(新版)：中國卒中學(xué)會急性缺血性卒中再灌注治療指南

1指南形成過程卒中是中國乃至全球的主要死亡原因之一，具有高死亡率和高致殘率的特點(diǎn)。我國每年約有200萬卒中新發(fā)病例，其中缺血性卒中約占80%,給家庭和社會帶來了巨大負(fù)擔(dān)。在缺血性卒中的早期階段，包括究結(jié)果，中國卒中學(xué)會成立了急性缺血性卒中再灌注治療指南2024編寫組，對MEDLINE數(shù)據(jù)庫中急性缺血性卒中再灌注治療領(lǐng)域的研究進(jìn)行檢索(檢索時間截至2024年9月30日),分析總結(jié)形成臨床證國卒中學(xué)會指南制定指導(dǎo)手冊》中的推薦分類和證據(jù)級別體系(表1)2024》(以下簡稱指南)。1類Ⅱa類登記數(shù)據(jù)會有用多項(xiàng)RCT或meta分析提供了的證據(jù)不一致的證據(jù)不一致的證據(jù)相當(dāng)不一致注：RCT一隨機(jī)對照試驗(yàn)。物選擇的證據(jù)，還形成了靜脈溶栓(圖1)與機(jī)械取栓(圖2)綠色通-圄-溫出落栓綠色通道圓<鋼時間在如符合桂如符合(1類推薦.B設(shè)證9)如符合FizureIFlowchartofgreenchanmdforintrav存在大血管閉塞是前循環(huán)大血管閉塞ASPECTS>3分否退出取栓綠色通道否否退出取栓綠色通道Figure2Flowchartofgreenchannelformechanicalthr2靜脈溶栓治療對于發(fā)病4.5h內(nèi)的缺血性卒中患者，靜脈溶栓能否帶來更好的功能結(jié)局?哪些藥物可用于此類患者的靜脈溶栓治療?體患者的薈萃分析證明，對于發(fā)病4.5h內(nèi)的急性缺血性卒中患者，通過平掃CT(NCCT)指導(dǎo)的阿替普酶靜脈溶栓治療能夠顯著提高患者3個月時良好功能結(jié)局(mRS評分0~2分)的比例。替奈普酶是僅需單次靜脈推注的溶栓藥物，與阿替普酶相比，其纖維蛋白特異性較高，半衰期較長。MEDLINE中檢索到的12項(xiàng)比較了替奈普酶和阿替普酶對急性缺血性卒中患者療效的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)阿替普酶。2019年的一項(xiàng)薈萃分析顯示，在急性缺血性卒中靜脈溶栓治療方面，替奈普酶不劣于阿替普酶，但其中具有較大樣本量的NOR-TEST研究對薈萃分析的結(jié)果產(chǎn)生了顯著影響，該研究使用了更高劑量(0.4mg/kg)的替奈普酶，并納入了相當(dāng)比例(18%)的假性替普酶相比，替奈普酶(0.25mg/kg)治療獲得了更好的影像學(xué)再灌注結(jié)果，但兩組患者3個月時功能殘疾(mRS評分5~6分)率的差異未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。AcT研究和tTRACE2研究表明，在急性缺血性卒中靜脈溶栓治療中，替奈普酶(0.25mg/kg)治療在獲得3個月良好功能結(jié)局(mRS評分0~2分)方面不劣于阿替普酶(0.9mg/kg),國卒中患者中給予替奈普酶和阿替普酶促進(jìn)活動恢復(fù)的比較研究(ORIGINAL)],結(jié)果顯示，在急性缺血性卒中患者的靜脈溶栓治療中，替奈普酶組與阿替普酶組相比，3個月時mRS評分0~1分的患者比例更高(圖3),同時，癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率(圖4)和3個月死亡率(圖5)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究事件EQ\*jc3\*hps11\o\al(\s\up4(替),數(shù))EQ\*jc3\*hps11\o\al(\s\up4(奈),/例)EQ\*jc3\*hps11\o\al(\s\up4(普),總)EQ\*jc3\*hps11\o\al(\s\up4(酶),人)數(shù)/例事件EQ\*jc3\*hps11\o\al(\s\up4(阿),數(shù))/