七抗腫瘤藥專題知識宣講

Cancer1、acontinuousproliferationofabnormalcells2、theabilitytoinvadeanddestroyothertissues3、arisefromanytypeofcellandinanybodytissue4、alargenumberofdiseases簡介12/23/2024112/23/2024212/23/2024312/23/20244

惡性腫瘤惡性腫瘤

?嚴(yán)重威脅人類健康的常見病和多發(fā)病

?死亡率第二位

–僅次于心腦血管疾病

12/23/2024512/23/20246手術(shù)治療、放射治療、藥物治療：基礎(chǔ)研究推動藥物的發(fā)展

腫瘤的治療方法但是很大程度上仍以化學(xué)治療為主12/23/20247抗腫瘤藥簡介始自四十年代氮芥現(xiàn)化學(xué)治療已經(jīng)有很大進展聯(lián)合化療和綜合化療的階段治愈病人明顯地延長病人的生命12/23/20248基礎(chǔ)研究推動藥物的發(fā)展基礎(chǔ)研究推動藥物的發(fā)展

對腫瘤特性的研究進展–分子生物學(xué)、細胞生物學(xué)的研究為藥物提供了新的方向和新的作用靶點細胞增殖動力學(xué)的研究–細胞周期中不同時期對藥物敏感性不同，為臨床采用聯(lián)合用藥和設(shè)計合理的治療方案提供了依據(jù)12/23/20249抗腫瘤藥分類

按作用靶點1、以DNA為作用靶的藥物如烷化劑和抗代謝物；2、以有絲分裂過程為作用靶的藥物如某些天然活性成分；

12/23/202410按作用原理和來源1、生物烷化劑2、抗代謝物3、抗腫瘤抗生素4、抗腫瘤植物藥有效成分5、抗腫瘤金屬化合物等12/23/202411第一節(jié)生物烷化劑

12/23/202412生物烷化劑的定義

生物烷化劑也稱烷化劑：藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為缺電子的活潑中間體或其它具有活潑的親電性基因的化合物，進而與生物大分子(如DNA、RNA或某些重要酶類)中含有豐富電子的基團(如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等)發(fā)生共價結(jié)合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂。12/23/202413生物烷化劑的毒副反應(yīng)生物烷化劑屬細胞毒類藥物增生較快的正常細胞同樣有抑制作用-如骨髓細胞、腸上皮細胞和生殖細胞產(chǎn)生嚴(yán)重副反應(yīng)-惡心-嘔吐-骨髓抑制-脫發(fā)等。12/23/202414生物烷化劑的分類按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：氮芥類、乙撐亞胺類、磺酸酯及多元醇類、亞硝基脲類、三嗪和肼類12/23/20241512/23/202416發(fā)現(xiàn)-芥子氣

來源于芥子氣–第一次世界大戰(zhàn)期間作為毒氣烷化劑毒劑–發(fā)現(xiàn)芥子氣對淋巴癌有治療作用–由于對人的毒性太大，不可能作為藥用12/23/202417結(jié)構(gòu)特點R為載體部分，據(jù)其結(jié)構(gòu)不同可分為：脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸或多肽氮芥和雜環(huán)氮芥烷基化部分：雙β—氯乙胺基12/23/202418氮芥類的發(fā)展概況載體部分用以改善該類藥物在體內(nèi)的吸收、分布和穩(wěn)定性，提高選擇性和抗腫瘤活性，同時能降低毒性。為此，首先選用天然產(chǎn)物作為載體分子，希望該類有效的氮芥直接作用于腫瘤的選擇性代謝部位。如以苯丙氨酸和脲嘧啶作為載體如美法倫（溶肉瘤素）和烏拉莫司汀-NH2，-H12/23/202419氮芥類的發(fā)展概況我國在改造美發(fā)倫和合成氨基酸氮芥過程中，發(fā)現(xiàn)甲酰溶肉瘤素、溶肉瘤素異構(gòu)體異溶肉瘤素和抗瘤新芥等溶肉瘤素甲酰溶肉瘤素異溶肉瘤素抗瘤新芥12/23/202420氮芥類的發(fā)展概況

