％），S310F/Y（7％）和V777L（6％）。在合并突變患者中，TP53突變最常見（52％）。

圖1在隊列A和隊列B中觀察到的HER2基因突變譜二、不同HER2突變型患者，采用阿法替尼治療后的臨床結(jié)局：在接受阿法替尼治療的32例患者（隊列B）中，9例為一線治療，6例為二線治療，17例為三線及以上治療?；颊叩腛RR和DCR分別為15.6％（95％CI，5.9％–33.6％）和68.8％（95％CI，49.9％–83.3％）。為了探索HER2突變型與阿法替尼療效之間的關(guān)系，研究者又將隊列B中的患者分為3組：組1（A775_G776insYVMA,n=14），組2（G778_P780dup，G776delinsVC，n=10）和組3（HER2錯義突變，n=8）。結(jié)果顯示，組1的ORR為0％（95％CI，0％–26.8％），組2為40％（95％CI，14.7％–72.6％），組3為13％（95％CI，0.7％–53.3％）（p=0.018）。組1的DCR（35.7％；95％CI，14.0％–64.4％；p=0.001）顯著低于組2（100％；95％CI，65.6％–100％）和組3（87.5％；95％CI，46.7％–99.3％）。在PFS方面，組1的中位PFS（1.2個月；95％CI，0-2.4個月）比組2的中位PFS（7.6個月；95％CI，4.9–10.4；p<0.001）和組3的中位PFS（3.6個月；95％CI，2.6–4.5個月；p=0.039）更短。組2的中位PFS明顯優(yōu)于組3（p=0.015）。圖2阿法替尼治療后3組患者的PFS在組2患者中，G776delinsVC突變患者的中位PFS（10.4個月；95％CI，3.9-16.7個月）比G778_P780dup突變患者中位PFS（6.1個月；95％CI，3.7–8.6個月；p=0.384）更長。組2突變亞型（G776delinsVC，G778_P780dup）與更好的PFS顯著相關(guān)（HRG2/G3，0.050;95％CI，0.008-0.307;p=0.001）。

圖3不同HER2突變亞型患者的PFS和腫瘤縮小程度通過3D結(jié)構(gòu)建模發(fā)現(xiàn)，G776VC插入或G778GSP插入均未導致藥物結(jié)合口袋結(jié)構(gòu)的明顯變化。另外，研究者還分析了合并突變對阿法替尼療效的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與未合并TP53突變患者（n=19）相比，合并TP53突變患者（n=13）的PFS更短（2.6個月vs4.4個月；p=0.091）。與PI3K/AKT/mTOR通路中沒有合并突變的患者（n=25）相比，合并突變患者（n=7）的PFS更短（2.6個月vs3.6個月；p=0.140）。

圖4合并/未合并TP53突變（A）及PI3K/AKT/mTOR通路中合并/未合并突變（B）患者的PFS綜上所述，HER2突變型肺癌具有顯著的異質(zhì)性，不同的HER2突變亞型對抗HER2治療的敏感性不同。其中，G778_P780dup和G776delinsVC突變亞型患者可以從阿法替尼治療中持續(xù)獲益。因此，在臨床中應考慮對不同基因型的患者進行前瞻性鑒定，同時也期待更大樣本量的進一步研究。結(jié)合中國HER2突變肺癌患者分子特征可以看到，有10%的攜帶HER2突變患者使用阿法替尼治療有望取得良好的疾病控制。但是最常見的A775_G776insYVMA這一位點，約占中國HER2突變?nèi)巳旱?0%，對阿法替尼的治療是不敏感的。NGS檢測不僅可以提供患者是否存在某一用藥靶點的信息，還可以給出基因具體的變異類型和變異位點，輔助臨床醫(yī)生對藥物選擇做出更準確的判斷。既不遺漏癌癥患者的用藥機會，也讓靶向用藥更加有章可循。另外，2019年ASCO上報道了南京鼓樓醫(yī)院朱新華教授團隊與思路迪醫(yī)學部合作報道了一項關(guān)于中國人群HER2體系變異的泛瘤種分析：“Somaticalterationsofhumanepidermalgrowthfactor-2(ERBB2/HER2)gene:Apan-canceranalysis”（Abstract#3112,postersession,ExhibitHallA）。雖然NSCLC中HER2基因突變頻率相對較低，但是其肺癌驅(qū)動機制明確且部分靶向治療有效，臨床常規(guī)已將其作為一線治療IV期NSCLC的有效靶點進行篩查。目前HER2突變的檢測方法以Sanger測序或二代測序（nextgenerationsequencing,NGS）為主。以下就相關(guān)治療藥物和研究數(shù)據(jù)進行簡述?；焷碜詺W洲七國的多個研究中心回顧了101名HER2基因突變肺腺癌患者的治療結(jié)果，分析了不同治療方案的有效性，研究數(shù)據(jù)顯示出化療作為全身治療的基礎地位，同時HER2靶向藥曲妥珠單抗「或可」在與傳統(tǒng)化療結(jié)合中使患者收益。此外，雖然有研究局限，但在無替代治療方案的情況下，也可嘗試HER2小分子抑制物。靶向治療目前臨床報道治療HER2突變型NSCLC的有效藥物包括：T-DM1、吡咯替尼、波奇替尼、曲妥珠單抗和阿法替尼等。2018年NCCN-NSCLC指南因曲妥珠單抗和阿法替尼的療效較低而取消了對它們的治療推薦。2019年NCCN-NSCLC指南V2版更新推薦T-DM1（2A級證據(jù)）用于治療HER2突變型NSCLC。