EQ\*jc3\*hps11\o\al(\s\up4(替),例)EQ\*jc3\*hps11\o\al(\s\up4(普),總)EQ\*jc3\*hps11\o\al(\s\up4(酶),人)數(shù)/例權(quán)重/%AR(9596CFA(9596C)ATTEST2,2024年41.71.03(0.97-1.10)匯總(95%C)整體效應(yīng)檢驗(yàn)：Z-2.16(P-0.03)阿替普南更優(yōu)替奈普南更優(yōu)AT—阿替普游與替茶普酶治療急性缺血性卒中的比較；ATTEST一阿替普酶與替奈普酶平中溶栓評估試驗(yàn)：0RGNAL一中國乎中思者中給予替條普酶和阿替普酶促進(jìn)活動恢復(fù)的比較研究；TASTE一替雜普酶和阿替普酶平中溶檢評價：TRACE一替奈普酶再灌注治療急性故血性腦血管事件圖3替奈普確與阿替普酶治療4.5h時間窗內(nèi)急性缺血性卒中3個月極好功能結(jié)局(mRS評分0-1分)RRFigure3RRforeveellentfunctionaloutcome(mRSscore0-1)atthetreatmentofacuteischemiestrokewithinth權(quán)重/%M(9596C)R1959%C)96匯總(95%C7)893464整體效應(yīng)檢驗(yàn)：Z-119(P-0.23)余普酶再灌注治府急性故血性腦血管事件圖4替奈普騙與阿替普隨治療4,5h時間窗內(nèi)急性缺血性卒中癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生軍RRFgure4RRfortheincidenceofsymptomatieintracranialhemorrhageberweentenecteplaseantreatmentofacuteischemiestrokewithinthe4.5bours靜脈推注(推注間隔30min)。在一項(xiàng)臨床Ⅱ期RCT中，2次18mg于阿替普酶。全性和有效性。該試驗(yàn)共納入1552例受試者，結(jié)果顯示，在3個月良栓治療(Ⅱa類推薦，B級證據(jù))。2.2發(fā)病4.5~24h內(nèi)靜脈溶栓治療后卒中的患者(實(shí)際發(fā)病時間在隨機(jī)化前可能<4.5h)以及發(fā)病時間意見?，F(xiàn)有證據(jù)分析：EPITHET試驗(yàn)是一項(xiàng)前瞻性Ⅱ期臨床研究，納入了101例NIHSS評分>4分的缺血性卒中患者，發(fā)病3~6h內(nèi)將其隨機(jī)分配至阿替普酶組(52例)或安慰劑組(49例)。研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，良好功能結(jié)局(mRS評分0~2分)未見明顯差異。的NIHSS評分要求為4~26分。該研究因入組緩慢被提前終止。在納入的119例(阿替普酶組61例，安慰劑組58例)患者中，37例(31%)已知發(fā)病時間為4.5~9h(發(fā)病至治療中位時間為6.9h),82例(69%)EXTEND研究對比了阿替普酶與安慰劑治療患者的NIHSS評分要求為4~26分?；颊叩倪x擇基于CTP或MRI體積≤70mL,低灌注(CTP或PWI上Tmax>6s的區(qū)域)體積與梗該研究共納入225例患者，其中146例(65%)為醒后卒中，結(jié)果顯示阿替普酶組3個月時達(dá)到極好功能結(jié)局(mRS評分0~1分)的比對EPITHET、ECASS4和EXTEND研究的薈萃分析共納入414例符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者(52%使用PWI/DWI評估，48%使用CTP評估),發(fā)現(xiàn)對于CTP或PWI評估存在缺血半暗帶的醒后卒中或發(fā)病4.5~9h內(nèi)的缺血性卒中患者，靜脈注射阿替普酶與極好功能結(jié)局(mRS評分0~1分)顯著相關(guān)。值得注意的是，該分析中61%的患受靜脈注射阿替普酶0.9mg/kg(254例)或安慰劑(249例)治療。