《產(chǎn)前抗生素暴露對母乳及早產(chǎn)兒結局影響的研究國內(nèi)外綜述》6100字

產(chǎn)前抗生素暴露對母乳及早產(chǎn)兒結局影響的研究國內(nèi)外綜述目錄TOC\o"1-2"\h\u15653產(chǎn)前抗生素暴露對母乳及早產(chǎn)兒結局影響的研究 115148國內(nèi)外綜述 166761產(chǎn)前抗生素暴露對母乳的影響 1192172產(chǎn)前抗生素暴露對早產(chǎn)兒結局的影響 212612.1孕期抗生素使用情況 238592.2產(chǎn)前抗生素暴露研究 3120002.3產(chǎn)前抗生素對早產(chǎn)兒結局的影響 49320參考文獻 61產(chǎn)前抗生素暴露對母乳的影響抗生素自20世紀40年代問世以來，在人類和動物疾病的治療方面發(fā)揮了極其重要的作用，也被作為動物的生長促進劑在畜牧業(yè)得到了廣泛的應用。中國是世界上最大的抗生素生產(chǎn)國和使用國，占全世界抗生素總用量的1/2，全國近一半抗生素使用在畜牧業(yè)中。抗生素進入動物體內(nèi)，75%不能分解而被排泄到環(huán)境中，不僅對環(huán)境造成污染，而且對人體健康產(chǎn)生一定的危害，引起各國學者的關注[1]。產(chǎn)前產(chǎn)婦抗生素暴露主要來自于兩個方面，一方面為醫(yī)源性抗生素暴露，主要由于產(chǎn)婦孕期發(fā)生感染性疾病，從而需要通過臨床應用抗生素來實現(xiàn)抗感染治療，以改善產(chǎn)婦預后；而另一方面則是由于孕婦在孕期所攝入的食物及水分內(nèi)含有低劑量抗生素，而產(chǎn)婦孕期對其持續(xù)的攝入則可能引起母乳成分異常，并可能通過母乳喂養(yǎng)使新生兒受到影響[2]。Cortes-Macías等[3]對20份樣本的母乳微生物群譜進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)在抗生素暴露中觀察到的乳桿菌屬、擬桿菌屬和沉降桿菌屬的豐度較低,提出母親飲食決定母乳微生物群的組成和多樣性，而抗生素暴露會對母乳中菌群成分產(chǎn)生明顯影響，但是對其短期和長期的嬰兒健康結果觀察還需要進一步研究證實。Hermansson[4]等則在其研究中發(fā)現(xiàn)接受抗生素干預的產(chǎn)婦母乳微生物菌群與未發(fā)生抗生素干預的產(chǎn)婦菌群有明顯差異，而新生兒腸道內(nèi)微生物失調(diào)可能會因為這種母乳微生物群異常而明顯加劇。而國內(nèi)較少對抗生素暴露與母乳的關系進行報道，主要集中在抗生素暴露現(xiàn)狀及其對新生兒發(fā)育的影響方面，朱燕娜[5]等的研究認為母親在生產(chǎn)時可能延長母嬰腸道菌群的建立，并改變新生兒腸道菌群的組成，而產(chǎn)前大量抗生素暴露會導致腸道菌群失調(diào)和雙通感染，從而降低正常菌群的定植能力，促進致病菌的生長。產(chǎn)前抗生素暴露在對產(chǎn)婦感染性疾病進行治療的同時，可能會增加相應菌株的耐藥性，進而引起到母乳內(nèi)菌群失調(diào)，耐藥性受到影響，而新生兒經(jīng)過此母乳喂養(yǎng)后會可能對其免疫機制產(chǎn)生影響，進一步影響其結局[6]。2產(chǎn)前抗生素暴露對早產(chǎn)兒結局的影響2.1孕期抗生素使用情況盡管大多數(shù)孕婦在懷孕期間對抗生素等藥物使用持十分謹慎的態(tài)度，但為了治療孕期感染性疾病、預防新生兒B族鏈球菌感染及降低剖宮產(chǎn)術后產(chǎn)婦感染的發(fā)生率時，她們?nèi)圆豢杀苊庑枰褂每股豙7]。事實上，孕婦在整個孕期所使用的處方藥中，抗生素所占比例在80％左右[8]。Broe等對丹麥2000—2010年間987973名孕婦的抗生素使用情況進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)在有分娩記錄的孕婦中，約38.9％的人在懷孕期間至少使用過1種抗生素，而這一比例在發(fā)生流產(chǎn)的孕婦群體中為14.8％。有分娩記錄的丹麥孕婦抗生素使用率在10年間整體呈升高趨勢，至2010年的孕期抗生素使用率為37.0％[9]。