2021年腦小血管病與認知功能障礙研究進展(全文)

2021年腦小血管病與認知功能障礙研究進展（全文）??腦小血管?。╟erebralsmallvesseldisease，CSVD）是指由于腦的穿支動脈、小動靜脈及毛細血管的各種病變所導致的一系列臨床、影像和病理綜合征[1]。??CSVD病理類型主要分為病理性和遺傳性，其中病理性CSVD分為腦淀粉樣血管病（CAA）和非淀粉樣腦血管病。CAA是CSVD的常見形式，其發(fā)病率與年齡相關(guān)，是β淀粉樣蛋白在皮層小動脈、腦膜小動脈血管壁上沉積導致的血管功能障礙及腦實質(zhì)損傷，被認為與血管閉塞及破裂有關(guān)，非淀粉樣腦血管病又稱為動脈硬化性、與年齡相關(guān)或與高血壓、糖尿病等血管危險因素相關(guān)的CSVD，亦或是其他研究中報道的退行性微血管病變。遺傳性CSVD則包括伴皮質(zhì)下梗死及白質(zhì)病變的常染色體顯性遺傳性腦動脈病、伴皮質(zhì)下梗死及白質(zhì)病變的常染色體隱性遺傳性腦動脈病、色素失禁癥、視網(wǎng)膜血管病變、膠原蛋白Ⅳ相關(guān)CSVD、Farby病等[2]。CSVD的發(fā)病機制目前并不明確，目前認為與血－腦脊液屏障功能障礙[3]、內(nèi)皮功能障礙[4]有關(guān)。??認知功能障礙包括記憶力、執(zhí)行功能、注意力、語言及視空間功能等認知域的損害。輕度認知功能障礙是指記憶力或其他認知功能進行性減退，尚未影響日常生活能力，未達到癡呆的診斷標準。癡呆是指認知功能損害已導致患者日常生活能力、學習能力、工作能力及社會交往能力明顯減退的綜合征。腦小血管病是認知障礙最常見的原因之一[5]，腦小血管病引起的認知功能障礙可占血管性癡呆的36％－67％[6]。CSVD患者出現(xiàn)認知功能障礙的可能機制，在動物實驗中，與正常大鼠相比，CSVD大鼠認知功能下降，在海馬結(jié)構(gòu)中Toll樣受體4（TLR4）的表達升高，認為TLR4影響CSVD大鼠的認知功能[7]，自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）中，IL－1beta和TNF－α水平升高海，馬中TLR4，GFAP和Iba1的表達增加，海馬中TLR4的高表達和膠質(zhì)細胞反應可能是CSVD出現(xiàn)認知障礙的可能機制[8]。??CSVD可呈現(xiàn)典型的磁共振成像（Magneticresonanceimaging，MRI）影像學改變，包括近期皮質(zhì)下小梗死（RecentSmallSubcorticalInfarcts，RSSI）、血管源性腔隙、腦白質(zhì)高信號（Whitematterhyperintensity，WMH）、擴大的血管周圍間隙（EnlargedPerivascularSpaces，EPVS）、腦微出血（cerebralmicrobleeds，CMB）及腦萎縮（BrainAtrophy，BA）[9]，它們之間互相影響，均與認知功能障礙有關(guān)[10－13]，下面將分別綜述CSVD的典型影像學標志物與認知功能障礙的關(guān)系。一、RSSI??RSSI是最近提出的新的影像學檢查標準，以代替之前的“腔隙性腦梗死”，目前認為是一種實用的概念。影像學上表現(xiàn)為近期位于穿動脈分布區(qū)的小梗死，即T1WI低信號，T2WI、DWI和FLAIR高信號，軸位切面顯示急性期梗死直徑小于20mm，多為圓形或類圓形病灶，影像或臨床癥狀提示病變發(fā)生于過去數(shù)周。RSSI約占急性腦梗死的25％，有研究結(jié)果表明，RSSI患者發(fā)生癡呆的風險較皮層小腦梗死高，提示小血管疾病起源的梗死與認知障礙關(guān)系更加密切[14]，JokinenH等研究表明，RSSI與認知功能障礙密切相關(guān)，主要以執(zhí)行功能受損精主要以執(zhí)行功能受損、神經(jīng)運動速度減慢為主[15]。二、WMH??WMH曾被認為是年齡相關(guān)的良性改變，60歲以上的老年人幾乎都存在WMH，目前認為，與血管源性腔隙相比，WMH與認知障礙的嚴重程度更加相關(guān)[16]，WMH在T2加權(quán)序列和FLAIR序列表現(xiàn)為高信號，在彌散張量成像上可以通過白質(zhì)顯微結(jié)構(gòu)完整性的損傷程度預測WMH的進展。