人工肝和人工心臟課件

2010選修人工肝和人工心臟人工肝和人工心臟2010選修人工肝和人工心臟2010選修人工肝和人工心臟2010選修人工肝和人工心臟一、肝功能與

肝功能衰竭肝臟是人體第二大器官，又是人體最大的制造工廠和化學(xué)加工廠。

2010選修人工肝和人工心臟肝臟的主要功能為：把糖和脂肪變成蛋白質(zhì)，又能用蛋白質(zhì)和脂肪來制造肝糖；把由腸管的管壁吸收攝取的各種營養(yǎng)素送到肝臟來，肝細(xì)胞就把這些營養(yǎng)素轉(zhuǎn)換，變?yōu)樯眢w各器官組織所需要的物質(zhì)或成分，讓各器官組織來利用。儲存小腸吸收的葡萄糖。血糖一下降，肝臟就把儲存在肝臟的肝糖變成葡萄糖，送進(jìn)血液中。2010選修人工肝和人工心臟2、肝臟制造血液中很多重要的蛋白質(zhì)。例如和血液凝固有關(guān)的重要蛋白質(zhì)「凝血因子」也是由肝臟制造的。所以肝病末期的人，一但出血，不容易止血。3、制造膽汁

肝臟每天要制造半公升到一公升的膽汁，然后儲藏在膽囊里。當(dāng)我們吃進(jìn)脂肪時，膽囊會收縮，釋放膽汁進(jìn)入消化道，乳化脂肪，弄碎脂肪油珠，讓脂肪容易和消化A接觸，以利吸收。又因?yàn)槟懼菈A性的，所以能中和從胃部來的食糜中的酸性。

2010選修人工肝和人工心臟4、維生素的倉庫

除了維生素B和C，其它維他命A、D、E、K都儲存在肝臟里。這些維生素都溶于脂肪，因此能與脂肪物質(zhì)一起為身體所吸收。膽汁在小腸里把脂肪連同維生素，分解成懸浮狀顆粒，由腸壁吸收，經(jīng)過淋巴管進(jìn)入血液中，維系人體活力健康。2010選修人工肝和人工心臟5.解毒中心

我們吃進(jìn)來的食物或藥物，所產(chǎn)生的各種有毒物質(zhì)，都在肝臟中，由肝細(xì)胞將它們轉(zhuǎn)變成無毒物質(zhì)后，再經(jīng)由尿液或膽汁排出體外。

6.排泄轉(zhuǎn)化站

肝臟也參與血液成份的調(diào)節(jié)。肝臟把衰老紅血球所釋放出來的血紅素，加工后變成膽紅素，排入膽汁中，再排出體外。

2010選修人工肝和人工心臟Thefunctionoftheliverismanifold,involving:

*Detoxification*CarbohydrateMetabolism,Glyconeogenesisandglycogenolysis*FatandLipidMetabolism*Synthesisoflipoproteinsandcholesterol*ProteinMetabolism*SynthesisofPlasmaProteins-albumin,fibrinogens,coagulationfactors,transferrin,globulin2010選修人工肝和人工心臟*ConjugationofBileAcids*StorageofEssentialNutrientsandVitamins*BiotransformationofPharmaceuticalsandVitamins-Causestransformationsindrugsmakingthemusefultothebody*Immunity2010選修人工肝和人工心臟

如果肝臟受到損害，往往會引起肝功能衰竭。肝功能衰竭是指由于肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞（簡稱肝細(xì)胞）功能障礙而引起的一種綜合癥，包括黃疸、低蛋白血癥、高氨血癥、出血、腎功能不全、代謝紊亂以至昏迷等臨床表現(xiàn)。由于肝功能衰竭患者的大部分肝細(xì)胞發(fā)生變性壞死，肝臟解毒、分泌、合成及轉(zhuǎn)化等功能受到嚴(yán)重影響，以致毒性物質(zhì)累積。

肝功能衰竭2010選修人工肝和人工心臟

肝功能衰竭患者的病情一般呈進(jìn)行性加重，很快可危及生命。用藥物治療的效果很不理想。據(jù)國外統(tǒng)計：急性肝功能衰竭病人出現(xiàn)Ⅳ級肝昏迷，如僅依靠一般對癥治療，其死亡率達(dá)80％；而患者年齡在65歲以上者死亡率可達(dá)100％。2010選修人工肝和人工心臟Acuteliverfailure(ALF)isaseverediseasewithhighmortalityrates(60-90%).

2010選修人工肝和人工心臟原位肝移植(原位肝移植是指將病肝完全摘除，然后用供體(已死亡者)的健康肝臟植入并使之成活，以代替原來的肝臟)

盡管內(nèi)科支持治療水平不斷提高，急、慢性肝功能衰竭患者死亡率仍高達(dá)80％。原位肝移植是業(yè)已證明的最有效的治療急、慢性肝功能衰竭的有效手段，然而，供體的日益短缺、手術(shù)期成本高和手術(shù)復(fù)雜，使絕大多數(shù)患者得不到最有效的治療。

人工肝臟的設(shè)想半個世紀(jì)前,醫(yī)學(xué)家們即提出了人工肝臟的設(shè)想，希望設(shè)計一種裝置可以代替人工肝的各項(xiàng)功能。二、人工肝的發(fā)展1、肝功能衰竭的治療2010選修人工肝和人工心臟imageofbioartificial

liver2010選修人工肝和人工心臟人工肝臟

2005年3月24——27日在江蘇省蘇州市召開的第三屆國際暨全國肝衰竭與人工肝學(xué)術(shù)會議。在《肝衰竭與人工肝進(jìn)展》報告中指出：人工肝臟歷經(jīng)半個世紀(jì)的發(fā)展已得到了長足的發(fā)展，已經(jīng)成為治療肝衰竭的重要臨床手段。