Palmsten等通過查閱門診藥房記錄，統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)參加美國醫(yī)療補助計劃的110萬名孕婦在孕期最常使用的前20種處方藥中有8種是抗生素，不同抗生素在孕期的使用率在3.8％～18.0％之間，阿莫西林和阿奇霉素是使用率最高的兩種抗生素，其使用率分別為18.0％和16.9％，使用率最低的氨芐西林為3.8％[10]。另一項覆蓋美國8個州或地區(qū)的研究發(fā)現(xiàn)，在納入的9546名孕婦中，共有2439（25.5％）人在懷孕期間使用過抗生素，其中在孕早期使用過抗生素的人數(shù)為1199（12.6％）[11]。Petersen等在英國健康促進網(wǎng)絡的初級保健數(shù)據(jù)庫中篩選出114999名在1992—2007年間分娩的孕婦，發(fā)現(xiàn)約三分之一的孕婦在懷孕期間至少開過一次抗生素處方，且在每個妊娠期都有14％左右孕婦的使用過至少一次抗生素[12]。DeJonge等收集了在1994—2009年間14969名荷蘭孕婦在孕前、孕期及分娩后的抗生素使用情況，結果顯示約20.8％的孕婦在懷孕期間至少使用過一種抗生素[13]。陳漢青等通過查閱回顧病歷記錄對醫(yī)院在2012年收治入院的1010名產(chǎn)婦在孕期抗生素的使用情況進行調(diào)查，結果顯示22.3％的產(chǎn)婦在孕期曾經(jīng)使用過至少一種抗生素[14]。王碩等在中國全國范圍內(nèi)33個城市通過問卷調(diào)查的方式回顧性收集母親在懷孕期間的抗生素使用情況，發(fā)現(xiàn)約3.1％的母親在孕期曾經(jīng)使用過抗生素[15]。2.2產(chǎn)前抗生素暴露研究根據(jù)一項多媒體模型研究顯示，2013年中國最常檢測到的36種抗生素總使用量為92700噸，估計其中有54000噸被人和動物代謝排出，在經(jīng)過各種處理流程后，最終約有53800噸抗生素被排放至環(huán)境中。此外，2013年中國抗生素總使用量是162000噸，其中應用于畜牧養(yǎng)殖業(yè)的抗生素為84240噸，占總使用量的一半以上[16]。盡管大多數(shù)抗生素的半衰期較短（幾個小時至幾天），但由于多種抗生素在畜牧行業(yè)和醫(yī)療領域內(nèi)的廣泛使用且不間斷地向環(huán)境中排放及傳統(tǒng)廢水處理工廠、畜牧養(yǎng)殖場、醫(yī)院等場所的廢水降解處理能力有限，加之在人類和動物中使用的抗生素絕大部分能夠以原始形式或結構不變的活性代謝物形式隨尿液和糞便排出體外，從而導致在食物、土壤和水生環(huán)境中已經(jīng)同時檢測到多種人用和獸用抗生素。這些情況提示我們孕婦在孕期暴露于抗生素的途徑主要可以分為兩大類：一類是通過臨床用藥或自我給藥的方式，其暴露的抗生素種類主要是人用抗生素和優(yōu)先人用抗生素；另一類是通過攝入存在抗生素殘留的食物和水的途徑，孕婦通過這種途徑不單單可能暴露于人用和優(yōu)先人用抗生素，同時也會暴露于獸用和優(yōu)先獸用抗生素。當前大多數(shù)研究通常是基于問卷調(diào)查或查閱病例或處方的方式來確定孕期抗生素使用情況，這往往忽視了食物和水中獸用或優(yōu)先獸用抗生素殘留所導致的暴露水平。而通過對尿液、血液和糞便等生物樣本的檢測來測量不同暴露源的內(nèi)暴露劑量可以克服這一缺陷，能夠較為準確地反映出孕婦在孕期真實的抗生素暴露水平。目前僅有4篇文章是基于生物學監(jiān)測方法來描述孕期抗生素的內(nèi)暴露水平，且都集中在中國。Wang等2015年在江蘇海門市和浙江玉環(huán)市招募536名孕婦（孕早期125名,孕中期188名,孕晚期223名），結果顯示孕婦尿液中抗生素總體檢出率為41.6％，其中人用抗生素檢出率為1.9％，獸用抗生素為3.7％，優(yōu)先獸用抗生素為39.2％[17]。Zeng等對上海762名孕婦在孕晚期收集的尿樣進行檢測，總體檢出率高達98.6％，顯著高于海門市和玉環(huán)市孕婦。其中人用抗生素檢出率為14.7％，獸用抗生素為76.9％，優(yōu)先獸用抗生素為98.2％[18]。不同于上述兩項針對單個孕期尿樣抗生素暴露情況的研究，Geng等基于MABC研究，對3235名孕婦三個孕期的尿液進行重復測量，結果發(fā)現(xiàn)整個孕期尿樣抗生素總檢出率為93.6％，與上海孕婦群體暴露情況相似。其中孕早期檢出率為97.1％，孕中期和孕晚期檢出率分別為92.9％和90.7％。