基石藥業(yè)ASH 2024 投資者電話會(huì)議

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體試驗(yàn)；POC=概念驗(yàn)證；ADC=抗體偶聯(lián)藥物；RDC=放射性核素偶聯(lián)藥物1.基石獲得獨(dú)家主導(dǎo)LCB71/CS5001在韓國(guó)境外開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的全球權(quán)利CS5001(ROR1ADC)開(kāi)發(fā)進(jìn)程全球前二，I期臨床試驗(yàn)在美國(guó)、澳大利亞和中國(guó)同步進(jìn)行中1212抗體的比例均值達(dá)到23專屬腫瘤選擇性可降解連接子(由β-葡萄糖醛酸酶裂解），在4腫瘤微環(huán)境中特異性激活PBD二聚體毒素前藥（由β-葡萄糖醛酸酶酶切釋放通過(guò)DNA交聯(lián)一款能夠針對(duì)血液惡性腫瘤和實(shí)體瘤的ADC靶點(diǎn)1.Baskaretal,ClinCancerRes2008,14(2);2.Balakrishnanetal,ClinCancerRes2017289新型前藥技術(shù)可減小傳統(tǒng)PBD毒素的系統(tǒng)性毒性腫瘤選擇性激活?與傳統(tǒng)PBD二聚體相比，PBD腫瘤選擇性激活?與傳統(tǒng)PBD二聚體相比，PBD二聚體前藥?前藥高度極性，無(wú)法穿透及殺傷?前藥可減小與傳統(tǒng)PBD載荷系統(tǒng)性暴露相?偶聯(lián)PBD前藥的ADC與偶聯(lián)傳統(tǒng)PBD毒素的ADC具有相似的IC50，表明PBD前CS5001I期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和快速上市注冊(cè)計(jì)劃一項(xiàng)在晚期實(shí)體瘤和淋巴瘤患者中評(píng)價(jià)CS5001（抗-ROR1抗體偶聯(lián)藥物）的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和抗腫瘤活展研究或III期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn) 復(fù)發(fā)難治DLBCL;N=展研究或III期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn) 復(fù)發(fā)難治DLBCL;N=15+II期推薦劑量-1IIII期推薦劑量-1II期推薦劑量-2推進(jìn)至Ib期開(kāi)展劑量?jī)?yōu)化復(fù)發(fā)難治CHL;N=30+復(fù)發(fā)難治B細(xì)胞NHL;N=30+ROR1表達(dá)陽(yáng)性實(shí)體瘤;N=30+與SOC-1聯(lián)用方案,前線DLBCL;N=30+與SOC-2聯(lián)用方案,前線DLBCL;N=30+DL,doselevel，劑量水平患者入組結(jié)束補(bǔ)充入組進(jìn)行中單藥聯(lián)合用藥?患有晚期實(shí)體腫瘤或淋巴瘤、在接受過(guò)所在6個(gè)劑量水平（33.5-156μg/kg）入組了33例晚期B細(xì)胞淋巴瘤患者（ROR1表達(dá)水平不限）接受CS5001單藥治療基線特征DL,doselevelDL,doselevel，劑量水平信息來(lái)源：2024ASH壁報(bào)，數(shù)據(jù)截至2024年9月22CS5001安全性數(shù)據(jù)：在多線經(jīng)治的B細(xì)胞淋巴瘤患者中具有良好的耐受性劑量遞增已結(jié)束，至第劑量遞增已結(jié)束，至第10劑量水平（DL10）未觀察到劑量限制性毒性（DLT）。目前正在DL8和DL9補(bǔ)充入組非霍奇金淋巴瘤患者，32例（97.0%）患者經(jīng)歷過(guò)至少1次TEAE；17例（51.5%）患者發(fā)?最常見(jiàn)的(≥20%）TEAE包括貧血（n=15,45.5%），AST升高（n=11,計(jì)數(shù)降低（n=8,24.2%），GGT升高（n=7,21.2%），發(fā)熱（n=7,29例（87.9%）患者發(fā)生過(guò)TRAE，15例（45.5%）患者發(fā)生過(guò)3級(jí)?