人工肝臟，又稱人工肝臟支持治療系統(tǒng)（artificial

liver

support

system

,

簡稱為

ALSS）。2010選修人工肝和人工心臟

人工肝臟是借助體外機(jī)械、化學(xué)或生物性裝置，暫時部分替代肝臟功能，從而協(xié)助治療肝臟功能不全或相關(guān)疾病的方法。人工肝臟能擔(dān)負(fù)起暫時輔助或代替嚴(yán)重病變的肝臟的功能，清除各種毒性物質(zhì)，代償肝臟的代謝功能，直至自體肝臟恢復(fù)或等待肝臟移植。

2010選修人工肝和人工心臟肝衰竭患者肝中的主要毒性物質(zhì)

accumulationoflivertoxins(suchasbilirubin,bileacid,digoxin-likeimmunoreactivesubstances,indoles,phenols,mercaptans,endogeneousbenzodiazepines,aromaticaminoacids,ammonia,andlactate)willfurtherimpairpatients’cardiovascular,renalandcerebralfunctions.digoxin-likeimmunoreactive：異羥洋地黃毒苷(地高辛）樣免疫反應(yīng)性物質(zhì)Mercaptans：二甲苯基硫醇endogeneousbenzodiazepines：內(nèi)源性苯二氮卓類2010選修人工肝和人工心臟2、ALSS主要分為非生物型、生物型和

混合型人工肝臟等三個主要類型

非生物型人工肝臟

非生物型人工肝臟由于技術(shù)成熟，療效確切，逐漸成為治療肝衰竭的常規(guī)手段。隨著材料與技術(shù)的不斷進(jìn)步，血液凈化效果不斷提高，成為體外人工肝支持的重要方法，可單獨(dú)或與生物型人工肝聯(lián)合組成混合型人工肝用于肝衰竭的臨床治療。非生物型人工肝臟的進(jìn)展主要是方法的改進(jìn)和新型材料和技術(shù)的開發(fā)。

2010選修人工肝和人工心臟

非生物型人工肝最近迅速發(fā)展的是血液透析吸附（hemodiasorption

HAD）。HAD是血液透析和血液吸附的組合，使血液凈化效率明顯提高。人工肝臟支持治療系統(tǒng)應(yīng)用于肝移植術(shù)前，能有效的改善患者的內(nèi)環(huán)境紊亂，改善患者的一般情況，使之更好地耐受手術(shù)；人工肝臟支持治療系統(tǒng)應(yīng)用于肝移植術(shù)后，能幫助患者度過原發(fā)性移植肝無功能、移植肝排斥反應(yīng)、肝移植術(shù)后合并多器官功能衰竭等諸多難關(guān)，給移植肝恢復(fù)功能創(chuàng)造良好條件。

2010選修人工肝和人工心臟

血液灌流（hemoperfusion）是血液吸附類非生物型人工肝的一種，對中分子毒素物質(zhì)如膽紅素、膽汁酸等清除效果好。血漿置換有其局限性，在實(shí)際應(yīng)用中應(yīng)與其他人工肝支持療法有機(jī)的結(jié)合起來方能達(dá)到更好的療效。

目前生物型和/或混合型人工肝尚停留在臨床試驗(yàn)階段，因此當(dāng)前臨床應(yīng)用的仍然是非生物型人工肝。2010選修人工肝和人工心臟血液灌流

（hemoperfusion，HP）

血液灌流的確切含義是血液吸附，即溶解在血液的物質(zhì)被吸附到具有豐富表面積的固態(tài)物質(zhì)上藉以從血液中清除毒物。血液灌流設(shè)備主要由血液灌注機(jī)、附件（動脈和靜脈管路等）及血液灌流器組成。常用的灌流器有兩種：一類是活性炭，一類是合成樹脂。2010選修人工肝和人工心臟血液灌流器

2010選修人工肝和人工心臟

2010選修人工肝和人工心臟血液灌流2010選修人工肝和人工心臟活性炭血液灌流

活性炭主要由椰子殼為原料制成，其他還有木材、骨骼等?；钚蕴颗c血液直接接觸會引起血液有形成分如紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血小板的破壞，同時有炭微粒脫落引起的臟器血管微栓塞的危險。

1970年加拿大學(xué)者張明瑞應(yīng)用白蛋白火棉膠半透膜包裹活性炭制成的活性炭微囊進(jìn)行血液灌流，既提高了活性炭的血液相容性，又有效地防止了炭顆粒脫落。2010選修人工肝和人工心臟常用的微囊材料常用的微囊材料有：火棉膠（硝化纖維素）、白蛋白火棉膠丙烯酸水凝膠聚甲基丙烯酸羥乙基酯甲基丙烯酸、聚乙烯醇縮丁醛醋酸纖維素、醋酸纖維素Ｃ丙烯酸水凝膠尼龍、明膠等。

2010選修人工肝和人工心臟活性炭血液灌流的優(yōu)缺點(diǎn)

活性炭能有效吸附分子量為5000道爾頓以內(nèi)的中小分子水溶性物質(zhì)，如硫醇、r－氨基丁酸和游離脂肪酸等；不能有效的吸附血氨，對與白蛋白結(jié)合的毒素吸附能力也很差?；钚蕴繛榉翘禺愋缘奈絼?，所以除了毒性物質(zhì)被清除外，也清除一些肝細(xì)胞生長因子和激素。2010選修人工肝和人工心臟吸附樹脂血液灌流