具體到不同用途，人用和優(yōu)先人用抗生素總體檢出率分別為13.7％和25.0％，獸用和優(yōu)先獸用抗生素總體檢出率則分別是61.8％和84.4％[19]。除尿樣外，胎糞中抗生素濃度同樣能夠反映孕期抗生素的暴露水平。不同于上述3項研究，Zhao等對369份胎糞樣本進行檢測，發(fā)現(xiàn)62.1％的樣本中存在抗生素，其中人用抗生素檢出率為12.7％，獸用和優(yōu)先獸用抗生素分別為18.2％和44.2％[20]。上述幾項基于生物學監(jiān)測的研究結果都表明，孕婦在孕期主要暴露于獸用和優(yōu)先獸用類抗生素，而人用和優(yōu)先人用類抗生素檢出率較低。這一現(xiàn)象可能與孕婦在懷孕時期需要攝入大量食物來保證自身營養(yǎng)及胎兒生長發(fā)育和對抗生素使用持謹慎態(tài)度有關。2.3產(chǎn)前抗生素對早產(chǎn)兒結局的影響2.3.1腸道菌群在人類的腸道中生活著超過1000種細菌，它們的數(shù)量約為10萬億個左右，相互之間構成了一套復雜的生態(tài)系統(tǒng)[21]。腸道菌群在塑造宿主免疫力、消化食物、調(diào)節(jié)腸道內(nèi)分泌功能和神經(jīng)信號、調(diào)節(jié)藥物作用和新陳代謝、消除毒素并產(chǎn)生影響宿主的多種化合物等方面起到關鍵作用。從最近基于流行病學、生理學和多組學的研究結果，再到動物和細胞的實驗結果看來，包括營養(yǎng)不良、肥胖、2型糖尿病、非酒精性肝病、心臟代謝性疾病、孤獨癥譜系障礙、抑郁癥等人類健康狀況和生理心理疾病發(fā)生發(fā)展情況很大一部分是由腸道菌群失調(diào)所主導的[22]?？股刈鳛橐活惪咕镔|(zhì)，在人體中的應用會改變其機體各個部位菌群的組成結構和降低菌群多樣性，導致菌群穩(wěn)態(tài)平衡被打破，進而影響人體生長發(fā)育和導致各類疾病和癥狀的發(fā)生。大量研究從不同角度探索了腸道菌群與機體代謝之間的關聯(lián)，證實了腸道菌群在機體生長發(fā)育過程中扮演著重要的角色[23-24]。關于腸道菌群影響機體代謝和生長發(fā)育的具體機制尚未完全闡明，目前主流觀點認為是菌群與腸道局部組織相互作用，通過促進能量吸收、重新編輯結腸基因的表達、改變腸內(nèi)分泌細胞釋放的活性分子、削弱腸道屏障的功能及誘發(fā)機體低度炎癥等方式來影響機體營養(yǎng)吸收和能量代謝[25]。此外，腸道菌群的化學分泌物和代謝產(chǎn)物可以通過影響代謝的分子信號通路間接作用于遠端器官，進而影響肥胖相關病理生理進程的發(fā)生發(fā)展。例如脂多糖和短鏈脂肪酸作用于脂肪組織；膽汁酸、短鏈脂肪酸、乙醇、膽堿等物質(zhì)作用于肝臟；菌群產(chǎn)生的活性物質(zhì)經(jīng)腸—腦軸途徑作用于大腦等[26]。母嬰之間的菌群組成結構關系密切，母親菌群結構對其子代菌群組成具有深遠的影響。嬰兒腸道菌群最初定植和發(fā)展依賴于產(chǎn)前、分娩時和產(chǎn)后這三個時間段內(nèi)母親和嬰兒相互之間的菌群遷移。新生兒第一次接觸微生物群主要發(fā)生在分娩過程中，并且高度依賴于分娩方式。自然分娩的嬰兒皮膚、腸道、口腔等乳酸桿菌屬豐度相對更大，其組成成分與母體陰道微生物群組成相似。相比之下，剖宮產(chǎn)的嬰兒皮膚、口腔和腸道的菌群組成則缺乏母體陰道常見的微生物群組，而被普通皮膚表面和環(huán)境中的葡萄球菌及鏈球菌等菌屬所取代[27]。盡管在隨后生長發(fā)育過程中，兩種分娩方式所導致的菌群差異性在逐漸減小，但直到早產(chǎn)兒2歲時細菌信息素與剖宮產(chǎn)之間仍然存在關聯(lián)。孕期抗生素暴露會導致孕婦母乳中菌群、腸道菌群、口腔菌群及陰道菌群等各菌門相對豐度和優(yōu)勢菌種發(fā)生改變，干擾母嬰之間的菌群傳遞，從而影響新生兒腸道菌群的定植，且定植后的優(yōu)勢菌群會影響出生后數(shù)年嬰幼兒腸道微生物群成分的組成[28]。值得注意的是，目前胎盤環(huán)境中是否存在微生物群尚無定論[29]，暫不能確定新生兒菌群的組成成分是否有部分來自于分娩前母體—胎兒間的菌群傳遞[30]。孕期抗生素暴露對胎兒生長發(fā)育的影響可能更多是通過打破孕婦自身腸道菌群平衡穩(wěn)態(tài)，改變母體相關代謝、營養(yǎng)和健康狀況[31]，進而干擾其宮內(nèi)胎兒的發(fā)育進程。