多發(fā)性硬化McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)解讀(完整版)

多發(fā)性硬化McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)解讀（完整版）摘要2010年多發(fā)性硬化(MS)McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)在研究和臨床實(shí)踐中得到了廣泛應(yīng)用。隨著科技的進(jìn)步，舊版標(biāo)準(zhǔn)中的一些內(nèi)容已無(wú)法滿足臨床與研究，2017年國(guó)際MS診斷小組對(duì)診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂。新的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要適用于典型的臨床孤立綜合征，定義了時(shí)間多發(fā)性和空間多發(fā)性所需的條件，重新強(qiáng)調(diào)了腦脊液分析的重要性，并重新評(píng)估了影像學(xué)的價(jià)值，簡(jiǎn)化和闡明了相關(guān)定義，同時(shí)格外強(qiáng)調(diào)鑒別診斷、避免誤診，提出未來應(yīng)關(guān)注視神經(jīng)受累、針對(duì)不同人群進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證、使用更先進(jìn)的影像學(xué)方法及神經(jīng)生理標(biāo)志物和體液標(biāo)志物。現(xiàn)對(duì)2017年MS的McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行解讀。多發(fā)性硬化(multiplesclerosis，MS)的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的綜合分析，并除外其他診斷。在過去7年里，2010年McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]在臨床實(shí)踐和研究領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用。隨著臨床、影像學(xué)和神經(jīng)生理學(xué)研究的進(jìn)展，MS的研究涌現(xiàn)了大量新數(shù)據(jù)、新技術(shù)，也面臨著挑戰(zhàn)，如2016年MS磁共振成像(MRI)歐洲合作研究網(wǎng)絡(luò)(MAGNIMS)工作組發(fā)表了MS的MRI診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]

；可用于MS診斷的腦脊液檢查和其他輔助檢測(cè)方法；2010年McDonald標(biāo)準(zhǔn)在不同人群的適用性；對(duì)于非典型臨床孤立綜合征(clinicallyisolatedsyndrome，CIS)患者診斷面臨的困難；MS與其他疾病[特別是視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitisopticaspectrumdisorders，NMOSD)]的鑒別；誤診率及其后果等。為定期評(píng)估MS現(xiàn)有診斷標(biāo)準(zhǔn)及其有效性，國(guó)際MS診斷小組召開了2次會(huì)議(2016年10月，美國(guó)賓夕法尼亞州；2017年5月，德國(guó)柏林)，基于2010年McDonald標(biāo)準(zhǔn)做出了修改，形成2017年MSMcDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)修訂版[3](表1、表2)。如果患者滿足2017年McDonald標(biāo)準(zhǔn)，且臨床表現(xiàn)沒有更好的解釋，則可診斷為MS。如果因CIS而懷疑MS，但不完全滿足2017年McDonald標(biāo)準(zhǔn)，則診斷可能MS。如果評(píng)估中出現(xiàn)了其他能更好地解釋患者的診斷，則診斷不是MS。