2021年缺血性腦卒中后惡性腦水腫的研究進(jìn)展(全文)

2021年缺血性腦卒中后惡性腦水腫的研究進(jìn)展（全文）惡性腦水腫（MalignantBrainEdema,MBE）是缺血性腦卒中后早期死亡及致殘的主要原因，在缺血性卒中患者中發(fā)生率為10％－78％。其特征為伴有嚴(yán)重腦水腫的惡性病程，導(dǎo)致腦疝發(fā)生引起死亡或嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。惡性腦水腫的死亡率可高達(dá)80％[1,2],最常見于惡性腦水腫形成后的小腦幕切跡疝。早期去骨瓣減壓術(shù)（DC）是降低死亡率的有效治療方法[3,4]。尚未發(fā)現(xiàn)用于治療惡性腦水腫的新型治療方案，且治療主要集中在水腫形成后的對癥治療，而不是防治惡性腦水腫發(fā)生。因此，惡性腦水腫的預(yù)測和治療是目前的研究重點。本綜述歸納總結(jié)了在缺血性腦卒中后惡性腦水腫的形成機(jī)制、預(yù)測因素和治療方法。一、惡性腦水腫的形成機(jī)制惡性腦水腫形成是一個復(fù)雜的動態(tài)過程。缺血性損傷導(dǎo)致Na+－K+－ATP酶停止，Na+不能移出細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)Na+在神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中積累，細(xì)胞內(nèi)外離子梯度逐漸喪失，從而導(dǎo)致細(xì)胞去極化、細(xì)胞內(nèi)滲透壓增加和細(xì)胞腫脹，形成典型的“細(xì)胞毒性水腫”。水的表觀彌散系數(shù)（ADC）降低反映了流體運動的減少，也是彌散加權(quán)MRI（DW－MRI）中信號強(qiáng)度增加的原因。離子和水進(jìn)入細(xì)胞的運動導(dǎo)致其從細(xì)胞外液耗竭，而凈水量不變，如果仍然有一些剩余的血流，則會從血液中吸收水分，從而導(dǎo)致組織凈水量增加[5]。血管閉塞后，凈水量增加在局部缺血后的幾分鐘內(nèi)開始，并導(dǎo)致腦容量逐漸增加。細(xì)胞毒性水腫在血漿和腦組織間液之間跨血腦屏障建立新的Na+濃度梯度，這是水腫液通過毛細(xì)血管運動的驅(qū)動力。在腦缺血過程中上調(diào)的介質(zhì)，如凝血酶、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、一氧化氮合酶（NOS）等破壞血腦屏障（BBB）的完整性，在4－6小時后，血清蛋白開始從血漿滲漏到腦組織中，發(fā)生血管源性水腫，進(jìn)一步增加了組織的凈水量[6,7]。血管源性水腫在局部缺血發(fā)生后的1到數(shù)天達(dá)到最高峰，可導(dǎo)致腦組織凈水量增加1倍以上。與早期的細(xì)胞毒性水腫不同，血管源性水腫是等滲的，主要在組織間液中積聚。缺血性腦卒中后進(jìn)行性腦水腫在周圍組織結(jié)構(gòu)上施加機(jī)械壓力，由于該過程發(fā)生在固定體積的顱腔內(nèi)，進(jìn)而引起顱內(nèi)壓（ICP）增高、腦血流減少，導(dǎo)致自動調(diào)節(jié)失控和局部缺血加重,ICP升高可導(dǎo)致組織移位或中線移位，甚至腦疝形成，最終導(dǎo)致腦干功能障礙[5]。二、惡性腦水腫的預(yù)測因素1、NIHSS評分入院NIHSS評分是急性缺血性卒中患者預(yù)后的最重要預(yù)測指標(biāo)。TOAST試驗報告顯示，NIHSS評分?16分與嚴(yán)重殘疾或高死亡風(fēng)險相關(guān)。Mass等報道，通過CTA影像診斷為近端動脈閉塞的患者，NIHSS評分的中位數(shù)在統(tǒng)計學(xué)上較高（如大腦中動脈M1段閉塞的患者NIHSS評分的中位數(shù)為14分），報告指出，NIHSS評分與前循環(huán)腦卒中的血管閉塞顯著相關(guān)。這些結(jié)果說明NIHSS評分是MBE的重要預(yù)測因素[8]。有研究提出NIHSS評分≥18與MBE密切相關(guān)[9]。