吸附樹脂是網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的高分子聚合物，包括中性、陰陽離子交換樹脂。臨床上應(yīng)用較多的是吸附樹脂，它們的比表面在500m2/g左右。吸附樹脂的吸附能力略遜于活性炭，但對各種親脂性及帶有疏水基團(tuán)的物質(zhì)如膽汁酸、膽紅素、游離脂肪酸及酰胺等吸附率較大。吸附樹脂對內(nèi)毒素和細(xì)胞因子有較好清除的作用，能有選擇性的和內(nèi)毒素結(jié)合，使患者的中毒癥狀顯著改善。2010選修人工肝和人工心臟

血漿置換是將急性肝功能患者的血液抽出來，用血漿分離器分離成血漿和血細(xì)胞后，棄去血漿，而把血細(xì)胞與正常人的血漿混合成全血后，再輸回患者體內(nèi)，以達(dá)到清除致病介質(zhì)的治療目的。目前多采用膜式分離器進(jìn)行分離，膜式血漿分離器是用高分子聚合物制成的空心纖維型或平板型濾器，器孔可準(zhǔn)許血漿濾過，但能阻擋所有的細(xì)胞成分。血漿置換(plasmaexchange),PE2010選修人工肝和人工心臟Polypropylenemembrane.

Hollowfiberplasmafilter血漿置換(plasmaexchange),PE2010選修人工肝和人工心臟plasmaexchange2010選修人工肝和人工心臟Comparisonofliverfunctionpre-andpost-therapyofplasmaexchange(重型肝炎)ALT丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶

TB總膽紅素

DB直接膽紅素

TSP總血清蛋白

AST門冬氨酸氨基移換酶

2010選修人工肝和人工心臟10/22Neurologicalimprovementandpatientsurvivalwithhemodialysis/hemoperfusionTypeofDialysis/PerfusionNeurologicImprovementHemodialysisResinhemoperfusionCharcoalhemoperfusion4/54/71/711/220/5Survival2010選修人工肝和人工心臟Comparisonofliverfunctionpre-andpost-therapyofplasmaexchangeplushemoperfusionadsorption

2010選修人工肝和人工心臟

分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)

(molecularadsorbentrecirculatingsystem,MARS)

MARS由德國發(fā)明，于近年來用于臨床。組成:MARS-FLUX透析器

、dia-FLUX透析器和活性炭吸附柱樹脂交換柱分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)包括三個循環(huán)：MARS-FLUX透析循環(huán)(theMARS-FLUXdialysiscircuit)白蛋白循環(huán)(thealbumincircuit)dia-FLUX透析循環(huán)(血液循環(huán))(thedia-FLUXdialysiscircuit)2010選修人工肝和人工心臟

分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（molecularadsorbentrecirculatingsystem，MARS）是一種新的人工肝臟支持系統(tǒng)。它不同于既往的血液透析、血漿置換和血液灌流支持系統(tǒng)，對急、慢性肝功能衰竭及其并發(fā)癥有顯著療效。國外自1993年研制出MARS到2000年臨床應(yīng)用，2001年在我國亦開展了此項(xiàng)新技術(shù)治療

.2010選修人工肝和人工心臟分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)治療重型

肝炎療效及影響因素分析各種原因引起的重型肝炎肝功能衰竭時，由于肝臟的解毒功能明顯降低，導(dǎo)致大量的有毒物質(zhì)在體內(nèi)沉積，包括蛋白結(jié)合毒素、水溶性毒素和各種代謝物等，導(dǎo)致肝臟進(jìn)一步受損，使心、腦、腎等臟器和系統(tǒng)功能衰竭，水、電解質(zhì)紊亂，病死率高，一直是臨床治療的一大難題。如何清除患者體內(nèi)積蓄的病理成分，保護(hù)殘留的正常肝細(xì)胞，促進(jìn)肝細(xì)胞的再生，是治療重型肝炎的關(guān)鍵.2010選修人工肝和人工心臟由于絕大多數(shù)肝臟毒素分子為脂溶性和蛋白結(jié)合毒素，常規(guī)的血液透析和血液濾過難以清除。分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)（ＭＡＲＳ）是一種新型人工肝，它是以白蛋白透析原理清除患者體內(nèi)的蛋白結(jié)合毒素和小分子水溶性物質(zhì)。有資料顯示,ＭＡＲＳ人工肝可以有效降低急性肝功能衰竭患者的高膽紅素血癥，保持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，降低病死亡率.2010選修人工肝和人工心臟2010選修人工肝和人工心臟討論2010選修人工肝和人工心臟2010選修人工肝和人工心臟Schematicdrawingof(MARS)2010選修人工肝和人工心臟2010選修人工肝和人工心臟MolecularAdsorbentsRecirculatingSystem

2010選修人工肝和人工心臟MARSFlux

透析器膜一側(cè)與含毒素的血液接觸，另一側(cè)為10－20％的白蛋白透析液。血液中的白蛋白結(jié)合毒素及水溶性毒素通過MARS膜轉(zhuǎn)運(yùn)到白蛋白透析液的循環(huán)回路中，透析液中白蛋白以配位體結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)的蛋白結(jié)合毒素，通過活性炭吸附和陰離子交換吸附被清除，白蛋白透析液得以再生和循環(huán)應(yīng)用；同時水溶性小分子物質(zhì)，如尿素、尿酸、肌酐等通過透析回路被清除。MARS工作原理2010選修人工肝和人工心臟MARS運(yùn)行方法

(1)患者準(zhǔn)備：判定患者的肝功能狀態(tài)（MARS治療前后分別采集血樣，測定肝腎功能、電解質(zhì)、血常規(guī)、血氨和血?dú)夥治觯z測患者的凝血酶原時間，做深靜脈（頸靜脈或股靜脈）置管。用德國MARS人工肝支持系統(tǒng)。