苯丁酸氮芥，又稱瘤可寧主要治療慢性淋巴白血病?？诜o藥。其鈉鹽水溶性好，迅速轉(zhuǎn)變成游離苯丁酸氮芥，易由胃腸道吸收。對淋巴內(nèi)瘤、何杰金氏病和卵巢癌也有較好效果。發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)激素能被腫瘤細胞選擇性的攝取。故將強的松龍C21上羥基與苯丁酸氮芥進行酯化，得到強的松龍苯丁酸氮芥，用于惡性淋巴瘤和慢性淋巴細胞性白血病。12/23/202421氮芥類的發(fā)展概況

為了提高氮芥的選擇性和療效，降低毒性運用前藥概念來設(shè)計新化合物。環(huán)磷酰胺，療效最好，在肝臟內(nèi)，經(jīng)酶轉(zhuǎn)化成4-羥基環(huán)磷酰胺后才顯示抗瘤作用。12/23/202422氮芥類代表藥物1、鹽酸氮芥2、環(huán)磷酰胺12/23/202423鹽酸氮芥的結(jié)構(gòu)和化學(xué)名N-甲基-N（2-氯乙基）-2-氯乙胺鹽酸鹽結(jié)構(gòu)特點（1）烷基化部分（雙-

-氯乙胺基）（2）載體部分（本品的載體為甲基）12/23/202424脂肪氮芥的烷基化歷程脂肪氮芥的氮原子的堿性比較強，在游離狀態(tài)和生理pH(7.4)時，易和

氯原子作用生成高度活潑的乙撐亞胺離子，成為親電性的強烷化劑，極易與細胞成分的親核中心起烷化反應(yīng)．毒害細胞，脂肪氮芥的烷化歷程認(rèn)為是雙分子親核取代反應(yīng)，反應(yīng)速率取決于烷化劑和親核中心的濃度。12/23/202425脂肪氮芥的烷基化歷程雙分子親核取代反應(yīng)（SN2）–反應(yīng)速度取決于烷化劑和親核中心的濃度屬強烷化劑–對腫瘤細胞的殺傷能力較大，抗瘤譜較廣–選擇性比較差，毒性比較大12/23/202426

作用機理

12/23/202427鹽酸氮芥的穩(wěn)定性本品水溶液很不穩(wěn)定在pH7以上的水溶液中將將分解而失活但在pH3-5時穩(wěn)定故水溶液注射劑pH應(yīng)維持在3-512/23/202428鹽酸氮芥的缺點只對淋巴瘤有效–對其它腫瘤如肺癌、肝癌、胃癌等無效不能口服選擇性差–毒性大–（特別是對造血器官）12/23/202429鹽酸氮芥的結(jié)構(gòu)修飾為了改變氮芥的缺點人們對其進行結(jié)構(gòu)修飾，根本原理是減少氮原子上電子云密度來降低氮芥的反應(yīng)性，達到降低毒性的目的但同時也降低了抗腫瘤活性。12/23/202430鹽酸氮芥的結(jié)構(gòu)修飾1、在氮芥的氮原子上引入氧原子，得到鹽酸氧氮芥12/23/202431鹽酸氮芥的結(jié)構(gòu)修飾12、將氮原子上R基團進行變換，用芳香環(huán)取代結(jié)構(gòu)的脂肪烴甲基，得到芳香氮芥12/23/202432鹽酸氮芥的結(jié)構(gòu)修飾芳香氮芥構(gòu)效關(guān)系研究表明當(dāng)羧基和苯環(huán)之間碳原子數(shù)為3時效果最好，即瘤可寧12/23/202433鹽酸氮芥的結(jié)構(gòu)修飾3、在芳酸的側(cè)鏈上進行取代，引入天然存在的氨基酸，以期增加藥物在腫瘤部位的濃度和親和性，提高藥物的療效12/23/202434環(huán)磷酰胺的結(jié)構(gòu)和命名N，N-雙

