再障和低危MDS的鑒別

浙大一院血液科再障和低危MDS的鑒別2021/6/271病

例患者，女，38歲主訴：發(fā)現(xiàn)貧血八年余，加重半月病史：患者八年余前產(chǎn)檢發(fā)現(xiàn)貧血，無(wú)不適，予輸血對(duì)癥治療（具體不詳），后復(fù)查血常規(guī)指標(biāo)較前升高（未見(jiàn)報(bào)告），患者未予重視。三年前患者勞累后出現(xiàn)頭暈乏力，偶有頭痛，余無(wú)不適。至浙一就診，血常規(guī)：WBC

2.7*10^9/L，N

1.4*10^9/L，HB85g/L，PLT125*10^9/L，Ret2.0％。骨髓涂片：有核細(xì)胞量少，粒紅系增生活躍，巨核細(xì)胞數(shù)量中等,產(chǎn)板功能佳。VitB12、葉酸、血清鐵、自身抗體無(wú)殊。Coomb’s試驗(yàn)陰性。CD55、CD59檢測(cè)未見(jiàn)異常，予升血寧及鐵劑等對(duì)癥治療，自覺(jué)上述癥狀好轉(zhuǎn)。2021/6/272半月前上述癥狀加重，勞累時(shí)出現(xiàn)頭痛，有耳鳴，聽(tīng)力下降，至當(dāng)?shù)夭檠Ｒ?guī)WBC

1.78*10^9/L

,N1.6*10^9/L

,HB

69g/L,PLT123*10E9/L”，予中藥治療自覺(jué)無(wú)好轉(zhuǎn)，遂至我院門診，2015-8-17擬“貧血”收住。2021/6/273血常規(guī)：WBC2.2，N1.2，L0.8，HB

45，MCV110.3，MCH38.5，PLT98，Ret3.2%。葉酸8.42，血清維生素B12

532pg/ml，鐵蛋白585.6ng/ml.CD55,CD59表達(dá)正常?？购丝贵w等檢查陰性。2021/6/274骨髓小粒少,有核細(xì)胞量顯著減少，易見(jiàn)多量脂肪滴。粒系增生活躍，以中幼粒以下階段增生為主。各階段比例，形態(tài)無(wú)殊。紅系增生活躍，以中晚幼紅細(xì)胞增生為主。幼紅細(xì)胞可偶見(jiàn)核出芽。成熟紅細(xì)胞輕度大小不一。成熟淋巴細(xì)胞比例明顯增高占35%，形態(tài)無(wú)殊。

巨核細(xì)胞數(shù)量減少，全片共見(jiàn)巨核2個(gè)，皆為顆巨.

骨髓小粒呈空架狀，以非造血細(xì)胞增生為主，外鐵(無(wú)小粒)內(nèi)鐵：幼紅細(xì)胞少

2021/6/275骨髓流式檢查：未見(jiàn)明顯異常原始以及幼稚細(xì)胞。骨髓活檢：骨髓造血組織增生十分低下，可見(jiàn)少量粒紅造血血細(xì)胞以中晚幼為主，巨核細(xì)胞偶見(jiàn)，并見(jiàn)多小簇幼稚細(xì)胞增生，網(wǎng)狀纖維輕度增生。染色體：46，XY[20]基因突變：DNMT3A(+),IDH1/2(-),SFSB1(-),U2AF1(-),SRSF2(-)2021/6/276診斷：

再生障礙性貧血？低增生性骨髓增生異常綜合征？2021/6/277AA診斷思路除外其他引起全血細(xì)胞減少的疾病多部位骨髓檢查，明確診斷再生障礙性貧血，是一組骨髓造血組織減少，造血功能衰竭，導(dǎo)致周圍血全血細(xì)胞減少的綜合病征。良2021/6/278MDS診斷思路排除反應(yīng)性病態(tài)造血和其他血細(xì)胞減少證明病態(tài)造血和血細(xì)胞減少是MDS克隆所致骨髓增生異常綜合征是起源于造血干細(xì)胞的一組異質(zhì)性髓系克隆性疾病惡2021/6/279Overlapinbonemarrowfailuresyndromes2021/6/2710haematologica|2009;94(2)鑒別診斷應(yīng)做的檢查多部位骨穿，包括胸骨穿刺……2021/6/2711骨髓細(xì)胞學(xué)骨髓活檢形態(tài)學(xué)染色體核型分析FISH細(xì)胞遺傳學(xué)結(jié)合臨床80%MDS患者可以診斷20%？2021/6/2712AA與hMDS鑒別診斷1.形態(tài)2.克隆證據(jù)3.克隆演變2021/6/2713differenceinmorphologicdiagnosesDiscordance,definedasadifferenceinmorphologicdiagnosesbetweenthereferringcenterandMDACC,wasdocumentedin109ofthe915(12%)patients.2021/6/2714MorphologicaldifferentiationofsevereaplasticanaemiafromhypocellularrefractorycytopeniaofchildhoodHistopathology(2012)61,10–17RCC,Refractorycytopeniaofchildhood;SAA,severeaplasticanaemia2021/6/2715形態(tài)易鑒別原始比例（>5%）有病態(tài)，病態(tài)比例高，有特殊病態(tài)類型(RARS)合并較明顯骨髓纖維化---MDS合并MPN2021/6/2716紅系粒系巨核系細(xì)胞核