此外，WuJ等進行的一項研究發(fā)現(xiàn)，半數(shù)以上的胎糞樣本中檢測出不同類型的抗生素[32]，提示母體孕期抗生素暴露不僅會影響自身的菌群組成結構，還可以透過胎盤屏障進入母胎循環(huán)并在胎兒體內(nèi)進行吸收和代謝，進而干擾母嬰菌群傳遞過程中的菌群結構成分，改變定植在新生兒體內(nèi)的優(yōu)勢菌種和相對豐度。2.3.2其他機制除能夠擾動母體菌群外，母體抗生素暴露還可能通過其他途徑影響早產(chǎn)兒生長發(fā)育。線粒體是細胞產(chǎn)生能量的場所，同時在細胞增殖、凋亡、鈣儲存和代謝的信號轉導中發(fā)揮關鍵作用[33]，但也極易受環(huán)境污染物影響而發(fā)生功能障礙[34]。在人群研究和動物實驗中已觀察到線粒體功能障礙與胎兒出生體重降低相關，細胞和動物也研究表明四環(huán)素類抗生素能夠破壞包括常見細胞系（如人胚胎腎來源的HEK293細胞系）、無脊椎動物（如蠕蟲）、小鼠和植物等真核細胞生物中的線粒體蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)和導致其功能障礙[35]。母體甲狀腺激素在胎兒生長、發(fā)育和代謝過程中起到重要作用，其合成分泌的甲狀腺素和三碘甲狀腺原氨酸自孕早期起即可在母胎循環(huán)中檢出。甲狀腺激素缺乏會損害胎兒生長，而給予胎兒甲狀腺激素則可以促進其組織分化和多種生理過程的激活，因此孕期甲狀腺功能穩(wěn)態(tài)是維持胎兒正常生長發(fā)育的關鍵因素之一。長期低劑量的土霉素暴露會導致斑馬魚甲狀腺損傷，臨床上也報道了四環(huán)素類抗生素誘發(fā)甲狀腺功能紊亂的相關病例[36]，表明孕期抗生素暴露可能通過干擾母體甲狀腺功能進而影響子代發(fā)育進程。表觀遺傳學也可能是聯(lián)結孕期抗生素暴露與早產(chǎn)兒生長發(fā)育之間的機制之一。印記基因PLAGL1是一種鋅指結構的轉錄因子，位于染色體6q24–q25區(qū)域，能夠調(diào)控印跡基因網(wǎng)絡及其他基因的表達，在胚胎生長發(fā)育進程中起重要作用[37]。PLAGL1差異性甲基化區(qū)域的甲基化狀態(tài)改變可能會導致胎兒發(fā)育異常（生長過?；蜻t緩），如小于胎齡兒、羅素—銀綜合征、伯—偉綜合征等[38]。盡管當前已有流行病學研究探討了孕期抗生素使用與早產(chǎn)兒之前的關聯(lián)，但多數(shù)是基于問卷調(diào)查或醫(yī)療記錄形式來粗略確定暴露劑量，且抗生素使用種類局限于人用抗生素，不同研究結果之間也存在爭議。目前，需要更多基于生物學監(jiān)測的大樣本前瞻性研究研究來準確評估孕婦孕期多時點抗生素內(nèi)暴露情況，分析孕期不同時點的低劑量抗生素暴露可能對早產(chǎn)兒結局的影響，并進一步探索其潛在的生物學機制。參考文獻[1]王媛媛，孫淑芳，龐素芬，等.全球獸用抗菌藥物使用情況[J].中國動物檢疫，2018，35(4):62-65.[2]HamadAF,Alessi-SeveriniS,MahmudS,etal.Prenatalantibioticexposureandriskofattention-deficit/hyperactivitydisorder:apopulation-basedcohortstudy[J].CMAJ.2020,192(20):527-535.[3]Cortes-MacíasE,Selma-RoyoM,García-MantranaI,etal.MaternalDietShapestheBreastMilkMicrobiotaCompositionandDiversity:ImpactofModeofDeliveryandAntibioticExposure[J].JNutr.2021,151(2):330-340.[4]HermanssonH,KumarH,ColladoMC,etal.BreastMilkMicrobiotaIsShapedbyModeofDeliveryandIntrapartumAntibioticExposure[J].FrontNutr.2019,6:4-4.[5]朱燕娜,陳國春,蔡儀術.新生兒合理使用抗生素與其腸道菌群結構和免疫平衡的關系[J].中國婦幼保健,2020,35(20):3818-3820.[6]趙琪.新生兒抗生素暴露對腸道菌群及臨床結局的影響[J].臨床兒科雜志,2019,37(8):628-631.[7]LedgerW,BlaserM.Areweusingtoomanyantibioticsduringpregnancy?