最常見(jiàn)的(≥20%）TRAE包括貧血（n=13,39.4%），AST升高（n=10,信息來(lái)源：2024ASH壁報(bào)ALT=谷丙轉(zhuǎn)氨酶;AST=谷草轉(zhuǎn)氨酶;GGT=γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶;TEAE=治療出現(xiàn)不良事件;TRAE=治療相關(guān)不良事件;WBC=白細(xì)胞;DLT=劑量限制性毒性;NHL=非霍奇金淋巴瘤31例可評(píng)估的B細(xì)胞淋巴瘤中ORR為48%；初步II期推薦劑量125μg/kg（第8劑量水平）組的ORR達(dá)77%0000000000000?在B細(xì)胞淋巴瘤中觀察到令人鼓舞的抗腫瘤活性：所有劑量水平的總體ORR為48.4%?在第8劑量組（125μg/kg）的13例可評(píng)估患者中，ORR高達(dá)76.9%信息來(lái)源：2024ASH壁報(bào)DL-劑量水平;ORR-客觀緩解率;CR-完全緩解;PR-部分緩解;SD-疾病穩(wěn)定;PD-疾病進(jìn)展*入組患者中未達(dá)到首次基線后腫瘤評(píng)估時(shí)間點(diǎn)的患者已被排除在分析范圍之外在第5至第9劑量水平的10例可評(píng)估霍奇金淋巴瘤患者中，ORR為60%；第8劑量組（125μg/kg）的ORR為100%（2例CR及1例PR）000000000000000000?在第5劑量水平（50μg/kg）及以上的患者中觀察到了例PR（ORR:60.0%）.?在第8劑量組（125μg/kg）的3例可評(píng)估患者中觀察到2例CR和1例PR信息來(lái)源：2024ASH壁報(bào)DL-劑量水平;ORR-客觀緩解率;CR-完全緩解;PR-部分緩解;SD-疾病穩(wěn)定;PD-疾病進(jìn)展在第7至第9劑量水平的16例可評(píng)估非霍奇金淋巴瘤患者中，ORR為56%第8劑量組（125μg/kg）的ORR達(dá)70%?在第7劑量水平（100μg/kg）及以上的患者中觀察到了客觀緩解，即在第7至第9劑量水平的16例可評(píng)估患者中觀察到3），?在第8劑量組（125μg/kg）的10例可評(píng)估患者中，ORR高達(dá)70.0%信息來(lái)源：2024ASH壁報(bào)DL-劑量水平;ORR-客觀緩解率;CR-完全緩解;PR-部分緩解;SD-疾病穩(wěn)定;PD-疾病進(jìn)展;DLBCL-彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤與相關(guān)ADC的有效性比較CS5001ZilovCS5001Zilov22024ASH壁報(bào)：2023ASCO摘要：2024ASH摘要：2024ASH壁報(bào)：縮寫：r/r，復(fù)發(fā)難治；DLBCL，彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤；MCL，套細(xì)胞淋巴瘤；MZL，邊緣區(qū)淋巴瘤；FL，濾泡型淋巴瘤靶病灶自基線最佳變化百分比（霍奇金淋巴瘤:n=11;非霍奇金淋巴瘤:n=13*）信息來(lái)源：2024ASH壁報(bào)至緩解時(shí)間（TTR）和緩解持續(xù)時(shí)間（霍奇金淋巴瘤:n=11;非霍奇金淋巴瘤:n=16）信息來(lái)源：2024ASH壁報(bào)**這位患者在第一次腫瘤評(píng)估（首次PD）中觀察到混合應(yīng)答（應(yīng)答病灶和未應(yīng)答病灶共存）。由于潛在的臨床獲益，這位患者在PD后繼續(xù)接受CS5001治療。該患者進(jìn)行了兩次劑量遞增，其中第6CS5001抗腫瘤活性示例在初步II期推薦劑量水平觀察到快速且明顯的疾病緩解第8劑量水平（125μg/kg）的患者:61歲男性》》》藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表明CS5001暴露量與劑量成比例，且連接子具有出色的穩(wěn)定性CS5001CS5001平均血清濃度vs.