實(shí)質(zhì)性高信號，即DWI-FLAIR不匹配(提示卒阿替普酶組的3個月極好功能結(jié)局(mRS評分0~1分)比例更高。準(zhǔn)，符合條件的DWI-FLAIR不匹配患者被1:1隨機(jī)分配接受低劑量藥物治療在3個月時極好功能結(jié)局(mRS評分0~1分)方面，差異 (DWI-FLAIR不匹配)進(jìn)行評估的843例成年缺血性卒中患者，數(shù)據(jù)個月時的極好功能結(jié)局(mRS評分0~1分)顯著相關(guān)。綜上所述，TWIST試驗(yàn)納入了578例醒后4.5h內(nèi)的缺血性卒中患者，患者奈普酶組(288例)或?qū)φ战M(無溶栓治療，29例)。研究的主要終點(diǎn)(mRS評分分布)分析顯示，替奈普酶組與對照組的3個月功能結(jié)對于發(fā)病時間明確為4.5~9h,NIHSS評分4~26分，且存在CT或A級證據(jù))。體積<70mL;②低灌注體積/梗死核心體積>1.2;③不匹配體積>對于醒后或距最后正常時間已超過4.5h,MRI檢查提示DWI-FLAIR積<70mL;②低灌注體積/梗死核心體積>1.2;③不匹配體積>10對于中重度卒中伴LVO且發(fā)病時間在4.5~24h的缺血性卒中患者，照的Ⅲ期臨床研究，納入了458例超時間窗(4.5~24h)的急性缺血性卒中患者，患者隨機(jī)接受0.25mg/kg替奈普酶(228例)或安慰劑心體積<70mL,不匹配比值≥1.8,不匹配體積≥15mL)。主要療TRACE3研究旨在證明對發(fā)病4.5~24h內(nèi)，且無法進(jìn)行機(jī)械取性和安全性。該研究共納入516例存在頸內(nèi)動脈或大腦中動脈M1段或M2段閉塞的中國患者，NIHSS評分6~25分，采用iStroke軟件的灌注影像分析提示有梗死核心/低灌注不匹配(定義同TIMELESS研究)。患者被隨機(jī)分配接受0.25mg/kg替奈普酶治療(264例)或標(biāo)準(zhǔn)藥物治療(252例),結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)藥物治療組相比，替奈普酶組的3個月極好功能結(jié)局(mRS評分0~1分)比例更高。TRACE結(jié)果顯示，使用替奈普酶的患者獲得3個月極好功能結(jié)局(mRS評分0~1分)的比例高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖6),兩組間72h癥狀性顱內(nèi)出血率(圖7)、3個月死亡率(圖8)等安全性結(jié)局 權(quán)重/%RR(959%C)TRACE3,2024年87264匯總(95%CT)160490異質(zhì)性：Chi2-0.32,df-1(P-0.57),P-0整體效應(yīng)檢驗(yàn)：Z=2.49(P-0.01)圖6在4.5~24h時間窗內(nèi)，替奈普酶組與對照組急性缺血性卒中患者3個月極好功能結(jié)局(mRS評分0~1分)RRFigure6RRforexcellentfunctionaloutcometenecteplaseandthecontrolgroup權(quán)重/%RR(9596C)匯總(95%CI)78527異質(zhì)性：Chi2=1.11,df=1(P=0.29),F=10%整體效應(yīng)檢驗(yàn)：Z=1.61(P=0.11)圖7在4.5~24h時間窗內(nèi)，替奈普酶組與對照組急性缺血性卒中患者72h內(nèi)癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率RRFigure7RRfortheincidencepatientsinthetenecteplaseandth權(quán)重/%RR(95%C/)匯總(95%CT)33(P=0.74)TIMLESS—卒中患者在4,5~24h接受替奈普酶治療：TRACE—替奈普酶再灌注治療急性缺血性腦血管事件。