T-DM1（Kadcyla）T-DM1是羅氏公司的一款抗體-藥物偶聯(lián)物（ADCs），它的形狀奇怪，像是腫瘤藥物里的獅身人面。一頭是靶向HER2的單抗—曲妥珠單抗，更為熟知的名字叫赫賽??；另外一頭是一種古老的化療藥—美登素（這是一個抑制微管聚集的化療藥，有點類似于長春新堿或者紫杉醇）。美登素靜脈使用副作用太大，臨床上基本不用。但是通過高超的分子設計，形成抗體耦連結(jié)構(gòu)，讓它在腫瘤細胞上局部釋放，可以發(fā)揮很好的抗癌效果。指南推薦：2019V3版NCCNNSCLC指南僅推薦T-DM1用于HER2突變型NSCLC治療，主要基于一項II期籃式臨床試驗結(jié)果。該研究中患者的疾病部分緩解率為44％，中位無疾病進展時間（PFS）為5個月。用法與用量：靜脈滴注3.6mg/kg，每21天為1周期，不能靜推，首次靜滴時間為90分鐘，滴注期間及滴注后至少90分鐘內(nèi)應觀察患者是否出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)或其他反應，如首次滴注耐受良好，則之后滴注時間為30分鐘，滴注期間及滴注后至少30分鐘內(nèi)應進行觀察。藥物不良反應：較輕（1-2級），包括輸液反應、血小板減少癥和轉(zhuǎn)氨酶，無治療相關(guān)的死亡病例報告；全部18例患者具有均為肺腺癌、非吸煙者和女性為主（72％）的臨床特點。吡咯替尼（pyrotinib，SHR1258）馬來酸吡咯替尼片（通用名Pyrotinib，商品名：艾瑞妮）是我國恒瑞醫(yī)藥研發(fā)的小分子不可逆酪氨酸激酶抑制劑（靶點包括EGFR、HER2和HER4），與胞內(nèi)激酶區(qū)ATP結(jié)合位點共價結(jié)合，全面阻斷HER家族同異源二聚體的形成，抑制腫瘤細胞生長并可透過血腦屏障。01前期體內(nèi)外實驗吡咯替尼具有抑制HER220外顯子突變非小細胞肺癌活性的作用，吡咯替尼在HER2-20外顯子A775_G776YVMA插入突變肺腺癌類器官（organoids）模型和人源腫瘤異種移植（PDX）模型實驗中的抗瘤活性顯著優(yōu)于T-DM1和阿法替尼。02臨床試驗（NCT02535507）2015年7月至2016年9月，共15例晚期HER2突變NSCLC患者接受吡咯替尼治療，400mg每天一次，其中10例為HER2A775_G776YVMA插入突變?？陀^緩解率（ORR）為53.3%，中位PFS為6.4個月，中位疾病緩解時間（DOR）為7.2個月。03后續(xù)臨床研究2019年ASCO會議公布的一項單臂、開放標簽的多中心II期臨床研究，入組60例HER2外顯子20突變（中心實驗室確認）且既往接受過至少一種含鉑方案化療的IIIB（5%）和IV期（95%）NSCLC患者，實際入組58%患者既往經(jīng)至少2種不同化療方案治療。入組患者接受吡咯替尼400mg/d，連續(xù)給藥至PD或不耐受毒性的發(fā)生。結(jié)果提示吡咯替尼的ORR為31.7%（95%CI20.3%，45.0%），中位DOR為7個月（95%CI5.5，11.0），中位PFS為6.8個月（95%CI4.1，8.3）。3級治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為26.7%，主要不良事件為腹瀉（20%），1例患者出現(xiàn)4級γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高。上述研究結(jié)果初步驗證了吡咯替尼作為單藥治療HER220外顯子突變NSCLC患者的療效與安全性。波奇替尼（poziotinib，HM781-36B）波奇替尼是一種新型的口服不可逆泛HER抑制劑，能夠與靶蛋白共價結(jié)合，對EGFR/HER2/HER4信號通路均有抑制作用。在細胞系和異種移植模型的臨床前研究中，波奇替尼比其它EGFR-TKI(厄洛替尼、拉帕替尼和阿法替尼)更能有效地抑制EGFR，對EGFR獲得性耐藥突變(T790M)、T790M與EGFRp.L858R雙突變和野生型EGFR、HER2和HER4均有抑制作用。HER2與EGFR相似，發(fā)生20外顯子突變時往往表現(xiàn)為對TKI小分子藥物的原發(fā)耐藥，一項相關(guān)II期臨床研究中，波奇替尼16mg/d治療既往經(jīng)治的HER2外顯子20突變NSCLC（12例）患者8周時的ORR和DCR分別為50%（95%CI21.1-78.9）和83%，不良反應譜與EGFR外顯子20突變NSCLC患者基本相似，約60%患者出現(xiàn)大于3級不良反應事件，以皮疹和腹瀉癥狀最常見，除了1例患者出現(xiàn)治療相關(guān)性5級肺炎不良反應。因此，前期研究提示波奇替尼治療HER2突變型NSCLC可能有效，但是治療相關(guān)毒性較明顯，如腹瀉、皮疹、粘膜炎或惡心，但是如果毒性能夠得到合理控制，波奇替尼仍有潛力成為有效靶向HER2的治療藥物。曲妥珠單抗（trastuzumab）曲妥珠單抗（trastuzumab）是一種單克隆抗體，靶向HER2的胞外段IV受體，既往研究顯示單藥治療HER2突變型肺癌療效欠佳，聯(lián)合化療的療效差異較大，可能與多數(shù)研究治療前未行HER2突變狀態(tài)檢測有關(guān)。阿法替尼（afatinib）2012年在LungCancer上，首次報道了3例阿法替尼治療HER2外顯子20插入突變的非吸煙肺腺癌患者，在應用阿法替尼1-2周內(nèi)，可觀察到明顯的疾病緩解，但緩解所持續(xù)的時間很短，從阿法替尼治療開始到死亡的時間為12-32個月。在既往化療方案、EGFR或其他HER2靶向治療失敗后，阿法替尼也能取得臨床療效。2013年journalofclinicaloncology發(fā)表了一篇文章，回顧性分析了65例帶有HER2外顯子20插入突變的肺腺癌，其中3例（100%）阿法替尼單藥治療者觀察到疾病的完全緩解，但3例應用其他HER2靶向治療方案（拉帕替尼、masatinib）的患者均沒有取得疾病緩解。2015年LungCancer上，再次報道1例阿法替尼治療HER2外顯子20插入突變的肺腺癌患者，該患者接受多種化療方案后開始阿法替尼治療，2個月后觀察到疾病緩解，并持續(xù)10個月。從診斷為晚期肺癌到死亡共6.1年。2016年JournalofThoracicOncology發(fā)表文章，報道了3例阿法替尼脈沖式給藥方案（每周一次，280mg）治療HER2外顯子20插入突變的肺腺癌，