第一個(gè)和第三個(gè)用藥周期時(shí)間變化CS5001和總抗體平均血清濃度vs.第一個(gè)用藥周期時(shí)間變化?CS5001的暴露量總體上與劑量成正比，表觀半衰期約5天?CS5001與總抗體的藥物動(dòng)力學(xué)特征非常相似?盡管可用于評(píng)估第三個(gè)用藥周期藥代動(dòng)力學(xué)的患者量較少，第三個(gè)用藥周期并未觀察到顯著的蓄積?血漿中游離毒素的濃度低于定量下限（定量下限為10pg/mL）信息來(lái)源:2024ASCO壁報(bào)注：在預(yù)定時(shí)間點(diǎn)采集血樣進(jìn)行PK分析。PK參數(shù)來(lái)源于CS5001的血清濃度-時(shí)間曲線的非房室分析CS5001臨床進(jìn)展總結(jié)CS5001治療多線經(jīng)治的晚期B細(xì)胞淋巴瘤患者，在各劑量水平（33.5-156μg/kg）均表現(xiàn)出良好的耐受性2從初始起效劑量起，在淋巴瘤患者（不論ROR1表達(dá)水平）中觀察到令人鼓舞的抗腫瘤活性，以及較高的ORR2在初步II期推薦劑量（DL8,125μg/kg）水平觀察到針對(duì)淋巴瘤的明顯療效3預(yù)計(jì)于2024預(yù)計(jì)于2024年底啟動(dòng)特定適應(yīng)癥的臨床Ib期劑量擴(kuò)展研究，以進(jìn)一步優(yōu)化劑量和尋求注冊(cè)上市4研發(fā)管線2.0-具備全球權(quán)益的創(chuàng)新型管線候選藥物藥物發(fā)現(xiàn)新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)概念驗(yàn)證CS2009(PD-1/VEGFA/CTLA-CS2010(SSTR2/DLL3/CD3T細(xì)胞銜CS2013(未披露靶點(diǎn)，雙特異性抗CS2015(未披露靶點(diǎn)，雙特異性抗Note:所示產(chǎn)品的進(jìn)展為“商業(yè)權(quán)利”一欄標(biāo)注地區(qū)的進(jìn)展；FIH=首次人體試驗(yàn)；POC=概念驗(yàn)證；ADC=抗體偶聯(lián)藥物；RDC=放射性核素偶聯(lián)藥物1.基石獲得獨(dú)家主導(dǎo)LCB71/CS5001在韓國(guó)境外開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的全球權(quán)利CS2009(PD-1/VEGFA/CTLA-4三特異性抗體)潛在同類首創(chuàng)，即將開(kāi)展首次人體研究靶向大瘤種的三特異性抗體，潛在同類首創(chuàng)T細(xì)胞.*分子結(jié)構(gòu)示例瘤活性X:治療后天數(shù)PD-1PD-1xCTLA-4雙特異性抗體2PD1xVEGFA雙特異性抗體小細(xì)胞肺癌患者CS2009設(shè)計(jì)亮點(diǎn)PD-1/VEGFA/CTLA-4三特異性抗體由經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證的的抗由經(jīng)過(guò)充分驗(yàn)證的的抗PD-1、VEGFA和CTLA-4的抗體克隆組成三個(gè)經(jīng)臨床驗(yàn)證的靶點(diǎn)；臨床數(shù)據(jù)顯示，不論是聯(lián)合用藥還是作為雙特異性抗體均表現(xiàn)出強(qiáng)大的協(xié)同作用 ????由親和力驅(qū)動(dòng),傾向于同時(shí)結(jié)合PD-1及CTLA-4?優(yōu)先重新活化PD-1/CTLA-4雙陽(yáng)性腫瘤浸潤(rùn)細(xì)胞（TILs）?減少與外周T細(xì)胞過(guò)度激活相關(guān)的免疫毒性 增加抗增加抗VEGFA臂以阻止腫瘤血管新生，促進(jìn)腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）中的腫瘤血管正?；⑦M(jìn)一步提高T淋巴細(xì)胞在腫瘤中的浸潤(rùn)344??