Thomalla等人研究發(fā)現(xiàn)NIHSS評分≥18分的敏感性和特異性中等，陰性預(yù)測值也很高[10]。近期有研究結(jié)果證實，NIHSS評分與MBE風(fēng)險獨立相關(guān)[5]。2、梗死體積CT是急性缺血性腦卒中的首選檢查，在缺血發(fā)生的幾小時內(nèi)，灰質(zhì)密度降低，皮質(zhì)上灰白質(zhì)分界、基底神經(jīng)節(jié)和島葉分界消失。隨著水腫的進(jìn)展，白質(zhì)中的腦溝消失，腦組織密度進(jìn)一步降低，超出大腦中動脈供血范圍的50％時可預(yù)測惡性腦水腫，敏感性約為61％，特異性約為94％[11,12]。梗死體積>220ml、中線移位>3.9mm可預(yù)示嚴(yán)重腦水腫和腦疝形成[13]。在CT灌注成像中，早期出現(xiàn)大腦中動脈供血區(qū)域三分之二以上灌注缺損預(yù)示惡性腦水腫發(fā)生，具有高敏感性（92％）和特異性（94％）[14]，同時涉及其他血管供血區(qū)域缺血性改變將增加MBE風(fēng)險。MRI（尤其是彌散加權(quán)成像（DWI））在早期發(fā)現(xiàn)腦缺血性改變方面比CT更為靈敏。DWI像梗死體積＞145ml可預(yù)測惡性腦水腫，敏感性為100％，特異性為94％[15]，而皮層梗死體積的確定取決于用于評估DWI的ADC降低閾值：與對側(cè)健康組織相比，采用80％的ADC截止值，在癥狀發(fā)作后6小時內(nèi)，皮層梗死體積>82ml可預(yù)測惡性腦水腫，具有高特異性（98％）但敏感性低（52％）。24小時后的隨訪檢查可將敏感性提高到79％，而特異性陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值保持不變[16]。增加對腦萎縮的評估可以進(jìn)一步增加DWI病變大小的陽性預(yù)測價值[17]。3、血流重建一些研究評估了靜脈溶栓（IVT）后患者M(jìn)BE的發(fā)生率。Strbian[18]等報道，惡性腦水腫占溶栓治療后缺血性卒中患者的28％。對IVT后的大量患者進(jìn)行的研究表明，有22.7％（9579/42187）的患者出現(xiàn)了惡性腦水腫[19]。在荷蘭急性缺血性卒中的多中心隨機(jī)臨床試驗（MRCLEAN）中，IVT組患者中線移位率接近50％[20]。然而，機(jī)械取栓后患者發(fā)生MBE的數(shù)據(jù)有限。Davoli等報道，在接受機(jī)械取栓的前循環(huán)大血管閉塞腦卒中患者中，有35.7％的患者發(fā)生了惡性腦水腫[21]。Kimberly等人指出，機(jī)械取栓組中約44％的患者出現(xiàn)中線移位[20]。持續(xù)的大血管閉塞與發(fā)生MBE的高風(fēng)險有關(guān)，因此，早期恢復(fù)缺血組織的血流可能會阻止MBE的發(fā)生。然而，一些研究表明，血運重建可能導(dǎo)致繼發(fā)性再灌注腦水腫[22]。與這些研究相反，有研究發(fā)現(xiàn)MBE患者的再通率顯著較低，這意味著成功的血管再通可能會緩解MBE的發(fā)展[20,23]。Kimberly等發(fā)現(xiàn)成功的血管再通與中線移位發(fā)生率減少有關(guān)[20]。此外，包括38個研究（3278例患者）的大型系統(tǒng)評價表明，成功的再通可降低MBE的風(fēng)險[1]。血流重建的益處可能與改善缺血半暗帶的腦組織灌注、減少水腫相關(guān)性腦損傷有關(guān)。4、Alberta卒中操作早期急性卒中分級CT（ASPECT）評分ASPECTS評分最初用于半定量評估CT圖像上的梗塞程度，可用于評估MCA區(qū)域內(nèi)缺血性改變的程度。ASPECTS評分與NIHSS評分、腦梗塞的嚴(yán)重程度以及功能預(yù)后成反比。最初的ASPECTS研究以及許多其他研究證實≤7分患者預(yù)后不良，敏感性為50％，特異性為86％[24]。ASPECTS<7分患者傾向于發(fā)生MBE。Na等人研究發(fā)現(xiàn)CT密度減低和局灶性腫脹不能準(zhǔn)確預(yù)測最終梗死的程度。