一名既往未接受過靶向藥治療的患者取得了5個月的部分緩解，另一名患者達到了11個月的病情穩(wěn)定，還有一名患者對阿法替尼無應答。2016年的ASCO年會上展出了一項研究，介紹阿法替尼治療轉(zhuǎn)移性HER2突變肺癌的多中心研究結(jié)果?；仡?009-年-2016年間27例應用阿法替尼治療的HER2突變的肺癌患者，突變類型包括最常見的12bp外顯子20插入突變，還有外顯子20的9bp、3bp、1bp插入，外顯子8的1bp替換，外顯子17的V659E突變，以及單核苷酸多態(tài)。阿法替尼的中位使用時間為2個月，總體緩解率15%（4例），分別持續(xù)5、5、6、10個月，中位總體生存時間23個月。正在進行的美國NCI-MATCH研究（NCT02465060）中的一部分，是探究阿法替尼單藥治療HER2外顯子20突變非小細胞肺癌的II期臨床試驗。中國和馬來西亞的多中心阿法替尼單藥+后續(xù)聯(lián)合紫杉醇治療進展的HER2突變非小細胞肺癌的II期試驗（NCT02597946）也正在進行中。期待這些研究能為HER2突變的肺癌患者帶來振奮人心的結(jié)果。達克替尼（dacomitinib）達克替尼（dacomitinib）的臨床有效率為12%，20外顯子插入突變患者的中位總生存率約9個月。來那替尼+依維莫司靶向HER2的小分子TKI來那替尼與mTOR抑制劑依維莫司聯(lián)合治療HER2突變型NSCLC的I期臨床研究也顯示出一定療效。DS-8201aDS-8201a是一種抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC），通俗地講就是給化療藥裝上精確制導系統(tǒng)。DS-8201a由人源化抗HER2抗體、新型酶-可斷裂連接鏈和拓撲異構(gòu)酶I抑制劑載荷組成，其藥物和抗體比率高達7~8，使其在異質(zhì)腫瘤微環(huán)境和HE