2020年《地舒單抗在骨質(zhì)疏松癥中臨床合理用藥中國專家建議》解讀(全文)

2020年《地舒單抗在骨質(zhì)疏松癥中臨床合理用藥中國專家建議》解讀（全文）骨質(zhì)疏松癥是一種以骨量減少，骨組織微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性疾病。骨質(zhì)疏松癥多見于絕經(jīng)后女性和老年男性，但可發(fā)生于任何年齡。我國50歲以上女性人口已達2.3億，而該年齡段女性骨質(zhì)疏松癥患病率則高達32.1%。骨質(zhì)疏松癥已成為我國面臨的重要健康問題。作為全球首個且唯一上市的RANKL抑制劑，地舒單抗于2020年6月在國內(nèi)的獲批上市，為絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥治療提供了一種新的「武器」，然而我國臨床工作者對地舒單抗的應(yīng)用經(jīng)驗尚不多。為此，中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會前任主任委員夏維波教授和現(xiàn)任主任委員章振林教授組織國內(nèi)20余位骨松領(lǐng)域的專家對地舒單抗在抗骨質(zhì)疏松癥治療中的作用機制、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、應(yīng)用注意事項等進行總結(jié)。經(jīng)過多次討論修改，最終完成《地舒單抗在骨質(zhì)疏松癥中臨床合理用藥中國專家建議》（以下簡稱專家建議），為其在臨床合理規(guī)范使用提供參考。該專家建議已正式發(fā)表在《中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志》上。今天，特別邀請到中國醫(yī)師協(xié)會骨科醫(yī)師分會副會長、山西白求恩醫(yī)院骨科主任醫(yī)師劉強教授就該專家建議，給大家仔細講講地舒單抗在臨床中該如何合理應(yīng)用。地舒單抗的作用機制及臨床療效1.地舒單抗的作用機制RANKL/RANK/OPG信號通路對于調(diào)節(jié)骨重建有重要作用，也是抗骨質(zhì)疏松藥物研發(fā)的重要靶點。地舒單抗是一種全人源單克隆抗體，是目前可用于人體治療的活性最強的RANKL抑制劑。其以高親和力與RANKL結(jié)合，抑制RANKL與RANK的相互作用，抑制破骨細胞的生成與功能，從而減少骨吸收、增加骨量、改善骨強度（圖1）。圖1地舒單抗的作用機制2.地舒單抗的臨床療效地舒單抗已在全球82個國家和地區(qū)獲批上市，國外應(yīng)用已超過10年，積累了豐富的臨床證據(jù)。目前全球已完成

10多項關(guān)于地舒單抗治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的關(guān)鍵臨床研究（見表1），其中規(guī)模最大的是FREEDOM3年研究及其10年延長研究，為地舒單抗的臨床療效和安全性提供了重要證據(jù)。其研究結(jié)果顯示與安慰劑組相比，地舒單抗治療3年可降低影像學(xué)診斷的新發(fā)椎體骨折風(fēng)險68%、髖部骨折風(fēng)險40%以及非椎體骨折風(fēng)險20%。長期治療，新發(fā)椎體骨折和非椎體骨折的年發(fā)生率均保持在較低水平，安全性和耐受性良好。表1地舒單抗在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥中的臨床研究3.地舒單抗的指南推薦地位目前國內(nèi)外絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥診療指南已經(jīng)將地舒單抗作為抗骨質(zhì)疏松初始治療的推薦之一（見表2）。表2國內(nèi)外指南對地舒單抗的推薦地舒單抗的安全性目前研究顯示地舒單抗具有較好的長期治療安全性。最常見的不良反應(yīng)包括肌肉骨骼疼痛和肢體疼痛；偶見蜂窩織炎病例；罕見低鈣血癥、超敏反應(yīng)、頜骨壞死和非典型股骨骨折病例。1.地舒單抗會增加患者感染的風(fēng)險嗎？使用免疫抑制劑的患者是否可以使用？FREEDOM3年研究顯示，地舒單抗組的嚴重感染住院率要高于安慰劑組，主要為蜂窩織炎。但在十年的延長觀察研究中，地舒單抗組患者蜂窩織炎的發(fā)生率并沒有增加，與安慰劑組發(fā)生率相當(dāng)。并且機會性感染的發(fā)生率及所有感染的總體發(fā)生率也與安慰劑組相似。在針對糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥（GIOP）患者的三期臨床研究中，與利塞膦酸鈉相比，地舒單抗在GIOP患者中沒有增加感染及嚴重感染的風(fēng)險。2.地舒單抗可能出現(xiàn)的其他不良反應(yīng)？低鈣血癥●雖然罕見，但建議在應(yīng)用地舒單抗前，評估患者血鈣水平，糾正低鈣血癥,去除低鈣血癥危險因素●接受地舒單抗治療的患者,需同時補充足量的鈣劑和維生素D,治療期間需監(jiān)測血鈣水平頜骨壞死●

罕見●

建議開始地舒單抗治療前，對需要進行侵入性牙科治療的患者給予提醒，必要時評估口腔情況●治療期間，保持良好的口腔衛(wèi)生習(xí)慣，若非必須應(yīng)避免進行侵入性牙科治療●如必須行牙科手術(shù)應(yīng)避免臨近地舒單抗給藥時間,并經(jīng)由?？漆t(yī)師評估