(-氯乙基)-N’

(3-羥丙基)磷酰二胺內(nèi)酯一水合物，又名癌得星12/23/202435環(huán)磷酰胺的結(jié)構(gòu)特點在氮芥的氮原子上連有一個吸電子的環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯，在體外幾無抗腫瘤活性，進入體內(nèi)經(jīng)肝臟活化發(fā)揮作用。12/23/202436發(fā)現(xiàn)-增加選擇性的前藥在腫瘤組織中，磷酰胺酶的活性高于正常組織含磷酰氨基的前體藥物–在腫瘤組織中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥發(fā)揮作用12/23/202437發(fā)現(xiàn)-降低毒性吸電子的磷酰基使氮原子上的電子云密度降低氮原子的親核性降低了氯原子的烷基化能力使毒性降低12/23/202438環(huán)磷酰胺的發(fā)現(xiàn)新藥設(shè)計方式-潛效化：將毒性較大的活性化合物，利用化學(xué)方法把結(jié)構(gòu)作適當(dāng)改造，變?yōu)樵隗w外活性小或無活性的化合物，進入體內(nèi)后，通過特殊酶的作用使其產(chǎn)生活性作用。12/23/202439作用機理圖12/23/202440

選擇性

在正常組織中–進行酶催化反應(yīng)生成無毒化合物腫瘤組織–缺乏正常組織所具有的酶12/23/202441環(huán)磷酰胺的穩(wěn)定性環(huán)磷酰胺的水溶液（2%）在pH4.0-6.0時，磷酰胺基不穩(wěn)定，加熱更易分解，而失去生物烷化作用12/23/202442環(huán)磷酰胺的抗瘤譜環(huán)磷酰胺抗瘤譜較廣，毒性比其它氮芥小，主要用于惡性淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病、多發(fā)性骨髓病、肺癌、神經(jīng)母細胞瘤等，對乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌等也有效。12/23/202443環(huán)磷酰胺的類似藥物異環(huán)磷酰胺曲磷胺12/23/202444乙撐亞胺類的發(fā)展概況氮芥類藥物是通過轉(zhuǎn)變?yōu)橐覔蝸啺钒l(fā)揮其烷化作用，因此合成了一系列乙撐亞胺的衍生物，這類化合物中最早用于臨床的是三乙撐三聚氰胺(TEM)，其治療作用和毒性與鹽酸氮芥相似。六甲嘧胺(HMM)與TEM結(jié)構(gòu)極為相似，具較廣的抗瘤譜，其作用是干擾瘤細胞核酸的合成，不屬于烷化劑12/23/202445乙撐亞胺類的發(fā)展概況乙撐亞胺的磷酰胺衍生物可以提高乙撐亞胺類化合物的抗腫瘤作用，減少其毒性，用于臨床的主要有替派和塞替派。12/23/202446乙撐亞胺類的代表藥：

塞替派12/23/202447塞替派的結(jié)構(gòu)和命名12/23/202448塞替派的抗瘤譜塞替派主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌的治療，是治療膀胱癌的首選藥物。本品通過直接注入腫瘤內(nèi)發(fā)揮作用，局部刺激小，選擇性高。12/23/202449亞硝基脲類的結(jié)構(gòu)特征亞硝基脲具有-氯乙基亞硝基脲結(jié)構(gòu)，抗腫瘤譜較廣。12/23/202450亞硝基脲類的作用與副作用作用：由于結(jié)構(gòu)中的-氯乙基具有較強的親脂性，易通過血腦屏障進入腦脊液，因此適用于腦瘤、轉(zhuǎn)移性腦瘤及其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦瘤、惡性淋巴瘤等的治療。副作用：遲發(fā)性、累積性骨髓抑制12/23/202451亞硝基脲類的代表藥物卡莫司汀12/23/202452卡莫司汀的結(jié)構(gòu)和命名1、3-雙-（2-氯乙基）-1-亞硝基脲12/23/202453類似藥物：鏈佐星12/23/202454磺酸酯及鹵代多元醇類磺酸酯及鹵代多元醇類是一類非氮芥類烷化劑，磺酸酯有很強的烷化性能，而鹵代多元醇，必須在體內(nèi)活化為反應(yīng)活性強的環(huán)氧化合物，才能起烷化反應(yīng)。白消安12/23/202455第二節(jié)抗代謝藥物12/23/202456抗代謝藥物：抑制DNA合成中所需的葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途徑，從而抑制腫瘤細胞生存和復(fù)制所必需的代謝途徑，導(dǎo)致腫瘤細胞死亡?？勾x物在化學(xué)治療上具有重要的位置，它們與烷化劑都是腫瘤化療常用的藥物。