2010選修人工肝和人工心臟

(2)透析液組成：用碳酸鹽透析液，由A液和B液組成。

A液：生理鹽水與5%葡萄糖混合液，比例為5:1，按一定比例加入鉀、鎂、鈣離子，按患者血清電解質(zhì)水平作相應(yīng)調(diào)整；

B液：4%碳酸氫鈉

A液和B液同步輸入。2010選修人工肝和人工心臟

(3)參數(shù)設(shè)置：循環(huán)血流量為150ml/min，循環(huán)白蛋白（20%）流量為150ml/min；透析液流量為75ml/min(若采取循環(huán)方式，則為150～200ml/min，2h更換一次透析液)

治療時間為6h。(4)藥物使用：治療期間，100mg肝素持續(xù)靜滴抗凝，保持凝血時間在160～190s之間。2010選修人工肝和人工心臟肝功能的變化（x-±s）

與治療前比較(vsbeforetreatment)：*t＝2.163，P＜0.05，**t值分別是2.729、2.516，P＜0.012010選修人工肝和人工心臟凝血酶原活動度和血氨改變（x-±s）

與治療前比較(vsbeforetreatment)：*t值分別是1.728、2.174，P＜0.052010選修人工肝和人工心臟Percentchangeintheplasmaconcentrationofbilirubinaftera6-htreatmentwithhemodiafiltration(HDF)orMARS.

2010選修人工肝和人工心臟Percentchangeintheplasmaconcentrationofbileacidsaftera6-htreatmentwithHDForMARS

2010選修人工肝和人工心臟Percentchangeintheplasmaconcentrationofshort-andmiddle-chainfattyacidsaftera6-htreatmentwithHDForMARS

2010選修人工肝和人工心臟MARS的優(yōu)點(diǎn)

能持續(xù)清除脂溶性、水溶性及與白蛋白結(jié)合的大、中、小分子量的毒素，同時對水電解質(zhì)和酸堿失衡有較好調(diào)節(jié)作用。且蛋白質(zhì)、血漿不與活性炭及陰離子樹脂接觸，不會發(fā)生凝血因子和蛋白質(zhì)的吸附和破壞，不會丟失肝細(xì)胞生長因子及其他營養(yǎng)成分，具有血液動力學(xué)的穩(wěn)定。

MARS人工肝主要用于改善重型肝炎肝性腦病的腦功能、改善血液動力學(xué)及肝臟的合成功能，對于肝腎綜合征有較好的治療效果。2010選修人工肝和人工心臟生物人工肝

BioartificialLiver2010選修人工肝和人工心臟

生物人工肝支持系統(tǒng)

BioartificialLiverSupportSystem(BLSS)

核心技術(shù)：是細(xì)胞分離、培養(yǎng)和中空纖維技術(shù)的提高與發(fā)展，形成與人類肝臟最為接近的生物人工肝。

方法：將培養(yǎng)的動物肝細(xì)胞置于由無數(shù)根高分子纖維管組成的生物反應(yīng)器中，在患者的血液流經(jīng)生物反應(yīng)器時，動物肝細(xì)胞合成的蛋白、酶通過纖維半透膜進(jìn)入人的血液，替代病肝發(fā)揮解毒、代謝、合成等作用，促進(jìn)患者肝功能的改善和恢復(fù)。

人工培養(yǎng)的肝細(xì)胞為基礎(chǔ)的體外生物反應(yīng)器2010選修人工肝和人工心臟

2010選修人工肝和人工心臟2010選修人工肝和人工心臟美國明尼蘇達(dá)州ExcorpMedical公司和匹茲堡大學(xué)(ThomasE.Starzl移植研究所等)共同研發(fā)BioartificialLiverSupportSystem(BLSS?)。其生物反應(yīng)器中的中空纖維膜可以截留10萬Da物質(zhì)，容納100g豬肝細(xì)胞。包含血泵、熱交換，氧合器，壓力和流量報警。治療持續(xù)12小時。他們1995年開始基礎(chǔ)和動物研究。

2010選修人工肝和人工心臟2010選修人工肝和人工心臟BioartificialLiver2010選修人工肝和人工心臟BLSS工作原理

當(dāng)病人血液通過“人工肝”的中空纖維膜后，含有內(nèi)毒素、高膽紅素以及其他病變因子的血漿就被自動分離、丟棄，處理過的健康血漿輸送給病人，同時補(bǔ)充生物活性物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、凝血因子等。

2010選修人工肝和人工心臟2010選修人工肝和人工心臟組織工程人工肝

將體外培養(yǎng)擴(kuò)增的正常組織細(xì)胞，吸附于一種生物相容性良好并可被機(jī)體吸收的生物材料上形成復(fù)合物，將細(xì)胞-生物材料復(fù)合物植入機(jī)體組織、器官的病損部位，細(xì)胞在生物材料逐漸被機(jī)體降解吸收的過程中形成新的在形態(tài)和功能方面與相應(yīng)器官、組織相一致的組織，而達(dá)到修復(fù)創(chuàng)傷和重建功能的目的。基本原理和方法

2010選修人工肝和人工心臟

目標(biāo)研制活的生物組織代用品，如肝臟，軟骨，皮膚等

方法采集特定組織（如關(guān)節(jié)軟骨）的個體細(xì)胞

分離、培養(yǎng)

移植于細(xì)胞載體材料上

（細(xì)胞生長支架材料）

培養(yǎng)

細(xì)胞組織功能恢復(fù)