分子設(shè)計(jì)、各臂親和力優(yōu)化、CMC可開(kāi)發(fā)性等?CS2009的先導(dǎo)化合物是從100+三特異性抗體分子中分離出來(lái)的，擁有更優(yōu)的抗腫瘤和抗血管生成活性，具備較高的表達(dá)水平和出色的可開(kāi)發(fā)性PD-1，VEGFA和CTLA-4三抗聯(lián)用可能產(chǎn)生最大的生存獲益（1/2）“PD-(L)1+VEGFA”組合對(duì)比PD-(L)1，總生存期（OS）獲益不明顯?“PD-1+VEGFA”組合對(duì)比PD-(L)1單藥，能顯著改善?根據(jù)IMpower150結(jié)果，T藥(PD-L1信息來(lái)源:：Tecentriq說(shuō)明書 ↓IMpower150研究：ITT人群總IMpower150研究：ITT人群無(wú)進(jìn)展生存PD-1，VEGFA和CTLA-4三抗聯(lián)用可能產(chǎn)生最大的生存獲益（2/2）“PD-(L)1+CTLA-4”組合在總生存期上的協(xié)同作用已被驗(yàn)證““PD-1+CTLA-4”組合在PFS和OS上均表現(xiàn)顯著，尤其在長(zhǎng)期OS中信息來(lái)源：10-YearOutcomeswithNivolumabplusIpilimumabinAdvancedMelanoma,NEJM信息來(lái)源：PooledLong-TermOutcomesWithNivolumabPlusIpilimumaborNivolumabAloneinPatientsWithAdvancedMelanoma,JCO 信息來(lái)源:：POSEIDON研究信息來(lái)源:：POSEIDON研究Durvalumab(PD-L1)+Tremelimumab(CTLA-4)+化療 食蟹猴GLP毒理研究的藥效學(xué)分析顯示，CS2009激活T淋巴細(xì)胞呈劑量依賴性藥效學(xué)（PD）生物標(biāo)志物分析%changefrombasel%changefrombaseline(medianrepresented)(medianrepresented)(medianrepresented)ovehicle400ovehicle400CD8T細(xì)胞2000JCD4T細(xì)胞0%changefrombaseline%changefrom%changefrombaseline(medianrepresented)((medianrepresented)vehicle25mg/kg50mg/kg500400300200vehicle25mg/kg50mg/kg500400300200CD8T細(xì)胞3002001000CD4T細(xì)胞1000潛在同類首創(chuàng)/同類最佳的三特異性抗體分子，有望取代PD-1/L1成為下一代腫瘤免疫骨架產(chǎn)品J30基于其獨(dú)特的分子設(shè)計(jì)被選為臨床前候選分子（PCC）。體外和體內(nèi)研究均證實(shí)J30是一種具備較強(qiáng)腫瘤免疫功能的分子，且擁有完整的、與貝伐珠單抗類似的抗VEGFA功能。與潛在主要競(jìng)品相比，J30在體內(nèi)研究中顯示出更優(yōu)的有效性。J30展示出令人鼓舞的PK/毒理學(xué)特性。預(yù)期細(xì)胞系開(kāi)發(fā)可達(dá)到較高產(chǎn)量（約7g/L），與單克隆抗體的水平相同。在符合GLP的重復(fù)劑量毒性研究中，HNSTD/NOAEL確定為100mg/kg。已于2024年第三季度提交專利申請(qǐng)。預(yù)計(jì)于2024年年底遞交臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。目標(biāo)適應(yīng)癥包括非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、腎細(xì)胞癌、宮頸癌、肝細(xì)胞癌、胃癌、小細(xì)胞肺癌等研發(fā)管線2.0-具備全球權(quán)益的創(chuàng)新型管線候選藥物藥物發(fā)現(xiàn)新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)概念驗(yàn)證CS2009(PD-1/VEGFA/CTLA-CS2010(SSTR2/DLL3/CD3T細(xì)胞銜CS2013(未披露靶點(diǎn)，雙特異性抗CS2015(未披露靶點(diǎn)，雙特異性抗Note:所示產(chǎn)品的進(jìn)展為“商業(yè)權(quán)利”一欄標(biāo)注地區(qū)的進(jìn)展；FIH=首次人體試驗(yàn)；POC=概念驗(yàn)證；ADC=抗體偶聯(lián)藥物；RDC=放射性核素偶聯(lián)藥物1.