圖8在4.5~24h時間窗內(nèi)，替奈普酶組與對照組急性缺血性卒中患者3個月死亡率RRFigure8RRformortalityat3monthsinacutei對于NIHSS評分≥6分、發(fā)病時間4.5~24h內(nèi)，前循環(huán)LVO且灌注成像提示梗死核心/低灌注不匹配，但無法進(jìn)行機(jī)械取栓的急性缺血性卒中患者，推薦使用替奈普酶0.25mg/kg進(jìn)行靜脈溶栓治療(I類梗死核心/低灌注不匹配由自動化軟件評估，定義如下：①梗死核心體積<70mL;②低灌注體積/梗死核心體積≥1.8;③不匹配體積≥15CHABLIS-TⅡ(NCTO4516993)研究在2024年國際卒中大會上公布了結(jié)果，提示在發(fā)病4.5~24h內(nèi)，合并LVO的急性缺血性患者中，0.25mg/kg替奈普酶相比非溶栓治療可顯著提高再灌注率。ETERNAL-LVO(NCTO4454788)研究旨在探索0.25mg/kg替奈普酶對比無靜脈溶栓治療或0.9mg/kg阿替普酶對發(fā)病24h內(nèi)LVORESILIENT研究(NCT05199662)將探究替奈普酶在發(fā)病4.5~24h內(nèi)、非LVO卒中患者中的療效。POST-ETERNAL(NCT05105633)研究與TRACE5(NCT06196320)研究則側(cè)重3機(jī)械取栓PRIME、MRCLEAN研究等5項(xiàng)RCT的結(jié)果表明，對于發(fā)病6h內(nèi)的前循環(huán)LVO(包括頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段和大腦中動脈近端閉塞)患者，機(jī)械取栓后3個月功能結(jié)局(mRS評分0~2分的比例)優(yōu)于最佳藥物治療。通過血管內(nèi)治療實(shí)現(xiàn)高效再灌注的多項(xiàng)試驗(yàn)(HERMES)數(shù)據(jù)庫對這5項(xiàng)RCT的患者個體數(shù)據(jù)進(jìn)行了薈萃分析，也發(fā)現(xiàn)了相同的DEFUSE3發(fā)現(xiàn)，對于發(fā)病6~16h的近端大腦中動脈或頸內(nèi)動功能結(jié)局(mRS評分0~2分)率優(yōu)于最佳藥物治療。該研究篩選的影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)為初始梗死體積(缺血核心)<70mL,缺血組織體積與初DAWN研究發(fā)現(xiàn)，在發(fā)病6~24h,且臨床癥狀與梗死體積不匹配的急性缺血性卒中患者中，機(jī)械取栓組的3個月良好評分0~2分)率優(yōu)于最佳藥物治療組。該研究的篩選標(biāo)準(zhǔn)為：①如年齡≥80歲，NIHSS評分≥10分，梗死體積須<21mL;②如年齡<80歲，NIHSS評分≥10分，梗死體積須<31mL;③如年齡<80歲，NIHSS評分≥20分，梗死體積須為31~51mL。對最后正常時間6h以上前循環(huán)卒中取栓試驗(yàn)(AURORA)數(shù)據(jù)庫分0~2分)率。在側(cè)支血流篩選的發(fā)病6~24h內(nèi)前循環(huán)LVO所致缺血性卒中患者有效且安全。該研究通過CTA(單相CTA或多相CTA的動脈期)對患者。本研究將存在的側(cè)支血流分為3級：1級為側(cè)支充盈≤50%,但>0;2級為側(cè)支充盈>50%,但<100%;3級為側(cè)支充盈100%。研究和TESLA研究等6項(xiàng)RCT的結(jié)果表明，機(jī)械取栓優(yōu)于最佳藥物治療。然而，這6項(xiàng)研究中大梗死核心的基線影像學(xué)判斷模式不死核心，與最佳藥物治療相比，可以改善患者3個月功能獨(dú)立(mRS評分0~3分)的RCT。該研究納入發(fā)病到隨機(jī)化時間在6h內(nèi)，DWI序列或NCCT顯示ASPECTS為3~5分，或從發(fā)病到隨機(jī)化時間在6~24h內(nèi)，F(xiàn)LAIR序列未顯示病灶且ASPECTS為3~5分的頸內(nèi)動脈提示ASPECTS3~5分或ASPECTS0~2分且梗死體積為70~100mL的大梗死核心患者，結(jié)果證實(shí)機(jī)械取栓組的3個月良好功能結(jié)局(mRS評分0~2分比例)顯著優(yōu)于最佳藥物治療組。