現(xiàn)將該診斷標(biāo)準(zhǔn)中的要點(diǎn)解讀如下。表12017年多發(fā)性硬化McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)修訂版Table1The2017revisionsofMcDonaldcriteriafordiagnosisofmultiplesclerosis表22017年McDonald標(biāo)準(zhǔn)臨床孤立綜合征MRI上的多發(fā)性證據(jù)Table22017McDonaldcriteriafordemonstrationofdisseminationinspaceandtimebyMRIinapatientwithaclinicallyisolatedsyndrome12017年McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)修訂要點(diǎn)1.1強(qiáng)調(diào)腦脊液檢查在MS診斷中的作用2017年McDonald標(biāo)準(zhǔn)建議對(duì)于典型CIS，滿足臨床或MRI的空間多發(fā)性(disseminationinspace，DIS)標(biāo)準(zhǔn)，且臨床無(wú)其他原因可解釋的患者，在無(wú)其他非典型MS的腦脊液發(fā)現(xiàn)的情況下，腦脊液中出現(xiàn)寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性即可診斷MS。即在這種情況下，若檢測(cè)出特異性腦脊液寡克隆區(qū)帶，則可代替滿足時(shí)間多發(fā)性(disseminationintime，DIT)標(biāo)準(zhǔn)。這個(gè)建議是對(duì)2010年McDonald標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充。McDonald標(biāo)準(zhǔn)的多次修改，已逐漸淡化腦脊液檢查的作用，2017年McDonald標(biāo)準(zhǔn)再次強(qiáng)調(diào)了腦脊液寡克隆區(qū)帶的重要性，有利于患者早期診斷和治療。研究顯示，對(duì)于CIS成人患者，在控制了人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床、治療和MRI變量后，腦脊液寡克隆區(qū)帶是第二次發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[4,5]。以下情況強(qiáng)烈建議腦脊液檢查：(1)臨床和MRI證據(jù)不足以支持MS診斷；(2)考慮是否開始疾病修正治療時(shí)；(3)出現(xiàn)非典型CIS的其他表現(xiàn)，包括原發(fā)進(jìn)展型MS；(4)臨床、影像學(xué)或?qū)嶒?yàn)室檢查結(jié)果非典型；(5)為MS少見人群(如兒童、老年人、非白種人)。1.2MRI在MS中的作用及相關(guān)修訂國(guó)際MS診斷小組建議，懷疑MS的患者，均應(yīng)進(jìn)行腦MRI掃描；若臨床提示可能出現(xiàn)脊髓病變、有原發(fā)進(jìn)展、為MS少見人群(老年人或非白種人)、需要附加證據(jù)(如腦MRI僅支持DIS)時(shí)，建議行脊髓MRI檢查。1.2.1癥狀性MRI病灶可作為DIT和DIS證據(jù)2010年McDonald標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)有腦干或脊髓綜合征的患者，癥狀性的MRI病灶不在MS病灶數(shù)統(tǒng)計(jì)之列。而2017年McDonald標(biāo)準(zhǔn)推薦無(wú)論MRI病灶是否有癥狀，都可算作DIT或DIS證據(jù)，原因基于過去1年的研究顯示[2,6,7]，將癥狀性MRI病灶作為DIT或DIS證據(jù)，不僅可提高診斷敏感性，而且不會(huì)降低特異性。但要除外視神經(jīng)炎患者出現(xiàn)的視神經(jīng)病灶。1.2.2皮質(zhì)病灶等同于近皮質(zhì)病灶，可以用于滿足DIS的MRI標(biāo)準(zhǔn)自1997年Barkhof標(biāo)準(zhǔn)[8]發(fā)布以來，近皮質(zhì)病灶一直是DIS證據(jù)。