非典型股骨骨折●

極罕見●囑患者在用藥期間需注意有無大腿、髖部或腹股溝疼痛癥狀●若有上述癥狀，需進一步評估是否發(fā)生了非典型股骨骨折地舒單抗目前在中國獲批適應(yīng)癥及使用注意事項1.關(guān)于適應(yīng)癥中「骨折高風(fēng)險」的說明地舒單抗在中國獲批的適應(yīng)癥為：用于骨折高風(fēng)險的絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥，在絕經(jīng)后婦女中，本品可顯著降低椎體，非椎體和髖部骨折的風(fēng)險。一旦患者確診骨質(zhì)疏松癥即可視為骨折高風(fēng)險，參考國際最新指南，可進一步細分為高骨折風(fēng)險和極高骨折風(fēng)險，確診骨質(zhì)疏松癥但不滿足極高骨折風(fēng)險者視為高骨折風(fēng)險患者。極高骨折風(fēng)險判斷參考標(biāo)準(zhǔn)：確診骨質(zhì)疏松且滿足以下任何一項2.地舒單抗的使用方法，禁忌癥和使用前注意事項使用方法：建議劑量60mg，每6個月在大腿、腹部或上臂經(jīng)皮下注射1次。禁忌癥：1）對活性成份或任何輔料成份過敏者禁用；2）低鈣血癥。使用前注意事項：在開始治療前必須攝入足夠的鈣和維生素D以防止發(fā)生低鈣血癥。推薦在每次給藥前，以及在易于出現(xiàn)低鈣血癥的患者首次給藥后2周內(nèi)對其血鈣水平進行臨床監(jiān)測。如果任何患者在治療期間出現(xiàn)低鈣血癥疑似癥狀，應(yīng)測定血鈣水平。關(guān)于地舒單抗的臨床應(yīng)用，你會關(guān)心的問題1.地舒單抗注射以后多長時間起效，治療過程中如何監(jiān)測療效？地舒單抗60mg注射以后，骨吸收標(biāo)志物血清CTX水平在第3天下降約85%，1個月左右達到最大下降幅度2.既往使用過雙膦酸鹽的患者是否可以轉(zhuǎn)換成地舒單抗治療？地舒單抗能否與雙膦酸鹽序貫或聯(lián)合治療？既往應(yīng)用過雙膦酸鹽治療的患者可以轉(zhuǎn)換成地舒單抗治療，特別是如下情況可考慮轉(zhuǎn)換：雙膦酸鹽與地舒單抗同為骨吸收抑制劑，不建議聯(lián)合使用。對于進入雙膦酸鹽藥物假期的患者，必要時（發(fā)生新的骨折、骨折風(fēng)險增加，腰椎或髖部BMD下降≥4%或腰椎和髖部BMD同時下降）可序貫地舒單抗治療。3.地舒單抗能否與特立帕肽序貫或聯(lián)合治療？因特立帕肽的使用時間不應(yīng)超過2年，停藥后可考慮地舒單抗序貫治療，以維持特立帕肽所取得的療效。特立帕肽與地舒單抗聯(lián)合治療較單藥治療可更顯著增加BMD，但聯(lián)合治療的抗骨折療效尚需進一步研究。4.地舒單抗可以持續(xù)用多久?是否有藥物假期？地舒單抗長期治療可持續(xù)提升各部位骨密度，無平臺期。與雙膦酸鹽類藥物的作用機制不同，地舒單抗不會在骨基質(zhì)中沉積，其抑制骨轉(zhuǎn)換的作用具有可逆性，停藥后BMD在1-2年內(nèi)回落至治療前水平，骨折風(fēng)險回升，因此地舒單抗的使用沒有「藥物假期」。5.地舒單抗停藥以后如何序貫治療？對于正在接受地舒單抗治療的患者，不應(yīng)隨意停藥。若因各種原因需要停用時，建議轉(zhuǎn)換至其它抗骨吸收藥物治療（如雙膦酸鹽）以減緩骨密度下降及骨折風(fēng)險回升，并需密切監(jiān)測骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)及骨密度的變化。6.地舒單抗對骨折手術(shù)有何影響？FREEDOM研究表明，地舒單抗在骨折圍手術(shù)期使用不增加手術(shù)并發(fā)癥或者術(shù)后感染風(fēng)險，也不影響骨折的愈合。地舒單抗對骨質(zhì)疏松性骨折手術(shù)植入物的影響，尚未有大樣本循證醫(yī)學(xué)研究。小樣本研究顯示，地舒單抗可增加全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后假體周圍骨量?，F(xiàn)有這些研究結(jié)果提示：在沒有禁忌癥、充分補充鈣劑和維生素D并且血鈣水平正常的情況下，骨質(zhì)疏松性骨折患者可隨時啟動地舒單抗進行抗骨質(zhì)疏松癥治療。其它常見問題1.如果漏用了一劑，該如何處理？為確保治療效果，每6個月定期接受一次地舒單抗治療非常重要。如果遺漏一劑地舒單抗，應(yīng)盡快補充注射。此后，應(yīng)從末次注射之日起每6個月注射一次。2.腎功能不全的患者如何使用？腎功能不全的患者不需要調(diào)整劑量，但重度腎功能損害患者（肌酐清除率＜30ml/min）或接受透析的患者發(fā)生低鈣血癥的風(fēng)險更高。隨著腎功能損害程度的加重，低鈣血癥伴