而Butcher等報道稱，局灶性腫脹區(qū)域較正常區(qū)域具有相似的腦血流量，并且腦血容量有所增加，梗塞僅發(fā)生在局灶性腫脹區(qū)域的32％，但發(fā)生在所有低衰減區(qū)域，因此ASPECTS可能會高估MBE的發(fā)病率[9]。5、側(cè)支循環(huán)（CS）評分CS評分是評估CT血管造影（CTA）上軟腦膜側(cè)支循環(huán)的有效工具[9]。ESCAPE研究使用該評分對造影劑流經(jīng)腦血管過程中的三個時相進(jìn)行側(cè)支水平的綜合評分[25]。有研究發(fā)現(xiàn)，CS<2可以強(qiáng)烈預(yù)測MBE。良好側(cè)支循環(huán)的存在可維持腦組織對動脈閉塞的耐受程度，使部分缺血的腦組織得到灌注。低CS評分（0和1）表示較差的軟腦膜側(cè)支循環(huán)，腦組織可能會因持續(xù)缺血性損傷而加重梗死[26]。6、一般因素在與基本特征相關(guān)的MCE預(yù)測因素中，男性和高齡顯著降低了MCE的發(fā)生風(fēng)險。此外，平均動脈壓、平均舒張壓、入院時的體溫和前24h的最高體溫與MCE在統(tǒng)計學(xué)上具有顯著相關(guān)性。大量研究表明，老年患者的MCE風(fēng)險降低，因為腦萎縮可以使大腦中有更多空間容納腦水腫。年齡較大的患者也可能具有較弱的神經(jīng)免疫反應(yīng)，從而減少病灶周圍水腫[26]。中風(fēng)的性別差異已得到充分證明。已確認(rèn)了某些細(xì)胞機(jī)制的性別差異，例如神經(jīng)元細(xì)胞死亡信號傳導(dǎo)、免疫反應(yīng)和炎癥[27]，這可以解釋女性卒中患者中MCE的發(fā)生率更高[28,29]。多項研究已證實低溫對減輕顱內(nèi)壓和腦水腫的神經(jīng)保護(hù)作用[30]。盡管對急性腦梗塞的抗高血壓治療仍存在爭議，但研究發(fā)現(xiàn)，入院時的平均動脈血壓與MCE顯著相關(guān)。腦缺血早期的血壓升高可能是顱內(nèi)壓升高引起的。同時，高血壓會破壞血腦屏障并加重腦水腫，進(jìn)一步增加顱內(nèi)壓并產(chǎn)生惡性循環(huán)。早期降壓治療作為預(yù)防MCE的潛在治療方法的作用還需要進(jìn)一步研究。此外，研究發(fā)現(xiàn)房顫、高血壓、糖尿病、中風(fēng)和吸煙史與MCE有統(tǒng)計學(xué)意義的相關(guān)性。特別是高血壓病史和糖尿病病史顯著增加了MCE的發(fā)生風(fēng)險，這可能是由于破壞了血腦屏障（BBB）所致。房顫患者發(fā)生MCE的可能性更高，這可能與房顫引起近端血管阻塞的風(fēng)險較高以及出血性轉(zhuǎn)化（HT）的發(fā)生率較高有關(guān)[31]。然而，中風(fēng)病史降低了發(fā)生MCE的風(fēng)險，這可能歸因于與新發(fā)腦梗死的患者相比，這些患者的腦萎縮更為嚴(yán)重[32]。研究發(fā)現(xiàn)，有吸煙史的患者發(fā)生MCE的風(fēng)險較低。盡管吸煙的保護(hù)機(jī)制尚不清楚，但尼古?。ㄏ銦煹闹饕煞种唬┛赡軐θ毖該p傷具有神經(jīng)保護(hù)作用。據(jù)報道，內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)的激活可能在尼古丁的神經(jīng)保護(hù)作用中起重要作用[33]。尼古丁增加了內(nèi)源性大麻素的釋放，導(dǎo)致體溫過低，從而抑制了炎癥反應(yīng)并減輕了腦水腫[34]。通過分析臨床癥狀與MCE之間的關(guān)聯(lián)，意識障礙、瞳孔散打、凝視麻痹和嘔吐與MCE密切相關(guān)。但是，由于這些臨床癥狀通常發(fā)生在MCE中而不是在MCE之前，因此它們的滯后限制了它們在臨床環(huán)境中的預(yù)測作用[31]。三、惡性腦水腫的治療1、去骨瓣減壓術(shù)去骨瓣減壓術(shù)（DC）是目前治療惡性腦水腫的有效方法。幾項臨床對照試驗已證實DC的有效性，可顯著降低死亡率[35]。缺血性腦卒中后惡性腦水腫會引起顱內(nèi)壓（ICP）升高，從而導(dǎo)致腦疝以及其他腦組織的進(jìn)一步缺血性損害。