隨著科技進(jìn)步，病理學(xué)研究顯示，皮質(zhì)病灶和深入皮質(zhì)的近皮質(zhì)病灶均屬于MS的典型病灶[9,10]。2010年McDonald標(biāo)準(zhǔn)，皮質(zhì)病灶還不能作為DIS證據(jù)，而2017年McDonald標(biāo)準(zhǔn)建議，除近皮質(zhì)病灶外，皮質(zhì)病灶也可作為DIS證據(jù)。常規(guī)MRI序列很難顯示皮質(zhì)病灶，但雙反轉(zhuǎn)恢復(fù)(DIR)、相位敏感反轉(zhuǎn)恢復(fù)(PSIR)及磁化準(zhǔn)備快速采集梯度回波(MPRAGE)等新序列可顯示皮質(zhì)病灶，這些新技術(shù)已被證明可用于臨床診斷[2]。但國(guó)際MS診斷小組強(qiáng)調(diào)，標(biāo)準(zhǔn)MRI序列在檢測(cè)或區(qū)分MS患者皮質(zhì)病灶與其他因素造成的皮質(zhì)病灶方面，還存在局限性。此外，注意區(qū)分潛在的皮質(zhì)病灶和神經(jīng)影像偽影。1.2.3腦室周圍的病灶數(shù)仍為≥1個(gè)2001年[11]和2005年的McDonald標(biāo)準(zhǔn)[12],

MRI的DIS標(biāo)準(zhǔn)要求≥3個(gè)腦室周圍病灶，在2010年McDonald標(biāo)準(zhǔn)中，這一要求改為≥1個(gè)腦室周圍病灶。在老年患者和有血管危險(xiǎn)因素(包括偏頭痛)的患者中，非特異性白質(zhì)病變較為常見，而單一腦室周圍病灶也屢見不鮮[13]，因此，2016年MAGNIMS標(biāo)準(zhǔn)提出，僅1個(gè)病灶可能缺乏特異性，應(yīng)將標(biāo)準(zhǔn)提高到3個(gè)腦室周圍病灶。在近期的一項(xiàng)分析中[7]，從1個(gè)腦室周圍病灶改為3個(gè)，提高了預(yù)測(cè)36個(gè)月內(nèi)第2次發(fā)作的特異性，但降低了預(yù)測(cè)的敏感性。因此，2017年McDonald標(biāo)準(zhǔn)依舊將標(biāo)準(zhǔn)保持為≥1個(gè)腦室周圍病灶。1.2.4視神經(jīng)病灶不納入標(biāo)準(zhǔn)2016年MAGNIMS標(biāo)準(zhǔn)提出，視神經(jīng)病灶可作為第5個(gè)MRI的DIS證據(jù)。但有研究顯示，MRI或視覺誘發(fā)電位檢測(cè)到的視神經(jīng)病灶作為第5個(gè)病灶，僅輕微提高了預(yù)測(cè)36個(gè)月內(nèi)第2次發(fā)作的敏感性，但降低了預(yù)測(cè)的特異性[7]。因此2017年McDonald標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為，在沒有明確的當(dāng)前或歷史視神經(jīng)炎臨床證據(jù)的患者中，MRI、視覺誘發(fā)電位和光學(xué)相干斷層掃描發(fā)現(xiàn)的視神經(jīng)病灶，不足以納入MS診斷標(biāo)準(zhǔn)。1.3進(jìn)展型MS的相關(guān)修訂2017年McDonald標(biāo)準(zhǔn)關(guān)于原發(fā)進(jìn)展型MS的診斷，除取消有癥狀和無(wú)癥狀MRI病變及可以使用皮質(zhì)病灶之外，其他內(nèi)容與2010年McDonald標(biāo)準(zhǔn)無(wú)區(qū)別。在診斷時(shí)，應(yīng)基于前1年的病史，暫定患者的疾病過程特點(diǎn)(復(fù)發(fā)緩解型、原發(fā)進(jìn)展型、繼發(fā)進(jìn)展型)，以及疾病活動(dòng)與否和進(jìn)展與否。應(yīng)基于累積的信息，定期重新評(píng)估類型，這是對(duì)2010年McDonald標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充。2闡明相關(guān)術(shù)語(yǔ)2017年McDonald標(biāo)準(zhǔn)闡明和簡(jiǎn)化了相關(guān)術(shù)語(yǔ)(表3)，有助于MS相關(guān)術(shù)語(yǔ)的統(tǒng)一和提高M(jìn)S診斷的準(zhǔn)確性和速度。