繼續(xù)培育

形成新的功能組織

2010選修人工肝和人工心臟

將采集特定組織的個體細(xì)胞在模擬體內(nèi)環(huán)境的體外條件下進(jìn)行孵育培養(yǎng)，使細(xì)胞存活、生長和擴(kuò)增。然后將在體外培養(yǎng)的具有一定濃度的細(xì)胞種植到具有一定空間結(jié)構(gòu)的三維支架材料上，進(jìn)一步培養(yǎng)，通過細(xì)胞之間的相互黏附、生長、繁殖、分泌細(xì)胞外基質(zhì)，形成具有一定結(jié)構(gòu)和功能的組織工程人造組織。2010選修人工肝和人工心臟

在上面的細(xì)胞采集分離，支架材料，培養(yǎng)三個程序中，前兩個最為重要。如生物人工肝，最理想的肝細(xì)胞是人類正常肝細(xì)胞，但其來源，保存和轉(zhuǎn)運(yùn)困難，限制了其應(yīng)用。而胚胎肝細(xì)胞，特別是較大月齡胎肝分離出來的肝細(xì)胞也很好，但也不易獲得。因而動物來源的肝細(xì)胞，如豬肝細(xì)胞，是目前的主要來源。但其中也存在諸多問題。2010選修人工肝和人工心臟生物人工肝的缺點(diǎn)

一是使用體外培養(yǎng)的異種／異源肝細(xì)胞可能引起的異體排斥反應(yīng)，并可能有潛在的人畜共患疾病及致癌的危險.由動物傳播而來的疾病。接受治療的患者多免疫功能低下，沒有抗種屬交叉感染的能力，為致病原直接傳播給人創(chuàng)造了良好的環(huán)境。

在"非典"流行之后，人們更加重視人畜共患疾病。人們擔(dān)心，豬體內(nèi)存在的豬逆轉(zhuǎn)錄病毒有可能通過豬細(xì)胞來源的人工肝生物反應(yīng)器的半透膜進(jìn)入人體。

2010選修人工肝和人工心臟

二是體外培養(yǎng)細(xì)胞替代自然肝臟的能力有限，而且受肝細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)、大規(guī)模生產(chǎn)、保存和運(yùn)輸?shù)纳锊牧舷拗疲股锶斯じ蔚呐R床推廣受到一定限制.

三是肝衰竭患者體內(nèi)積累的大量代謝產(chǎn)物及毒性物質(zhì)難以在有限的交換中由培養(yǎng)肝細(xì)胞解毒，反過來還可能對培養(yǎng)肝細(xì)胞的存活及生物學(xué)功能產(chǎn)生不利影響.

2010選修人工肝和人工心臟細(xì)胞生長支架材料

細(xì)胞生長支架材料是再造人體器官的物質(zhì)基礎(chǔ)，是該項(xiàng)技術(shù)的關(guān)鍵。采集分離的細(xì)胞自身不可能形成組織，它們需要特殊的環(huán)境，通常包括細(xì)胞生長所需要的臨時的支架材料（supportingmaterials）.這種三維支架材料常常模擬其自然對應(yīng)物體內(nèi)的細(xì)胞外基質(zhì)（extracellularmatrix,ECM）2010選修人工肝和人工心臟構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)的大分子種類繁多，可大致歸納為四大類：膠原、非膠原糖蛋白、氨基聚糖與蛋白聚糖、以及彈性蛋白

圖10細(xì)胞外基質(zhì)的成分

2010選修人工肝和人工心臟ECM及其功能

生物相容性好、可被人體降解吸收的組織工程支架材料稱為ECM

。其功能是為細(xì)胞提供生存空間，使細(xì)胞獲足夠的營養(yǎng)物質(zhì)，進(jìn)行氣體交換，并使細(xì)胞按預(yù)制形態(tài)的三維支架生長。在細(xì)胞和生物材料的復(fù)合體植入機(jī)體病損部位后，生物支架被降解吸收，但種植的細(xì)胞繼續(xù)增殖繁殖，形成新的具有原來特殊功能和形態(tài)的相應(yīng)組織器官。

2010選修人工肝和人工心臟細(xì)胞生長支架材料基本要求

·

比表面積大，以能黏附大量細(xì)胞；

·空隙率高，以使細(xì)胞生長及形成

有足夠空間；

·內(nèi)部有均勻分布和相互聯(lián)通的孔

結(jié)構(gòu)，利于形成三維有機(jī)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)；

·可塑性,能加工成所需的厚度和形狀；

·

良好的生物相容性；

·良好的機(jī)械強(qiáng)度2010選修人工肝和人工心臟細(xì)胞生長支架材料種類天然可降解高分子材料來源于生物體，能保證足夠的細(xì)胞親和性和組織親和性，并能最終降解為多糖或氨基酸并被機(jī)體吸收，是組織工程支架材料發(fā)展的一個重要方向。

天然可降解高分子材料2010選修人工肝和人工心臟該類材料包括膠原、明膠、纖維素、甲殼素、殼聚糖、海藻酸鹽、氨基葡聚糖、瓊脂和脂質(zhì)體。缺點(diǎn)：力學(xué)性能差，難于滿足組織構(gòu)建的一些要求。2010選修人工肝和人工心臟

制備：從蟹殼等天然燃料中提取精制而成。

基本性能：具有優(yōu)異的生物相容性，無毒副作用，植入引起的生物組織反應(yīng)性小，可被組織中的酶緩慢吸收.