WMH的病理機制尚未完全了解，目前認為WMH的危險因素主要為年齡、高血壓病、糖尿病、吸煙、大量飲酒等，這些可能降低白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的完整性，引起WMH體積增加[17]，NoHJ等報道WMH與腦葡萄糖代謝下降有關(guān)[18]。??WMH與認知功能障礙之間的研究涉及多個方面，JokinenH等對560名CSVD患者進行了7年的日常行為能力評估，并通過磁共振成像分割工具來量化多種類型的與小血管疾病相關(guān)的腦部改變，認為WMH、腔隙、灰質(zhì)和海馬體積的綜合量度可以用作與血管性認知障礙相關(guān)的影像學指標[19]，LampeL等研究發(fā)現(xiàn)前額室附近的額葉WMH主要影響執(zhí)行功能，后角附近的頂顳WMH使記憶力下降，上層深部白質(zhì)－包括皮質(zhì)脊髓束受損WMH主要影響運動速度表現(xiàn)[20]。WMH與大多數(shù)神經(jīng)心理學指標有關(guān)，包括波士頓命名測試，動物命名，編碼，數(shù)字排序，執(zhí)行功能復合和胡珀視覺組織測試表現(xiàn)[21]。WMH相關(guān)的認知功能障礙可能是破壞了皮質(zhì)皮質(zhì)下神經(jīng)環(huán)路，進而導致認知腦區(qū)的功能紊亂。Zeestraten等研究認為，DTI顯示的彌漫性白質(zhì)損害與認知功能障礙有關(guān)，并認為是白質(zhì)破壞導致皮質(zhì)－皮質(zhì)下神經(jīng)網(wǎng)絡連接失去完整性從而引起認知障礙。損害白質(zhì)纖維在額葉及顳葉皮質(zhì)間的連接，以及額葉皮質(zhì)和紋狀體之間的連接，可能解釋不同的認知障礙的表現(xiàn)[22]。??FreezeWM等認為由腦白質(zhì)高信號體積介導的血腦屏障腎透析增加與信息處理速度成負相關(guān)，腦白質(zhì)高信號與血腦屏障滲透性增加和認知功能下降患者信息處理速度下降有關(guān)[23]，DobrushinaOR等報道白質(zhì)完整性有關(guān)與理解情緒的能力有關(guān)[24]，而對于WMH導致認知障礙的可能機制，ChenHF等認為右下額枕和下縱筋膜的微結(jié)構(gòu)破壞導致WMH相關(guān)的認知障礙[25]。三、CMB??CMB是一種由于腦內(nèi)微小血管（＜200μm）病變所致的以微小出血為主要特點的腦實質(zhì)亞臨床損害，是腦內(nèi)微小血管破裂或血液微量滲漏所致，微量出血后，血液裂解成分（含鐵血黃素、脫氧血紅蛋白和鐵蛋白）在腦微小血管周圍間隙沉積[26]。磁共振梯度回波成像（gradient－echomagneticresonanceimaging，GRE）及磁敏感加權(quán)成像（susceptibilityweightedimaging，SWI）技術(shù)是研究CMB的有利工具。CMB的發(fā)生機制亦不明確，近期有研究認為深髓靜脈（DMVs）的破壞可能與廣泛的微出血、尤其是非嚴格的大葉腦出血的發(fā)生有關(guān)[27]。??CMB在血管性癡呆患者中陽性率高達84.9％[28]，被認為與CSVD患者認知障礙有關(guān)，但CMB的類型、部位、數(shù)量與認知障礙的影響目前仍無定論，高血壓病及CAA是CMB最常見的危險因素，高血壓患者的CMB主要位于深部（基底節(jié)、丘腦）和幕下（腦干、小腦），反映了高血壓小動脈硬化，還會出現(xiàn)深部、皮質(zhì)、皮質(zhì)下的受累。CAA相關(guān)性CMB多見于腦葉、皮質(zhì)、皮質(zhì)下區(qū)域，嚴格局限腦葉分布的CMB提示CAA[29,30]，vanNordenAG等報道CMB的存在和數(shù)量主要影響精神運動速度和注意力，尤其是額顳葉和大腦深部的CMB對精神運動速度和注意力的影響更大[31]，而ChungCP等的研究發(fā)現(xiàn)嚴格的腦葉型CMB與認知功能下降、執(zhí)行功能受損、記憶障礙有較高的相關(guān)性，而深部幕下CMB與運動速度相關(guān)[32]，鐵積累和淀粉樣蛋白前體（APP）失調(diào)是CMB病情發(fā)展的病理學標志，細胞外鐵代謝異常和APP代謝的潛在關(guān)聯(lián)，提示CMB在血管性認知障礙中發(fā)病機制中的作用[33]。四、EPVS??