SELECT2發(fā)現(xiàn)，發(fā)病24h內(nèi)，NCCT上顯示ASPECTS為3~5分或梗死核心體功能獨(dú)立(mRS評分0~3分)的概率可提高約3倍。TENSION研究3~5分的大梗死核心患者，機(jī)械取栓可顯著改善3個月時的功能結(jié)局(mRS評分0~2分的比例)。LASTE研究發(fā)現(xiàn)，對于發(fā)病6.5h內(nèi)、NCCT或DWI序列提示ASPECTS0取栓組的3個月殘疾(mRS評分≥4分)率顯著降低。TESLA研究利機(jī)械取栓治療3個月時的良好功能結(jié)局(mRS評分0~2分)率優(yōu)于卒中患者，機(jī)械取栓治療的3個月功能結(jié)局(mRS評分0~2分的比TESLA)進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果顯示，機(jī)械取栓組獲得3個月良好功能結(jié)局(mRS評分0~2分)的比例顯著高于對照組(圖9),但同時，機(jī)械取栓組的癥狀性顱內(nèi)出血率也顯著升高(圖10),不過兩組的3事件總?cè)耸录側(cè)藱?quán)重/%AR(959%C)數(shù)/例數(shù)/例數(shù)/例數(shù)/例3MRCLEANLATE,2023年100255匯總(95%C)34111361661100整體效應(yīng)檢驗(yàn)；Z-3.86(P-0.0001)圖9機(jī)械取栓與最佳藥物治療超時間窗前循環(huán)大血管閉塞急性缺血性卒中3個月良好medicaltreatmentforacuteischemiestrokeduetoanteriorcirculationlargevesselocclusionbeyondthetimewindowANGEL-ASPECT,2023年14230DAWN,2018年66344262049(004~534)MRCLEANLATE,2023年17255SELECT2,2023年TESLA,2024年176匯總(95%CI)571141異質(zhì)性：Chi2=4.74,df=6(P=0.58),I2=0整體效應(yīng)檢驗(yàn)：Z=3.13(P=0.002)圖10機(jī)械取栓與最佳藥物治療超時間窗前循環(huán)大血管閉塞急性缺血性卒中癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率RRFigure10RRfortheincidenceofsymptomaticandbestmedicaltreatmentforacuteischemics事件總?cè)耸录側(cè)藱?quán)重/%RR(95%C/)數(shù)/例數(shù)/例數(shù)/例數(shù)/例MRCLEANLATE,2023年625.46.721.720.818.1103(0.58~183)055(0.30~1.02)0.81(0.61~L08)0.78(0.59~103)匯總(95%CI)異質(zhì)性：Chi2=6.20,df=6(P=0.40),I=3%整體效應(yīng)檢驗(yàn)：Z=1.70(P=0.09)圖11機(jī)械取栓與最佳藥物治療超時間窗前循環(huán)大血管閉塞急性缺血性卒中3個月死亡率RRFigureI1RRformortalityat3montischemicstrokeduetoanteriorcirc對于符合靜脈溶栓治療條件的前循環(huán)LVO患者，直接進(jìn)行機(jī)械取栓是DIRECT-SAFE、MRCLEAN-NOIV研究、DIRECT-MT研究等6項(xiàng)RCT比較了前循環(huán)LVO患者接受阿替普酶靜脈溶栓橋接機(jī)械取栓對比直接機(jī)械取栓的治療效果。其中DIRECT-MT和DEVT研究發(fā)現(xiàn)直接機(jī)械取栓在改善患者3個月功能結(jié)局(mRS評分0~2分的比例)方面不劣于橋接治療，而其他RCT