醫(yī)學(xué)教程 第章抗帕金森藥和治療阿爾茲海默病藥

藥理學(xué)藥理學(xué)第十三章

抗帕金森病和

治療阿爾茨海默病藥中國醫(yī)科大學(xué)王爽第一節(jié)

抗帕金森病藥錐體外系功能紊亂引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，典型的癥狀為:

靜止震顫

肌肉僵直

運(yùn)動(dòng)遲緩

姿勢(shì)反射受損帕金森?。≒arkinsondisease，PD）帕金森病的發(fā)生是由于紋狀體內(nèi)多巴胺（dopamine，DA）減少所致，而紋狀體內(nèi)DA的減少主要是由于黑質(zhì)受損變性引起的。

多巴胺缺失假說DA基底神經(jīng)節(jié)黑質(zhì)尾核殼核DAACh脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)AChDA興奮抑制AChDADAACh基底節(jié)黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元變性，造成黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)功能減弱，而膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)占優(yōu)勢(shì)，產(chǎn)生帕金森病的肌張力增高癥狀。病變部位1.

左旋多巴或DA受體激動(dòng)藥可顯著緩解震顫麻痹的癥狀。

2.

破壞黑質(zhì)紋狀體DA神經(jīng)元的神經(jīng)毒素1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶和長期應(yīng)用DA受體拮抗藥可致震顫麻痹。

事實(shí)支持：氧化應(yīng)激-自由基假說DA氧化代謝過程中產(chǎn)生H2O2和超氧陰離子，在黑質(zhì)部位Fe3+催化下生成O2+和OH-兩種自由基，破壞DA神經(jīng)細(xì)胞膜功能。黑質(zhì)線粒體中呼吸鏈的復(fù)合物I活性降低，抗氧化物消失，無法清除自由基，最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多巴胺受體分類：

亞型

分布D1類受體

D1

紋狀體、新皮質(zhì)（興奮性作用）D5

海馬、下丘腦D2類受體

D2

紋狀體、黑質(zhì)致密部、垂體（抑制性作用）D3

嗅結(jié)節(jié)、伏隔核、下丘腦

D4

額皮質(zhì)、髓質(zhì)、中腦重新調(diào)整兩類遞質(zhì)的平衡，藥物分為：

帕金森病的治療擬多巴胺藥膽堿受體阻斷藥帕金森病治療策略DA+藥物ACh增強(qiáng)DA的功能：AChDA藥物拮抗ACh的功能：DA+藥物ACh藥物聯(lián)合用藥：目的：

增加腦內(nèi)多巴胺含量，增強(qiáng)黑質(zhì)－紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)的作用。一、擬多巴胺類藥多巴胺前體藥物多巴胺受體激動(dòng)劑左旋多巴的增效劑左旋多巴溴隱亭倍高利特卡比多巴芐絲肼司來吉蘭左旋多巴（levodopa,L-dopa），為酪氨酸的羥化物，是多巴胺合成的前體物。左旋多巴1.外周組織脫羧，轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶?。進(jìn)入腦內(nèi)僅1～3％左右轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶钒l(fā)揮治療作用。

2.同時(shí)合用外周脫羧酶抑制劑，增加進(jìn)入腦內(nèi)左旋多巴濃度。

【體內(nèi)過程】治療帕金森病

1.對(duì)輕癥及年輕患者療效較好，而對(duì)重癥及年老患者效果較差。

2.

奏效慢，用藥2～3周后出現(xiàn)體征的改善，1～6個(gè)月后才獲得最大療效。

【臨床應(yīng)用】能使肝昏迷患者的意識(shí)從昏迷轉(zhuǎn)變?yōu)榍逍?，但不能改善肝功能，故不能根治。治療肝昏迷【不良反?yīng)】胃腸道反應(yīng)1234心血管反應(yīng)異常不隨意運(yùn)動(dòng)：“開-關(guān)”現(xiàn)象精神障礙不良反應(yīng)產(chǎn)生機(jī)制1.外周經(jīng)脫羧而形成的大量DA，可引起胃腸道、心血管方面的不良反應(yīng)2.腦中DA增加會(huì)影響到中樞其他多巴胺神經(jīng)通路的活動(dòng)3.第三腦室內(nèi)DA大量增加時(shí)，可進(jìn)一步轉(zhuǎn)變成NA卡比多巴（carbidopa）特點(diǎn)：1.外周多巴脫羧酶抑制劑（不易通過血腦屏障）。

2.與左旋多巴按1：10的劑量合用，既提高療效，又減少副作用。

3.單用無效。與左旋多巴合用優(yōu)點(diǎn)：1.減少左旋多巴劑量；2.明顯減輕或防止左旋多巴對(duì)心臟的毒性作用；3.在治療開始時(shí)能更快達(dá)到左旋多巴的有效治療濃度。二、中樞抗膽堿藥苯海索（benzhexol）通過阻斷膽堿受體而減弱黑質(zhì)-紋狀體通路中ACh的作用，抗震顫效果好，也能改善運(yùn)動(dòng)障礙和肌肉強(qiáng)直。對(duì)僵直及運(yùn)動(dòng)遲緩的療效較差。治療抗精神病藥引起的帕金森綜合征有效。第二節(jié)

治療阿爾茨海默病藥阿爾茨海默?。ˋlzheimerdisease，AD）AD是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是老年性癡呆最常見的類型。病理特征：β-淀粉樣蛋白為核心的老年斑神經(jīng)元胞體中的神經(jīng)纖維纏結(jié)膠質(zhì)細(xì)胞增生活化及神經(jīng)元丟失抗AD的藥物主要分類：1.膽堿酯酶抑制藥：他克林等；2.谷氨酸受體拮抗藥：美金剛；3.腦代謝激活藥：腦活素等；4.神經(jīng)保護(hù)藥：丙戊茶堿等；5.抗氧化藥：銀杏葉提取物；6.鈣通道阻滯藥：尼莫地平等；7.其他處于臨床實(shí)驗(yàn)階段的新型抗AD藥物多奈哌齊多奈哌齊（donepezil）是第二代的可逆性中樞乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制藥，增加腦內(nèi)ACh含量，增強(qiáng)腦細(xì)胞功能。用于輕、中度AD治療的藥物。不良反應(yīng)有惡心、腹瀉、疲勞和肌肉痙攣。加蘭他敏加蘭他敏（galantamine）是第二代可逆性中樞AChE抑制藥。本藥2001年獲得美國FDA批準(zhǔn)，目前在許多國家加蘭他敏被推薦為治療輕、中度AD的首選藥物。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為治療早期（2～3周）可有惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應(yīng)，稍后即消失。治療劑量偶