[J].BJOG,2013,120(12):1450-1452.[8]KupermanA,KorenO.Antibioticuseduringpregnancy:howbadisit?[J].BMCMed,2016,14(1):91.[9]BroeA,Potteg?rdA,LamontR,etal.Increasinguseofantibioticsinpregnancyduringtheperiod2000-2010:prevalence,timing,category,anddemographics[J].BJOG,2014,121(8):988-996.[10]PalmstenK,Hernández-DíazS,ChambersC,etal.ThemostcommonlydispensedprescriptionmedicationsamongpregnantwomenenrolledintheU.S.MedicaidProgram[J].ObstetGynecol,2015,126(3):465-473.[11]HaasD,MarshD,DangD,etal.Prescriptionandothermedicationuseinpregnancy[J].ObstetGynecol,2018,131(5):789-798.[12]PetersenI,GilbertR,EvansS,etal.Oralantibioticprescribingduringpregnancyinprimarycare:UKpopulation-basedstudy[J].JAntimicrobChemother,2010,65(10):2238-2246.[13]DeJongeL,BosH,VanLangenI,etal.Antibioticsprescribedbefore,duringandafterpregnancyintheNetherlands:adrugutilizationstudy[J].PharmacoepidemiolDrugSaf,2014,23(1):60-68.[14]陳漢青,鄒粟花,楊建波,等.妊娠期抗生素使用情況調(diào)查及分析[J].醫(yī)學理論與實踐,2015,28(09):1147-1149.[15]王碩,王惠珊,蔣競雄,等.孕產(chǎn)期母親用藥、環(huán)境接觸及分娩方式與嬰幼兒過敏性疾的關聯(lián)性研究[J].中華流行病學雜志,2017,38(7):893-896.[16]ZhangQ,YingG,PanC,etal.ComprehensiveevaluationofantibioticsemissionandfateintheriverbasinsofChina:sourceanalysis,multimediamodeling,andlinkagetobacterialresistance[J].EnvironSciTechnol,2015,49(11):6772-6782.[17]WangH,WangN,QianJ,etal.Urinaryantibioticsofpregnantwomenineasternchinaandcumulativehealthriskassessment[J].EnvironSciTechnol,2017,51(6):3518-3525.[18]ZengX,ZhangL,ChenQ,etal.MaternalantibioticconcentrationsinpregnantwomeninShanghaiandtheirdeterminants:Abiomonitoring-basedprospectivestudy[J].EnvironInt,2020,138:105638.[19]GengM,LiuK,HuangK,etal.UrinaryantibioticexposureacrosspregnancyfromChinesepregnantwomenandhealthriskassessment:repeatedmeasuresanalysis[J].EnvironInt,2020,145:106164.[20]ZhaoY,ZhouY,ZhuQ,etal.Determinationofantibioticconcentrationinmeconiumanditsassociationwithfetalgrowthanddevelopment[J].EnvironInt,2019,123:70-78.