表32017年McDonald標(biāo)準(zhǔn)對(duì)MS相關(guān)術(shù)語(yǔ)定義Table3Glossaryof2017McDonaldcriteriaformultiplesclerosis32017年McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)的人群適用性McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)的最初來自<50歲的成年歐洲和北美白人，2010年McDonald標(biāo)準(zhǔn)已在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用，包括亞洲[14,15]、中東[16]和拉丁裔美國(guó)人[17]

。但亞洲、中東和拉丁裔美國(guó)人MS相對(duì)少見，應(yīng)謹(jǐn)慎排除其他疾病。2017年McDonald標(biāo)準(zhǔn)在人群中的應(yīng)用需進(jìn)一步研究和驗(yàn)證。3.1兒童MS2010年McDonald標(biāo)準(zhǔn)適用于年齡≥11歲的患者。<11歲的兒童，急性播散性腦脊髓炎(acutedisseminatedencephalomyelitis，ADEM)更為常見。國(guó)際MS診斷小組認(rèn)為，2017年McDonald標(biāo)準(zhǔn)不應(yīng)在兒童出現(xiàn)ADEM癥狀時(shí)使用，且需要再次出現(xiàn)MS樣發(fā)作才能診斷MS，這與2013年國(guó)際兒童MS研究小組(IPMSSG)修訂的兒童MS診斷相同[18]。2017年McDonald標(biāo)準(zhǔn)建議對(duì)于所有疑似MS的兒童，應(yīng)排除其他診斷。對(duì)于血清水通道蛋白4(AQP4)抗體陰性且伴NMOSD癥狀的兒童、ADEM兒童反復(fù)出現(xiàn)視神經(jīng)炎、慢性復(fù)發(fā)性炎癥性視神經(jīng)病變兒童，需檢測(cè)抗髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(MOG)抗體幫助診斷[19,20]。對(duì)于癥狀與ADEM、NMOSD和MS有重疊的兒童，最終診斷須格外謹(jǐn)慎。3.2年長(zhǎng)MSMS高發(fā)年齡為20～50歲，但仍有0.5%在60歲以后發(fā)病[21]。年長(zhǎng)患者發(fā)病時(shí)更易出現(xiàn)疾病進(jìn)展，偶爾也表現(xiàn)為急性發(fā)作，這些患者診斷MS應(yīng)小心排除其他疾病，特別是共病。與年齡相關(guān)的血管性白質(zhì)病灶也出現(xiàn)在腦室周圍，在這種情況下，應(yīng)檢查是否存在其他符合MS的腦室周圍病變。年長(zhǎng)患者診斷MS，應(yīng)行脊髓MRI或腦脊液檢查，進(jìn)一步尋找支持MS診斷的證據(jù)。42017年McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)在非典型癥狀中的適用性4.1放射學(xué)孤立綜合征(RIS)RIS在人群中發(fā)病率較低[22]，約1/3的RIS患者在出現(xiàn)癥狀后5年內(nèi)被診斷為MS，大部分屬于復(fù)發(fā)緩解病程[23]。有研究認(rèn)為，RIS患者出現(xiàn)MS的可能性較高，而且可能已出現(xiàn)病理生物改變，推遲其MS的診斷、延遲疾病修正治療，可能會(huì)增加殘疾的風(fēng)險(xiǎn)[24]。另一些研究認(rèn)為，對(duì)RIS患者，誤診的風(fēng)險(xiǎn)較高，約2/3的患者在5年內(nèi)不會(huì)被診斷為MS[25]。國(guó)際MS診斷小組認(rèn)為，當(dāng)出現(xiàn)典型CIS時(shí)，允許RIS患者使用既往的影像學(xué)作為DIS和DIT證據(jù)來支持MS診斷。對(duì)于MRI滿足DIS和DIT、且檢測(cè)出腦脊液寡克隆區(qū)帶的RIS患者，小組考慮可以診斷為MS，但這一提議并未得到廣泛認(rèn)同。