用途：手術(shù)縫合線，人工皮膚等。

殼聚糖是目前研究最多的多糖類天然高分子。其結(jié)構(gòu)如下：

2010選修人工肝和人工心臟人工合成可降解高分子材料有聚乳酸、聚羥基乙酸、聚氨基酸、聚己內(nèi)酯、聚酸酐等。該類材料降解速度和強(qiáng)度可以調(diào)節(jié)，易構(gòu)建高孔隙率三維支架，但材料本身對細(xì)胞親和力弱，往往需要引入適量能促進(jìn)細(xì)胞黏附和增殖的活性基團(tuán)、生長因子或黏附因子等。2010選修人工肝和人工心臟無機(jī)材料羥基磷灰石(HA)、磷酸鈣、p一磷酸三鈣(TCP)。它們具有較高的壓縮強(qiáng)度、耐磨性和化學(xué)穩(wěn)定性，并可在生物體內(nèi)發(fā)生降解，被新生骨組織吸收和替代，是骨組織支架常使用的材料。但存在多孔體強(qiáng)度較差、加工困難、形成的支架孔隙率低、脆性大等缺點(diǎn)，應(yīng)用時常和有機(jī)高分子聚合物材料復(fù)合2010選修人工肝和人工心臟復(fù)合材料利用天然可降解高分子材料，與具有一定力學(xué)強(qiáng)度的無毒、可降解的合成高分子材料復(fù)合，有望制備出更理想的支架材料。膠原-聚乳酸膠原-羥基磷灰石殼聚糖-聚羥基酸膠原-殼聚糖殼聚糖-明膠、膠原一透明質(zhì)酸膠原-聚丙交酯(PLA)丙交酯-乙交酯的共聚物(PLGA)2010選修人工肝和人工心臟肝反應(yīng)器對于急性肝衰竭，目前的支持系統(tǒng)無法完成除了移去毒性代謝物以外的其他復(fù)雜的肝代謝功能，應(yīng)用生長在高分子材料上的活的肝細(xì)胞所制造的肝反應(yīng)器有望解決這一問題.2010選修人工肝和人工心臟PLGA支架的構(gòu)建

薄膜：PLGA溶解于氯仿中，聚合物濃度p為10％，澆鑄成膜，試樣尺寸10mmx10mmx0.5mill，真空干燥備用。多孔支架：將過篩的NaC1顆粒(125—200μm)加人到PLGA的氯仿溶液中(m(NaC1)：m(PLGA)：8：1)，共混物經(jīng)超聲波分散后，澆鑄成膜，溶劑揮發(fā)48h，殘留溶劑真空除去。再經(jīng)低熱模壓成直徑為13mm、厚度為(4．0-4-0．5)的圓片。圓片置于25℃蒸餾水中浸泡72h，每6h換一次水，得多孔泡沫支架，真空干燥備用。用密度法計算多孔支架的孔隙率為82％左右。2010選修人工肝和人工心臟Mooney等研制PLGA多孔薄膜并將其制成能夠在體內(nèi)或體外承受一定壓力的管狀，將這一裝置移植到受體動物體內(nèi)后，促進(jìn)了纖維血管組織向內(nèi)生長，最終形成一個中心有管腔的血管化組織。2010選修人工肝和人工心臟Miko將鼠的肝細(xì)胞種植于網(wǎng)狀PGA纖維支架上，18h已與PGA網(wǎng)表現(xiàn)出高程度的交流，并沒有發(fā)生副作用，1周后培養(yǎng)物中主要是細(xì)胞與細(xì)胞之間的交流而不是細(xì)胞與聚合物之間的交流了。Mayer等在體外肝組織工程研究時發(fā)現(xiàn)用PLGA生物可降解膜包被PET(polyethy-lenterephtalate)纖維網(wǎng)的一個部位能夠誘導(dǎo)肝細(xì)胞的極性，取得具有幾何形狀的生物肝支持系統(tǒng)，且這一復(fù)合結(jié)構(gòu)在生物膜降解時能保持穩(wěn)定。2010選修人工肝和人工心臟芯片人工肝

由美國麻省理工學(xué)院生物科技工程中心領(lǐng)導(dǎo)的一個封閉試驗(yàn)小組開始嘗試在硅芯片上培育活性肝細(xì)胞，造出人造肝，取代患者體內(nèi)壞死的肝臟。

在以往的試驗(yàn)中，科學(xué)家往往培育的是基于試管的肝細(xì)胞，但是由于這種肝細(xì)胞對環(huán)境十分敏感，容易受到病毒侵害，因此其活性往往只有幾天甚至幾個小時。

2010選修人工肝和人工心臟

菲利普斯博士和她的小組嘗試使用了用于制造電腦等電子產(chǎn)品的硅芯片來完成這一使命，芯片上刻有細(xì)如發(fā)絲的小孔，可以作為單個肝細(xì)胞舒適的臥室，而芯片上密布的硅分子孔則使得營養(yǎng)物和化學(xué)物質(zhì)順利地通過芯片輸送到單體細(xì)胞內(nèi)，體積較大的細(xì)菌和病毒則被拒之門外。

這樣在一個不足1平方英寸的硅芯片上，就可以安置大約30萬個肝細(xì)胞順利生長。2010選修人工肝和人工心臟

該試驗(yàn)的下一步，菲利普斯博士和她的小組計劃將數(shù)個這樣的芯片堆積成一個1立方英寸的芯片堆，并將這樣一個微型硬幣肝臟連接到一個有氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的液體循環(huán)系統(tǒng)中，液體流經(jīng)這一組織，就像血液流經(jīng)身體一樣，人工肝臟就可以在這里得到類似活體中肝臟一樣的環(huán)境。而科學(xué)家們也可以通過控制溫度、濕度、氧氣和二氧化碳的濃度等，使這些肝細(xì)胞更長久地存活下去。不出幾天，那些肝細(xì)胞就會發(fā)展成像自然形成的肝臟一樣的組織。

2010選修人工肝和人工心臟

一旦這項(xiàng)試驗(yàn)成功，將是某些肝臟功能衰竭或者是患有傳染性肝病病人的福音。只需在他們體內(nèi)移植這樣一塊芯片，在大約數(shù)個星期之后，就可以順利再生出新的肝臟器官，這樣的人造肝臟和人體本身健康的肝臟器官沒有什么兩樣，比起目前通過機(jī)械和電力手段制造的人工肝臟有著更好的實(shí)用性和安全性。

2010選修人工肝和人工心臟人工心臟?!