[21]VandenplasY,CarnielliV,KsiazykJ,etal.Factorsaffectingearly-lifeintestinalmicrobiotadevelopment[J].Nutrition,2020,78:110812.[22]FanY,PedersenO.Gutmicrobiotainhumanmetabolichealthanddisease[J].NatRevMicrobiol,2021,19(1):55-71.[23]PetersenC,BellR,KlagK,etal.Tcell-mediatedregulationofthemicrobiotaprotectsagainstobesity[J].Science,2019,365(6451):eaat9351.[24]Mu?izPedrogoD,JensenM,VanDykeC,etal.Gutmicrobialcarbohydratemetabolismhindersweightlossinoverweightadultsundergoinglifestyleinterventionwithavolumetricdiet[J].MayoClinProc,2018,93(8):1104-1110.[25]SunL,MaL,MaY,etal.Insightsintotheroleofgutmicrobiotainobesity:pathogenesis,mechanisms,andtherapeuticperspectives[J].ProteinCell,2018,9(5):397-403.[26]SchroederB,B?ckhedF.Signalsfromthegutmicrobiotatodistantorgansinphysiologyanddisease[J].NatMed,2016,22(10):1079-1089.[27]Dominguez-BelloM,DeJesus-LaboyK,ShenN,etal.Partialrestorationofthemicrobiotaofcesarean-borninfantsviavaginalmicrobialtransfer[J].NatMed,2016,22(3):250-253.[73]JakobssonH,AbrahamssonT,JenmalmM,etal.Decreasedgutmicrobiotadiversity,delayedBacteroidetescolonisationandreducedTh1responsesininfantsdeliveredbycaesareansection[J].Gut,2014,63(4):559-566.[28]FouhyF,WatkinsC,HillC,etal.Perinatalfactorsaffectthegutmicrobiotauptofouryearsafterbirth[J].NatCommun,2019,10(1):1517.[29]DeGoffauM,LagerS,SovioU,etal.Humanplacentahasnomicrobiomebutcancontainpotentialpathogens[J].Nature,2019,572(7769):329-334.[30]GilA,RuedaR,OzanneS,etal.Isthereevidenceforbacterialtransferviatheplacentaandanyroleinthecolonizationoftheinfantgut?-asystematicreview[J].CritRevMicrobiol,2020,46(5):493-507.[31]WangX,LiuH,LiY,etal.Alteredgutbacterialandmetabolicsignaturesandtheirinteractioningestationaldiabetesmellitus[J].GutMicrobes,2020,12(1):1-13.[32]WuJ,WangK,WangX,etal.Theroleofthegutmicrobiomeanditsmetabolitesinmetabolicdiseases[J].ProteinCell,2020.[33