基石獲得獨(dú)家主導(dǎo)LCB71/CS5001在韓國(guó)境外開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的全球權(quán)利CS5007(EGFR/HER3雙特異性ADC)及其雙抗骨架CS2011潛在同類最佳，預(yù)計(jì)于2025年底或2026年初遞交INDA03A04J17BsAb2anti-EGFRclone2anti-EGFRclone1anti-HER3cloneIsotypeA03A04J17BsAb2anti-EGFRclone2anti-EGFRclone1anti-HER3cloneIsotypeA03A04J17BsAb2anti-EGFRclone2anti-EGFRclone1anti-HER3cloneIsotype*分子結(jié)構(gòu)示例505043210注:CS2011是CS5007ADC的雙抗骨架A03A04J17BsAb2anti-EGFRclone2anti-EGFRclone1anti-HER3cloneIsotypeA03A04J17BsAb2anti-EGFRclone2anti-EGFRclone1anti-HER3cloneIsotypeA03A04J17BsAb2anti-EGFRclone2anti-EGFRclone1anti-HER3cloneIsotype*分子結(jié)構(gòu)示例505043210注:CS2011是CS5007ADC的雙抗骨架CS2011/CS5007的分子設(shè)計(jì)可靶向大多數(shù)的HER家族信號(hào)通路包括EGFR同源二聚體，EGFR/HER3異源二聚體，EGFR/HER2異源二聚體，HER2/HER3異源二聚體利用基石專有技術(shù)平臺(tái)合成EGFR/HER3ADC-CS5007(J17-CSL-Exd)選擇性切割*?親水性增強(qiáng)??經(jīng)臨床驗(yàn)證?便于生產(chǎn)雙酶協(xié)同切割(Tandem)連接子釋放相對(duì)平衡CSL01,06及其衍生物均為基石專有連接子*β-葡萄糖醛酸酶僅在低pHCS5005(SSTR2ADC)潛在同類首創(chuàng)，預(yù)計(jì)于2025年遞交IND潛在同類首創(chuàng)(/isotype(/isotype,@10μg/ml)m221(parentalclone)221.3.1221.3.2優(yōu)異的SSTR2選擇性Selectivityoflead優(yōu)異的SSTR2選擇性SelectivityofleadhumanizedcloneszaCommercialanti-targetantibodies1臨床試驗(yàn)CS2010(SSTR2/DLL3/CD3T細(xì)胞銜接器)一款潛在同類首創(chuàng)的雙靶點(diǎn)T細(xì)胞銜接器靶向SSTR2和DLL3的T細(xì)胞銜接器?分子設(shè)計(jì)靶向兩種特定的小細(xì)胞肺癌/神經(jīng)內(nèi)分泌瘤抗原。SSTR2和DLL3在小細(xì)胞肺癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤/癌（NETs/NECs）中都高度過(guò)表達(dá)IHCscoreTPS0—-po——>1%腫瘤細(xì)胞為DLL3陽(yáng)性）10CS5006(ITGB4ADC)潛在同類首創(chuàng)，預(yù)計(jì)于2025年遞交INDTumorVolume(mm3)2000150010005000010DaysafterthestartoftreatmentTumorVolume(mm3)2000150010005000010Daysafterthestartoftreatment潛在同類首創(chuàng)舒格利單抗（抗PD-L1單抗1/4）五項(xiàng)適應(yīng)癥已全部在中國(guó)大陸獲批；一線非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥已在歐盟和英國(guó)獲批；更多海外合作積極探索中復(fù)發(fā)/難治性結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤III期非小細(xì)胞肺癌胃/胃食管結(jié)合部腺癌IV期非小細(xì)胞肺癌食管鱗狀細(xì)胞癌中國(guó)IV期非小細(xì)胞肺癌獲ECIV期非小細(xì)胞肺癌獲EC批準(zhǔn)英國(guó)和歐盟市場(chǎng)潛在價(jià)值達(dá)100-150億美元[1]治收到CHM的上市申請(qǐng)可批準(zhǔn)意見(jiàn)英國(guó)和歐盟市場(chǎng)潛在價(jià)值達(dá)100-150億美元[1]治收到CHM的上市申請(qǐng)可批準(zhǔn)意見(jiàn)完成兩個(gè)研究中心和CRO的GCP審查IV期非小細(xì)胞肺癌英國(guó)獲批收到CHMP積極意見(jiàn)歐盟和英國(guó)美國(guó)些胃/胃食管結(jié)合部腺癌和食管鱗狀細(xì)胞癌正與美國(guó)FDA就注冊(cè)路徑展開(kāi)討論美國(guó)些胃/胃食管結(jié)合部腺癌和食管鱗狀細(xì)胞癌正與美國(guó)FDA就注冊(cè)路徑展開(kāi)討論與美國(guó)FDA召開(kāi)B類會(huì)議并就注冊(cè)路徑達(dá)成一致新藥申請(qǐng)/生物制品許新藥申請(qǐng)/生物制品許可申請(qǐng)獲批圖例當(dāng)前新藥申請(qǐng)/生物制品許可申請(qǐng)獲受理縮寫:MAA=上市申請(qǐng);MHRA=英國(guó)藥品和醫(yī)療保健用品管理局;EMA=歐洲藥品管理局;1L舒格利單抗（抗PD-L1單抗2/4）獲歐盟和英國(guó)批準(zhǔn)一線治療IV期非小細(xì)胞肺癌全人群;已達(dá)成兩家海外合作，2024年有望達(dá)成更多合作繼百濟(jì)神州和和黃醫(yī)藥之后，繼百濟(jì)神州和和黃醫(yī)藥之后，成為第三家國(guó)創(chuàng)新藥企?歐盟市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局利好，目前PD-1/PD-L1賽道中，僅帕博利珠單抗在歐洲與之PHARMALINK2024年5月2024年下半年?預(yù)計(jì)將獲得來(lái)自西歐、南美、東南亞以及澳大利亞等2024年11月舒格利單抗（抗PD-L1單抗3/4）舒格利單抗在IV期NSCLC中表現(xiàn)出與帕博利珠單抗相似的有效性和更優(yōu)的安全性1有效性PD-1/L1+化療(月)化療 總?cè)巳悍趋[癌鱗癌風(fēng)險(xiǎn)比0.650.560.71(月)9899855555風(fēng)險(xiǎn)比總?cè)巳悍趋[癌鱗癌0.570.480.48安全性98765432107.27.27.87.9舒格利單抗帕博利珠單抗（非鱗癌）帕博利珠單抗（鱗癌）7.87.96.76.75.64.442.22.51.71.20.70.70.70.30.30.30.20.21.61.80.20.60.60.60.26.51.81.31.12甲狀腺炎甲狀腺炎糖尿病腎炎心肌炎關(guān)節(jié)炎結(jié)腸炎垂體炎胰腺炎嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)腎上腺功能不足甲狀腺功能減退甲狀腺功能亢進(jìn)間質(zhì)性肺炎肝炎肌炎注:1.非頭對(duì)頭比較;2.irAE:免疫相關(guān)不良事件42信息來(lái)源:GEMSTONE-302,Natur舒格利單抗（抗PD-L1單抗4/4）可靠的臨床數(shù)據(jù)為舒格利單抗在歐盟獲批提供了有力支持，同時(shí)吸引了眾多業(yè)內(nèi)頂尖公司尋求商業(yè)合作長(zhǎng)期總生存（OS）獲益mmPD-1/L1+化療化療26.626.629.927.330.83661.461.449.649.648注:1.非頭對(duì)頭比較信息來(lái)源:GEMSTONE-302,未披露數(shù)據(jù);Keynote189(非鱗狀非小細(xì)胞肺癌);ESMO2022;Keynote407(鱗狀非小細(xì)胞肺癌);ESMO20