核出芽，核間橋

核碎裂，多核（奇數(shù)）

核分葉減少，核分葉呈花瓣?duì)睢⒑瞬灰?guī)則、子母核

巨幼樣變

胞質(zhì)

環(huán)狀鐵粒幼細(xì)胞

空泡

PAS染色陽(yáng)性

胞體小或異常增大核分葉減少（假Pelger-Hu?t；pelgeriod）不規(guī)則核分葉增多環(huán)狀核胞質(zhì)顆粒減少或無(wú)顆粒

假Chediak-Higashi顆粒

Auer小體小巨核細(xì)胞核分葉減少

多核（正常巨核細(xì)胞為單核分葉）單圓核多圓核微巨核胞質(zhì)巨大血小板氣球樣血小板紅系巨幼變?cè)\斷MDS意義最小，微巨核細(xì)胞為最可靠的發(fā)育異常標(biāo)志。各系發(fā)育異常表現(xiàn)各系特征性形態(tài)改變2021/6/2717MDS形態(tài)學(xué)改變(病態(tài)發(fā)育）最常見(jiàn)的骨髓細(xì)胞發(fā)育異常征象多核35%巨幼變56%細(xì)胞核改變40%假性佩爾格爾細(xì)胞49%顆粒形成減少45%單圓核巨核細(xì)胞47%核碎裂32%小巨核細(xì)胞29%2021/6/2718單純病態(tài)發(fā)育如何鑒別？部分AA可有輕度紅系病態(tài)（巨幼樣變）單一輕度紅系病態(tài)慎重診斷為MDS粒系和巨核系病態(tài)對(duì)MDS重要意義病態(tài)發(fā)育并非MDS特有2021/6/2719骨髓活檢的鑒別價(jià)值不成熟前體細(xì)胞異常定位、原始細(xì)胞簇—hMDS脂肪組織增生—AA網(wǎng)硬蛋白超過(guò)（++），排除AAJClinPathol1985;38:1218-24.2021/6/2720AA與hMDS鑒別診斷1.形態(tài)2.克隆證據(jù)3.克隆演變2021/6/2721中國(guó)專家共識(shí)尋找MDS克隆性造血證據(jù)的手段—常規(guī)染色體核型分析、FISH、流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)、基因芯片、基因點(diǎn)突變分析2021/6/2722ChromosomalabnormalitiesconsideredpresumptiveevidenceofdiseaseMDS克隆證據(jù)——染色體核型分析2021/6/27232021/6/2724AmJHematol.2013October;88(10):831–837AcquisitionofCytogeneticAbnormalities(ACA)inPatientswithIPSSdefinedLower-RiskMyelodysplasticSyndromeAcquisitionofcytogeneticabnormalitieswasdetectedin107patients(29%).Cytopenicpatients(<5%bonemarrowblast)willcarrylesschromosomalabnormality(21%).Cytopenicpatientsonlywithdysplasiawillrarelycarrychromosomalabnormality(?).2021/6/2725RCC（

refractorycytopeniaofchildhood）骨髓細(xì)胞數(shù)和核型異常InterimanalysisofstudiesEWOG-MDS1998and2006.HematologyAmSocHematolEducProgram.

2011;2011:84-9.2021/6/2726+8、20q-、-y不能作為MDS唯一的推定證據(jù)2021/6/2727NEnglJMed.

2011Jun30;364(26)Blood2013;112(22)111genes---738patientsinEurope104genes---944patientsinJapan&GermanLeukemia.

2014Feb;28(2)18genes---439patientsinUSAMDS克隆證據(jù)——基因突變2021/6/2728MDS基因突變頻率Papaemmanuil,etal.Blood.2013Nov21;122(22):3616-27Hafelachetal.Leukemia.2013.(e-pubaheadofprint)2021/6/2729MDSmutationlandscapeMayoClinProc.July2015;90(7):969-9832021/6/2730當(dāng)缺乏特定形態(tài)診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，基因突變是否可以替代染色體異常作為MDS證據(jù)？2021/6/2731MDS基因突變的頻率？Frequency---exclusionNoJAK2mutation-----PVisessentiallyexcluded.ThereisnosinglegenethatismutatedinthemajorityofcasesofMDS.2021/6/2732MDSmutationlandscapeMayoClinProc.July2015;90(7):969-9832021/6/2733MDS基因突變的特異性？Specificity---

presumptiveevidence2021/6/27342021/6/2735Metaphasekaryotyping&SNP-AkaryotypingBLOOD,23JUNE2011VOLUME117,NUMBER25AA的克隆證據(jù)2021/6/27362021/6/2737辨別真克隆與假克??？HematologyAmSocHematolEducProgram.

