2020年原發(fā)乳腺彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診斷與治療主要內(nèi)容

2020年原發(fā)乳腺彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤診斷與治療主要內(nèi)容原發(fā)乳腺淋巴瘤（primarybreastlymphoma，PBL）是一種非常罕見的惡性腫瘤，在非霍奇金淋巴瘤（NHL）中所占的比例＜1％、在所有乳腺腫瘤中所占的比例＜0.5％。PBL病理類型最常見的為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL），其他類型包括粘膜相關(guān)淋巴組織（MALT）淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤（FL）、伯基特淋巴瘤（主要發(fā)生在妊娠或哺乳期）和間變性淋巴瘤激酶陰性間變大T細(xì)胞淋巴瘤（AKL-ALCL，通常與乳房植入物有關(guān)）。原發(fā)乳腺DLBCL主要為活化B細(xì)胞（ABC）亞型，細(xì)胞遺傳學(xué)研究觀察到三體型3號和18號染色體以及18號染色體易位[1]。本文將圍繞原發(fā)乳腺DLBCL患者的診斷與治療相關(guān)知識點(diǎn)進(jìn)行系統(tǒng)梳理，與大家共同學(xué)習(xí)，希望能對大家的臨床工作提供一定的幫助。

原發(fā)乳腺DLBCL臨床特征原發(fā)乳腺DLBCL通常發(fā)生于老年女性，男性患者極少[2]，中位年齡為62-64歲，但在東亞國家中發(fā)病年齡中位數(shù)稍偏低[3-4]。這類患者的典型臨床表現(xiàn)為無痛性乳腺腫塊（直徑中位數(shù)為4cm），右側(cè)乳腺偏多，其中存在播散性疾病出現(xiàn)全身癥狀的患者比例＜5％[5]。目前，因原發(fā)乳腺DLBCL缺乏典型的影像學(xué)表現(xiàn)，多達(dá)20％的患者被誤診；因此，診斷時(shí)必須進(jìn)行腫物活檢病理及免疫組化檢查。原發(fā)乳腺DLBCL的分期及預(yù)后因素目前建議該類患者在完善基線檢查時(shí)，應(yīng)對側(cè)乳腺進(jìn)行檢查以明確是否存在雙側(cè)受累情況，通常推薦使用全身PET/CT檢查，進(jìn)行準(zhǔn)確的分期。有研究顯示，原發(fā)乳腺DLBCL患者中約70％為IE期疾病，其他30％患者有局部淋巴結(jié)受累（IIE期），另外出現(xiàn)雙側(cè)乳腺受累的患者為4％-13％[4]。關(guān)于原發(fā)乳腺DLBCL患者預(yù)后因素，標(biāo)準(zhǔn)國際預(yù)后評分（IPI）系統(tǒng)可以在一定程度上預(yù)測患者結(jié)局，但似乎分期調(diào)整的IPI系統(tǒng)能更好的判斷患者預(yù)后，這主要是IIE期疾病對預(yù)后的不良影響所致[6]。另外，原發(fā)乳腺DLBCL患者為局部疾病但腫塊＞4-5cm，以及存在雙側(cè)乳腺受累被認(rèn)為是無病生存期（PFS）和總生存期（OS）的不良預(yù)后指標(biāo)，這類患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)很高[7-8]。因此原發(fā)乳腺DLBCL即使沒有CNS癥狀，也應(yīng)常規(guī)進(jìn)行頭顱MRI檢查以及腰穿鞘注并推薦通過流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行腦脊液分析。

初診原發(fā)乳腺DLBCL患者的治療單純的手術(shù)切除，并不利于局部疾病的控制且與不良預(yù)后相關(guān)[2,6]?；仡櫺訧ELSG-15研究顯示含蒽環(huán)類藥物的化療方案能延長原發(fā)乳腺DLBCL患者的PFS和OS。近期系列相關(guān)研究結(jié)果顯示，原發(fā)乳腺DLBCL患者在使用CHOP（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松）±利妥昔單抗化療和放療（RT）后整體的5年P(guān)FS率和OS率波動在50％-70％[2,5,9]。關(guān)于在原發(fā)乳腺DLBCL患者治療中是否聯(lián)合利妥昔單抗，目前尚無針對該問題的隨機(jī)對照研究，但大多數(shù)回顧性研究表明利妥昔單抗聯(lián)合CHOP對患者預(yù)后產(chǎn)生有利影響。鑒于利妥昔單抗在DLBCL治療中的地位已明確，因此推薦將利妥昔單抗聯(lián)合CHOP的21天方案作為原發(fā)乳腺DLBCL患者的常規(guī)一線治療方案。并且有研究表明，R-CHOP化療周期＜4個(gè)與不良預(yù)后相關(guān)[2-3]。另外，目前沒有數(shù)據(jù)表明原發(fā)乳腺DLBCL患者能從更強(qiáng)的治療方案中獲益。IESLG研究結(jié)果顯示，原發(fā)乳腺DLBCL患者在化療后進(jìn)行全乳RT存在OS獲益[2]。但是也有一些研究者認(rèn)為在某些情況下，尤其是在初診時(shí)已使用PET/CT檢查明確病灶受累區(qū)域的患者進(jìn)行局部乳腺RT也能降低復(fù)發(fā)率，因此如果患者初始分期已使用PET/CT，則無需在RT治療時(shí)包括未受累的淋巴結(jié)[10]。由于原發(fā)乳腺DLBCL存在高CNS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因此常規(guī)推薦在初治時(shí)進(jìn)行CNS預(yù)防；采用甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射或大劑量甲氨蝶呤靜脈注射進(jìn)行CNS預(yù)防都是合理的[11]。綜上，總體而言目前對于原發(fā)乳腺DLBCL患者治療推薦如下[12]：誘導(dǎo)治療常規(guī)應(yīng)選擇R-CHOP21天方案6周期治療；鞏固治療根據(jù)患者情況常規(guī)采用同側(cè)全部或局部乳腺RT（30-36Gy）；在所有患者中均應(yīng)常規(guī)進(jìn)行CNS預(yù)防，尤其是在雙側(cè)受累的具有高CNS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者中應(yīng)強(qiáng)制的進(jìn)行CNS預(yù)防。另外需要強(qiáng)調(diào)的是單純手術(shù)切除治療并不能很好的控制該病，因此在極少數(shù)初診已經(jīng)行手術(shù)切除病灶的原發(fā)乳腺DLBCL患者中，仍應(yīng)按照上述治療建議進(jìn)行治療。原發(fā)乳腺DLBCL治療后的療效評估，推薦常規(guī)使用PET/CT檢查，盧加諾（Lugano）2014版淋巴瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)也適用于該類患者。復(fù)發(fā)或難治性原發(fā)乳腺DLBCL患者的治療現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)顯示，原發(fā)乳腺DLBCL患者同側(cè)和對側(cè)乳腺復(fù)發(fā)的概率為12％-44％[4]。在初始治療后的最初幾年容易出現(xiàn)同側(cè)乳腺復(fù)發(fā)，而對側(cè)乳腺的復(fù)發(fā)直到初始治療后約13年才發(fā)生[2]。另外，也有研究報(bào)道了原發(fā)乳腺DLBCL患者復(fù)發(fā)發(fā)生在其他結(jié)外部位，包括骨髓、肺或胸膜、皮膚、胃腸道及CNS[8]。

復(fù)發(fā)或難治性原發(fā)乳腺DLBCL患者的整體預(yù)后較差，IELSG-15系列研究結(jié)果顯示這類患者中位生存期