人工心臟是利用機(jī)械的方法把血液輸送到全身各器官以代替心臟的功能。按用途分類人工心臟可分為左心室輔助循環(huán)、右心室輔助循環(huán)及雙心室輔助循環(huán)和全人工心臟。

artificial

heart

2010選修人工肝和人工心臟2010選修人工肝和人工心臟TheAbioCoristhefirstartificialhearttobeused

2010選修人工肝和人工心臟一、人工心臟的分類

可分為短期泵、間斷性泵、長期泵和永久性泵。短期泵、間斷性泵主要為左、右室輔助循環(huán)，用以短期輔助自身心臟恢復(fù)供血功能；長期泵和永久性泵主要指雙室輔助循環(huán)、全人工心臟，用以終末期心臟疾病等待心臟移植或永久性全人工心臟移植。高分子材料一直是人工心臟循環(huán)的主要應(yīng)用材料。2010選修人工肝和人工心臟

由帶有二異氰酸酯基的化合物與含有活潑氫的二羥基或二元胺等發(fā)生聚加成反應(yīng)，生成主鏈結(jié)構(gòu)中含有許多重復(fù)的（—NH—COO—）基團(tuán)的聚合物，稱為聚氨酯。如：

～CONH(CH2)6NHCOO(CH2)4O～

~OCH2CH2OCONH-C6H5-CH3（對）

～OCH2CH2OCONH（間）

幾種重要的材料

聚氨酯（PU）（主要用于人工心臟的瓣球或瓣葉）2010選修人工肝和人工心臟如nO=C=N（CH2）6N=C=O

六亞甲基二異氰酸酯

+

nHO(CH2)4OH

丁二醇

～CONH(CH2)6NHCOO(CH2)4O～

聚氨酯

～O

CH2CH2OH+OCN-C6H5-CH3(對）

NCO（間）

～OCH2CH2OCONH-C6H5-CH3（對）

～OCH2CH2OCONH（間）2010選修人工肝和人工心臟加成方式如下：

R-N=C=O+H-RR-N-C=O

HR

如：

O=C=N-R-N=C=O+HO-R-OHO=C=N-R-NH-COOROH

O=C=N-R-N=C=OO=C=N-R-NH-COORO—CONH—R—N=C=O

HO—R—OH

...

O=C=N—R—N=C=O

...

O=C=N—R—NH—CO—[—OR—O—CO—NH—R—NH—CO—]nOR—OH2010選修人工肝和人工心臟以上每一步都可通過控制條件獨(dú)立存在，故可根據(jù)要求，用不同原料，通過上述反應(yīng)得到各種聚氨酯

下面是國外采用不同原料合成的聚氨酯的應(yīng)用情況。

生產(chǎn)者（研制者）

原料1

原料2

主要用途EthiconPTMG—1000MDI/ED人工心臟及輔助裝置Utah大學(xué)PEG—1000MDI/ED人工心臟及輔助裝置血管涂層Upjohn大學(xué)PTMG—1000MDI/BD人工心臟心血管元件ThernoElectron公司

PTMGHMDI/BD心臟輔助裝置ICI公司PTMG—2000MDI/ED

人工心臟

東洋紡債

PTMG—1350MDI/丙二胺人工心臟及輔助裝置2010選修人工肝和人工心臟

上表中：

PTMG：聚四氫呋喃ED：乙二胺

MDI：對二苯二異氰酸酯基甲烷BD：1，4-丁二醇PEG：聚乙二醇

醫(yī)用聚胺酯的要求：

性能要求：優(yōu)良的物理機(jī)械性能

優(yōu)良的血液相容性優(yōu)良的組織相容性

合成要求：原料和溶劑須經(jīng)嚴(yán)格提純，嚴(yán)格控制反應(yīng)條件和制品生產(chǎn)工藝。尤其是制備SPU的血液接觸表面時，需在10萬級以上超凈工作環(huán)境中進(jìn)行。

目前，醫(yī)用聚氨酯已廣泛用于全人工心臟，心臟輔助裝置，心臟瓣膜，插管導(dǎo)管，人工血管，人工皮膚，血液透析管路，人工膀胱，頜面修復(fù)材料及軟組織粘合劑等。

2010選修人工肝和人工心臟有機(jī)硅材料（主要用于人工心臟的瓣球或瓣葉）

有機(jī)硅高分子是聚硅氧烷。聚硅氧烷是含有—Si—O—Si—的聚合物，是一類重要的醫(yī)用高分子材料。

其一般結(jié)構(gòu)如下：

R

[Si-O]nR=CH3,-CH2=CH2

R?R′=CH3,-C6H5如CH3CH3CH3

RO-Si

(OSi)n

OSi-ORα

，ω-烷氧基聚

CH3CH3CH3二甲基硅氧烷

CH3CH3

CH3SiOSiCH3

OO八甲基環(huán)四硅氧烷

CH3SiOSiCH3

CH3CH3

2010選修人工肝和人工心臟合成：聚硅氧烷一般可通過烷基氯硅烷水解或

環(huán)硅氧烷開環(huán)聚合而成。如：

CH3CH3CH3CH3

（n+2）ClSiClHHOSi（OSi）nOSiOH

CH3CH3CH3CH3

二甲基二氯硅烷對聚二甲基硅氧烷二醇CH3CH3CH3SiOSiCH3酸性或

堿性條件下

OO開環(huán)聚合

CH3SiOSiCH3八甲基環(huán)四硅氧烷

CH3CH3

線型結(jié)構(gòu)且相對分子量較高的聚硅氧烷又叫硅橡膠。硅橡膠若在硫的存在下交聯(lián)（即分子間以共價鍵結(jié)合形成聚合物的反應(yīng)過程稱為聚合物的交聯(lián)），此交聯(lián)過程形成的硅橡膠稱為硫化硅橡膠。2010選修人工肝和人工心臟