4.2孤立性硬化一些少見病例僅在腦白質(zhì)、延髓頸髓連接處或脊髓存在一個(gè)炎性脫髓鞘病灶，這些患者的進(jìn)展性殘疾與進(jìn)展型MS的臨床表現(xiàn)很難區(qū)分，而且這些患者可出現(xiàn)腦脊液特異寡克隆區(qū)帶，但臨床或影像學(xué)無(wú)出現(xiàn)新病灶的證據(jù)，這種情況被稱作進(jìn)行性孤立性硬化[26]。國(guó)際MS診斷小組認(rèn)為，盡管病程進(jìn)展，但這些患者無(wú)DIS，因此不符合McDonald標(biāo)準(zhǔn)。4.3可能MS2017年McDonald標(biāo)準(zhǔn)定義了可能MS(即CIS患者，但不完全滿足所有標(biāo)準(zhǔn)，則診斷可能MS)。國(guó)際MS診斷小組考慮將非典型癥狀患者納入可能的MS，但尚未達(dá)成一致意見。對(duì)于僅部分滿足2017年McDonald標(biāo)準(zhǔn)(如RIS、孤立性硬化或非典型癥狀)的患者，為驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)是否適用，還需進(jìn)行更多針對(duì)性更強(qiáng)的協(xié)作研究。5避免誤診在臨床工作中，MS的誤診依然有待解決。臨床醫(yī)師應(yīng)警惕那些提示其他診斷的臨床特征或檢查結(jié)果，即所謂的臨床"紅旗征"。除NMOSD外，MS誤診最常見的原因是對(duì)非特異性癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)體征或其他疾病(如偏頭痛)的MRI錯(cuò)誤判斷。與既往McDonald標(biāo)準(zhǔn)類似，國(guó)際MS診斷小組特別強(qiáng)調(diào)對(duì)臨床特征和診斷性檢查結(jié)果的解讀，確保不存在非典型癥狀，且沒有其他更合理的診斷。誤診可能給患者帶來不良后果，因此正確使用2017年McDonald診斷標(biāo)準(zhǔn)十分重要。6關(guān)注NMOSDMS的臨床、影像學(xué)和腦脊液特征易與NMOSD重疊。NMOSD具有獨(dú)特的特征，血清AQP4抗體是NMOSD特異性的標(biāo)志物，研究顯示，血清AQP4抗體陰性的NMOSD患兒可能存在MOG抗體陽(yáng)性[27]，但MOG抗體檢測(cè)的敏感性和特異性尚未被完全證實(shí)。2010年McDonald標(biāo)準(zhǔn)和2015年NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)[28]可基本上將MS和NMOSD區(qū)分開，但仍存在不確定性，特別是對(duì)于血清AQP4抗體陰性患者。因?yàn)镸S和NMOSD的治療不同，所以國(guó)際MS診斷小組建議對(duì)于任何懷疑為MS的患者，均應(yīng)考慮NMOSD的可能性。所有懷疑NMOSD的患者以及NMOSD風(fēng)險(xiǎn)較高的患者(如非裔美國(guó)人、亞洲人、拉丁裔美國(guó)人和兒童)，應(yīng)接受血清AQP4抗體和MOG抗體檢測(cè)。7未來關(guān)注點(diǎn)(1)視神經(jīng)病灶是MS的一個(gè)顯著特點(diǎn)，未來應(yīng)關(guān)注視神經(jīng)灶，進(jìn)一步研究驗(yàn)證視神經(jīng)MRI、視覺誘發(fā)電位和光學(xué)相干斷層掃描結(jié)果是否可用于滿足DIS的證據(jù)，從而支持MS的診斷。(2)2017年McDonald標(biāo)準(zhǔn)需要在不同人群進(jìn)行驗(yàn)證，包括亞洲人、拉丁裔美國(guó)人、中東人、非洲人以及其他研究較少的人群；兒童和年長(zhǎng)患者；臨床或影像學(xué)特征與MS重疊的共病患者；非專業(yè)及普通臨床環(huán)境下的患者。(3)使用更先進(jìn)的輔助檢查方法對(duì)2017年McDonald標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行驗(yàn)證和更新：如探索敏感性更高的影像學(xué)方法檢測(cè)灰質(zhì)病變(特別是軟腦膜下皮質(zhì)病變和深部灰質(zhì)病變)、區(qū)分MS病灶和其他情況下的T2高信號(hào)；研究和發(fā)現(xiàn)更多的診斷性生物標(biāo)志物(如對(duì)M