DC手術(shù)切除了一部分顱骨，使水腫的腦組織向外膨出，從而解除或部分解除腦組織對腦干的壓迫及腦組織本身的損傷。小腦卒中后枕下減壓對神經(jīng)功能惡化患者的益處已得到充分證實。一項前瞻性研究結(jié)果提示，對40％的大面積小腦梗死患者進(jìn)行了開顱手術(shù)減壓，17％的患者行腦室引流術(shù)，所有患者中74％的患者存活，改良的Rankin評分（mRS）為0或1[36]。DECIMAL、DESTINY和HAMLET試驗是惡性腦水腫后手術(shù)減壓的隨機(jī)對照研究，自2007年發(fā)表匯總分析以來，用于大面積半球梗死的去骨瓣減壓術(shù)已變得越來越普遍。研究結(jié)果表明，DC后死亡率下降，保守治療和手術(shù)后12個月的死亡率分別為77％和22％。最近一項針對60－82歲患者的試驗顯示，DC后患者的存活率有所提高，但存活患者大多遺留嚴(yán)重殘疾[37]，且由于水腫進(jìn)展和手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥的不確定性，在神經(jīng)系統(tǒng)惡化開始之前的早期DC仍不常見。2、滲透劑減輕ICP升高的最常見的非手術(shù)方式之一是滲透療法，甘露醇和高滲鹽水是最常用于降低ICP的兩種滲透劑[38]。有研究表明，高滲鹽水降低了顱內(nèi)壓并增加了腦血流量[39]，但在其他一些研究中卻沒有得出該結(jié)論[40]，而且關(guān)于其對缺血性腦卒中患者預(yù)后的影響數(shù)據(jù)非常有限。甘露醇的臨床應(yīng)用更加常見，用于治療急性缺血性腦卒中患者的腦水腫[38]。甘露醇可降低中風(fēng)患者的顱內(nèi)壓，其作用機(jī)制是在腦血管和腦實質(zhì)之間產(chǎn)生滲透梯度，導(dǎo)致腦組織脫水和萎縮。然而，形成這種梯度需要完整的血腦屏障。據(jù)報道甘露醇治療期間腦組織脫水僅發(fā)生在健康的腦實質(zhì)中，而梗塞區(qū)域腦組織體積卻沒有變化，這可能導(dǎo)致腦組織進(jìn)一步移位，增加腦疝發(fā)生的風(fēng)險[41]。然而，一項小型研究（n=7）報道，在大腦中動脈供血區(qū)域梗死患者中，應(yīng)用甘露醇后中線組織移位沒有變化[42]。此外，反復(fù)應(yīng)用甘露醇可能會導(dǎo)致滲透性物質(zhì)通過破裂的血腦屏障進(jìn)入腦組織，從而導(dǎo)致滲透梯度逆轉(zhuǎn)和水腫惡化[41]。甘露醇可能還發(fā)揮血管收縮作用，這在急性缺血性腦卒中患者中也可能有害。也有人提出甘露醇可能促進(jìn)細(xì)胞凋亡、炎癥反應(yīng)并誘導(dǎo)氧化應(yīng)激。尚不清楚甘露醇對惡性腦水腫患者的利害。總而言之，滲透療法的作用機(jī)制及其對惡性腦水腫的治療效果尚有爭議。3、一般措施氣道、呼吸和循環(huán)的評估和管理是治療惡性腦水腫患者的關(guān)鍵因素。對于昏迷和顱內(nèi)高壓患者應(yīng)考慮早期氣管插管（RSI）。頭部抬高30°可降低ICP，頭部應(yīng)保持在中線位置，避免頸部扭轉(zhuǎn)受壓，以改善靜脈回流。治療顱內(nèi)高壓的其他一般措施包括避免缺氧、高碳酸血癥和低滲透壓，控制感染和高血糖以及預(yù)防癲癇發(fā)作等[43]。目前不推薦使用皮質(zhì)類固醇激素治療惡性腦水腫，研究證明未發(fā)現(xiàn)其對生存有益或功能改善的證據(jù)[44]。巴比妥昏迷療法常用于難治性顱內(nèi)高壓患者，巴比妥類藥物可通過降低代謝率有效降低ICP，并可作為自由基清除劑，具有神經(jīng)保護(hù)作用。然而，在半球性大面積卒中中，巴比妥昏迷療法降低ICP并未顯示改善預(yù)后，目前不推薦將巴比妥類藥物用于缺血性腦水腫的治療[45]。格列本脲是SUR1/TRPM4通道上磺基脲受體1（Sur1）的選擇性抑制劑，通過抑制MMP－9的活化減少水腫形成。越來越多的臨床試驗證據(jù)支持格列本脲對SUR1－TRPM4的阻斷可能對中風(fēng)患者有益，特別是大面積腦梗死患者。四、總結(jié)與展望盡管目前臨床上