種類

用途

熱硫化硅橡膠人工心臟瓣膜，人工食道，人工膽管，人工喉，人工肌腱，人工膀胱，人工指關(guān)節(jié)，人工皮，心肌修補(bǔ)材料，胸腔填充材料，心導(dǎo)管，腹膜透析管，義鼻室溫硫化硅橡膠粘和劑，牙科印模材料加成硫化硅橡膠

人工鼻梁，人工下頜，活動義座

硫化硅橡膠的典型應(yīng)用2010選修人工肝和人工心臟二、醫(yī)用高分子材料的加工及成型

注塑成型：將熔化的材料在壓力下注入模具成型。

擠出成型：通過螺桿擠出機(jī)在冷卻情況下擠出，再通過擠出機(jī)機(jī)頭部分的模具，獲得特定的制品。

模壓成型：所選材料中加入各類補(bǔ)強(qiáng)劑混煉（混煉過程最高潔凈度達(dá)100萬級），得到膠料返煉出片按模具制成生膠片加壓，升溫出模成型修邊加工等制品（鼻，耳等）

此外，還有層壓成型，壓延成型，澆注成型，燒結(jié)成型，旋轉(zhuǎn)成型，吹塑成型等。

2010選修人工肝和人工心臟三醫(yī)用高分子材料的生物相容性

組織相容性指材料與活體組織之間的相互容納程度。

評價內(nèi)容主要有三方面：材料在組織生理?xiàng)l件下的老化

指材料長期植入由有機(jī)物（各種蛋白，尿素，尿酸，肌酐，肌酸，糖類等），各種無機(jī)離子，電介質(zhì)等組成的生理環(huán)境中，導(dǎo)致化學(xué)穩(wěn)定性改變而發(fā)生，變軟，變硬，變粘，變脆或龜裂等，最后喪失其使用價值。

2010選修人工肝和人工心臟組織生物學(xué)反應(yīng)全身毒性，局部反應(yīng)。如炎癥，化膿性感染，纖維性包囊，移植排斥反應(yīng)等。

影響因素材料的雜質(zhì)：殘留單體，添加劑

材料的力學(xué)性能：包括硬度，彈性等應(yīng)與周圍組織匹配

材料的形狀：包括海綿狀，纖維狀，片狀及表面的光潔度等

2010選修人工肝和人工心臟材料表面的分子結(jié)構(gòu)與性質(zhì)材料表面與蛋白質(zhì)等生物分子及細(xì)胞間的相互作用是產(chǎn)生組織生物學(xué)反應(yīng)的本質(zhì)所在。

血液相容性指材料長期與血液接觸所引起的對血的相容性問題

要求抗凝血性能抗血栓

2010選修人工肝和人工心臟四生物醫(yī)用材料的安全性評價主要程序

物理化學(xué)性質(zhì)抗菌性質(zhì)加工性能外型與老產(chǎn)品比較選擇用途體外老化試驗(yàn)熱水分解微生物分解負(fù)荷試驗(yàn)水油中的溶出物溶血細(xì)胞培養(yǎng)

體外生物體

反應(yīng)試驗(yàn)體外評價2010選修人工肝和人工心臟慢性的全身反應(yīng)

體內(nèi)

急性的全身反應(yīng)

抗原體反應(yīng)，慢，評價變

態(tài)反應(yīng)，急毒

毒，血液破壞，感染發(fā)熱，神經(jīng)

臟器障礙，長期埋麻痹，循環(huán)礙障

致崎性入試驗(yàn)血液破壞。

急性局部反應(yīng)慢性局部反應(yīng)：

急性炎癥，壞綜合評價慢性炎癥，肉芽

死，血栓形成增生,組織增生

投產(chǎn)粘連，致癌等2010選修人工肝和人工心臟比喻人工心臟一種可替代心臟泵功能，維持全身循環(huán)的機(jī)械裝置，故也稱為機(jī)械循環(huán)支持系統(tǒng)。

組成：驅(qū)動系統(tǒng)血泵控制系統(tǒng)供能系統(tǒng)

作用：用于各種藥物治療無效的頑固性心衰的患者等待心臟移植期間的安全過渡；

為急性心肌炎，缺血性心肌病，提供長期支持以爭取心肌功能的恢復(fù)，使部分病人拆除人工心臟后不需做心臟移植而能保持較好的心功能。

急診搶救心臟驟停中起著獨(dú)特的作用。

人工心臟的最新進(jìn)展2010選修人工肝和人工心臟Abiocor——一種柚子大小由塑料和鈦制成的機(jī)械裝置。由美國Abiomed醫(yī)學(xué)公司研制。是第一個完全植入患者體內(nèi)的人工心臟。于2001年7月第一次用于臨床試驗(yàn)2010選修人工肝和人工心臟SurgeonsimplantingtheAbioCorheart2010選修人工肝和人工心臟.在這張透視圖中，可看到植入病