2011;2011:90-52021/6/2738基因突變的意義？Highlyfrequentgenemutation:notspecificlessfrequentgenemutation:maybespecificSomaticmutation:BRAF--HCLSTAT3/5B—T/NKFLT-ITD,IDH1/2,NPM1–AMLgermlinemutations:RUNX1,CEBPA,GATA2,ETV6,DDX41,TERT,DKC1---IBMF,secondaryMDS2021/6/2739AA與hMDS鑒別診斷1.形態(tài)2.克隆證據(jù)3.克隆演變2021/6/2740非腫瘤患者外周血DNA的全外顯子測(cè)序authorNO.compositiongeneGenoveseetal12,3806135(psychiatricdisorders),6245(healthyControls)unselectedforcancerorhematologicphenotypesJaiswaletal17,18222population-basedcohortsinthreeconsortia(genomicriskfactorsforcardiovascularmorbidityandmortality)160genes(knownassociatedwithmyeloidandlymphoidcancersNEnglJMed.2014Dec25;371(26):2488-98NEnglJMed.2014Dec25;371(26):2477-872021/6/2741CHIP,ClonalHematopoiesisofIndeterminatePotenial

AbsenceofdefinitivemorphologicalevidenceofahematologicalneoplasmDoesnotmeetdiagnosticcriteriaforPNH,MGUS,orMBLPresenceofa

somaticmutationassociatedwithhematologicalneoplasiaatavariantallelefreqencyofatleast2%(eg.DNMT3A,TET2,ASXL1,JAK2,SF3B1,TP53,CBL,GNB1,BCOR,U2AF1,CREBBP,CUX1,SRSF2,MLL2,SETD2,SETDB1,GNAS,PPM1D,BCORL1)Oddsofprogressiontoovertneoplasiaareapproximately0.5-1%peryear,similartoMGUS2021/6/2742CHIP和年齡相關(guān)110NEnglJMed.2014Dec25;371(26):2488-98NEnglJMed.2014Dec25;371(26):2477-872021/6/2743CHIP是髓系腫瘤的前驅(qū)狀態(tài)2021/6/2744從克隆造血到MDS的演變NEnglJMed.2014Dec25;371(26):2477-872021/6/2745克隆發(fā)展模型NatMed.2014December;20(12):1472–1478.2021/6/27462021/6/2747MDS疾病譜CHIPNon-clonalICUSCHIPCCUSMDS-UlowerriskMDSHigherriskMDScytopenia+-++++dysplasia---+(<10%)+(<10%)+clonality-+++++BMblast%<5%<5%<5%<5%<5%<19%OverallriskVerylowVerylowLow(?)Low(?)lowhighAdaptedfromClonalcytopeniaMDSbyWHO2008TraditionalICUS2021/6/2748AA演變?yōu)镸DS——既往觀點(diǎn)MDACC128名AA患者隨訪10年發(fā)現(xiàn)，9.3%的AA患者轉(zhuǎn)化成MDS。原因1.低增生性MDS初診AA，6月內(nèi)確診的MDS2.克隆轉(zhuǎn)化初診AA，6月后確診的MDS（1）免疫抑制劑使用(經(jīng)39月隨訪，AA免疫抑制劑治療患者發(fā)生克隆性疾病幾率是移植患者15倍）（2）AA向MDS的內(nèi)在轉(zhuǎn)化（單獨(dú)接受雄激素治療患者與接受免疫抑制劑患者發(fā)生克隆性疾病幾率相似）可能機(jī)制

AA患者端?？s短起重要作用——遺傳不穩(wěn)定Cancer.

2007Oct1;110(7):1520-6.JAMA.2010September22;304(12):1358–1364.2021/6/2749BehaviorofSNP-AcharacterizedlesionsthroughtheclinicalcourseBLOOD,23JUNE2011VOLUME117,NUMBER25AA的細(xì)胞遺傳學(xué)演變?nèi)缃瘛?021/6/2750一名再障患者的克隆演變NENGLJMED373;1July2,20152021/6/2751AA患者中伴發(fā)PNH的演變(11

5)(19)(2)(2)HematologyAmSocHematolEducProgram.

2011;2011:90-52021/6/2752167名重型再障患兒治療及MDS/AML轉(zhuǎn)化Blood,Vol90,No3(August1),1997:pp1009-10132021/6/2753可能機(jī)制：免疫選擇壓力下的克隆轉(zhuǎn)化HematologyAmSocHematolEducProgram.

2011;2011:90-52021/6/2754AA和hMDS的免疫機(jī)制2021/6/2755Overl