抗代謝藥物的定義12/23/202457抗代謝藥物：抗瘤譜相對于烷化劑比較窄，臨床上多用于治療白血病、絨毛上皮瘤，但對于某些實體瘤也有效。目前尚未發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞有獨特的代謝途徑，但由于正常細胞與腫瘤細胞之間生長分?jǐn)?shù)的差別，理論上抗代謝物能殺滅腫瘤細胞，而不殺死正常細胞。但實際上對那些增殖較快的正常組織如骨髓、消化道粘膜等也呈現(xiàn)毒性。

抗代謝藥物的臨床應(yīng)用12/23/202458抗代謝藥物的結(jié)構(gòu)與代謝物很相似，且大多數(shù)抗代謝物是將代謝物的結(jié)構(gòu)作細微的改變而得。例如利用生物電子等排原理，以F或CH3代替H，S或CH2代替O，NH2或SH代替OH等?，F(xiàn)在也發(fā)現(xiàn)某些與代謝物結(jié)構(gòu)無關(guān)的化合物，可直接抑制生物合成酶．干擾代謝物的合成，抑制細胞增殖?？勾x物的結(jié)構(gòu)特點

12/23/202459尿嘧啶摻入腫瘤組織的速度較其它嘧啶快，根據(jù)電子等排概念，合成的鹵代尿嘧啶衍生物中，以氟尿嘧啶的抗腫瘤作用最好。由于氟的原子半徑與氫的原子半徑相近，氟化物的體積與原化合物幾乎相等，加之C-F鍵特別穩(wěn)定．在代謝過程中不易分解。在分子水平代替正常代謝物，欺騙性地?fù)饺肷锎蠓肿樱瑢?dǎo)致“致死合成”5-FU的發(fā)現(xiàn)12/23/2024605-氟尿嘧啶結(jié)構(gòu)特點尿嘧啶衍生物，由電子等排概念，由鹵原子代替氫原子氟尿嘧啶的結(jié)構(gòu)和化學(xué)名12/23/202461氟尿嘧啶在空氣和水溶液中都非常穩(wěn)定，但在亞硫酸氫鈉水溶液中較不穩(wěn)定。氟尿嘧啶的穩(wěn)定性12/23/2024625-氟尿嘧啶及其衍生物在體內(nèi)首先轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏っ撗鹾塑账幔偁幮砸种菩叵汆奏ず塑账岷铣擅?，使氟尿嘧啶脫氧核苷酸無法轉(zhuǎn)變?yōu)樾叵倜撗鹾塑账幔瑥亩鴮?dǎo)致腫瘤細胞DNA無胸腺嘧啶而死亡。氟尿嘧啶的作用機理12/23/202463抗瘤譜氟尿嘧啶抗瘤譜廣，對絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有顯著療效，對結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌和乳腺癌等有效，是治療實體腫瘤的首選藥物。不良反應(yīng)：嚴(yán)重的消化道反應(yīng)和骨髓抑制等副作用。氟尿嘧啶的抗瘤譜與不良反應(yīng)12/23/202464為了降低毒性，提高療效，研制了大量的衍生物，根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點，分子中的N2是主要修飾部位。主要