血管周圍間隙（PerivascularSpaces，PVS）又稱V－R間隙，是腦內(nèi)血管與軟腦膜之間的間隙，間隙內(nèi)充滿腦脊液。PVS的影像學表現(xiàn)為包繞血管、沿著血管走行的間隙，在平行于血管走行時呈線樣，垂直于血管走行時，呈現(xiàn)圓形或卵圓形，目前認為直徑≤2mm的PVS屬正常解剖結(jié)構(gòu)，見于各個年齡組的健康人，EPVS是直徑＞2mm的PVS。在血管發(fā)育異常、動脈硬化、顱內(nèi)血管炎、腦萎縮等情況下PVS會擴大，病灶在T1低信號、T2高信號、FLAIR低信號，類似腦脊液。目前認為EPVS可能的機制是血管周圍細胞碎片和其他廢物，導致腦血管反應性受損、血－腦脊液屏障功能障礙、血管周圍炎癥，最終又導致廢物清除受損，從而構(gòu)成惡性循環(huán)。高尿酸水平可能CSVD患者EPVS的獨立危險因素，可能與高尿酸血癥會增加高血壓和內(nèi)皮功能障礙的風險有關(guān)[34]。??針對EPVS和認知功能障礙的相關(guān)性目前尚無定論。PassiakBS等研究發(fā)現(xiàn)EPVS與多種信息處理和執(zhí)行功能效率有關(guān)[21]，EPVS使血管性癡呆的風險增加4倍多[35]，Ding等基于臨床的研究結(jié)果顯示，≥3mm的EPVS與認知功能下降和血管性癡呆相關(guān)。而一項薈萃分析顯示：血管周間隙與年齡、高血壓、腔隙、微出血相關(guān)，而與WMH、中風、認知障礙不相關(guān)。[36]五、血管源性腔隙??血管源性腔隙在MRI上表現(xiàn)為圓形或卵圓形的位于皮質(zhì)下的充滿液體的腔隙（信號類似腦脊液）。影像學特征為T1WI低信號，T2WI和FLAIR低信號，其直徑在3－15mm，腔邊緣高信號，多位于穿支動脈供血區(qū)，常與急性皮質(zhì)下小梗死或出血部位伴行。??血管源性腔隙和WMH引起的認知功能障礙多見于存在2個以上腦干外的腔隙梗死，1－2個關(guān)鍵部位的腔隙梗死同時合并有廣泛WMH。BenjaminP等在121名CSVD患者中研究對比了血管源性腔隙和EPVS對認知功能障礙的影響，入選者每年進行認知功能評估和多模式MRI，結(jié)果顯示血管源性腔隙與認知功能相關(guān)，而EPVS與認知功能不相關(guān)[37]。六、腦萎縮??CSVD引起的腦萎縮指的是腦體積減小，不包括腦梗死所致的局部體積減小。CSVD中出現(xiàn)的腦萎縮可能是由于CSVD繼發(fā)性引起遠端腦組織的神經(jīng)退行性改變[38]，CSVD引起的腦萎縮是CSVD患者出現(xiàn)認知功能障礙的預測因子，有研究提示皮質(zhì)下缺血性損傷對認知功能的影響是由皮層灰質(zhì)損傷介導的[39]。??另外，CSVD中腦網(wǎng)絡與認知障礙相關(guān)的研究也多有報道，腦網(wǎng)絡通常定義為映射大腦結(jié)構(gòu)和功能的大規(guī)模復雜網(wǎng)絡，腦部網(wǎng)絡特征具有解釋認知功能障礙的優(yōu)勢，它可能成為CSVD的可靠替代生物標志物[40]。LiuR等研究是否存在認知功能障礙的兩組CSVD患者，發(fā)現(xiàn)在存在認知功能障礙的CSVD患者的額葉控制網(wǎng)絡（FPCN）的網(wǎng)絡內(nèi)功能增強，而與默認模式網(wǎng)絡（DMN）的負性連接降低，而FPCN和DMN的網(wǎng)絡間連接與CSVD受試者的深白質(zhì)高信號（DWMH）量呈負相關(guān)，這些發(fā)現(xiàn)表明，CSVD受試者的認知改變可能主要由與DWMH負擔相關(guān)的FPCN調(diào)控。[41]，而ChenHF[42]等報道，隨著認知能力的下降，在CSVD輕度認知障礙的患者中執(zhí)行控制網(wǎng)絡（ECN）內(nèi)部網(wǎng)絡中斷和默認模式網(wǎng)絡（DMN）連接增加。??CSVD患者中皮層腦血流量異常下降可能與認知功能障礙相關(guān)，SunY等的研究表明顳葉和額葉，海馬，丘腦和島狀腦灌注不足與認知障礙的程度有關(guān)[43]，血漿脂蛋白相關(guān)的磷脂酶A2（Lp－PLA2）和超氧化物歧化酶（SOD）是CSVD患者認知障礙的獨立預測因子，Lp－PLA2和SOD與認知障礙和WMH病變獨立相關(guān)，可能對快速評估CSVD中的認知障礙有用。Lp－PLA2/SO