中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2024 年修訂）

中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2024年修訂）演講人：醫(yī)學(xué)生文獻(xiàn)學(xué)習(xí)多發(fā)性骨髓瘤（MM）概述

01多發(fā)性骨髓瘤（MM）概述定義與發(fā)病情況定義：一種克隆漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病發(fā)病情況：在許多國(guó)家是血液系統(tǒng)第2位常見(jiàn)惡性腫瘤，多發(fā)于老年，目前仍無(wú)法治愈臨床表現(xiàn)常見(jiàn)癥狀：骨髓瘤相關(guān)器官功能損傷的“CRAB”癥狀（血鈣增高、腎功能損害、貧血、骨?。┘袄^發(fā)淀粉樣變性等表現(xiàn)癥狀影響：嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，需早期診斷和治療診斷標(biāo)準(zhǔn)、分型與分期

02一、診斷所需檢測(cè)項(xiàng)目基本檢查項(xiàng)目：血液、尿液、骨髓、影像學(xué)及其他檢查對(duì)診斷或預(yù)后分層有價(jià)值的項(xiàng)目：特定血液、骨髓、影像學(xué)及其他檢查，用于精準(zhǔn)診斷和分層二、診斷標(biāo)準(zhǔn)綜合參考：美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）及國(guó)際骨髓瘤工作組（IMWG）指南分類標(biāo)準(zhǔn)：明確意義未明單克隆免疫球蛋白?。∕GUS）、冒煙型骨髓瘤（SMM）和活動(dòng)性MM（aMM）的診斷標(biāo)準(zhǔn)三、分型按M蛋白類型分：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型及不分泌型，進(jìn)一步分κ型和λ型罕見(jiàn)類型特點(diǎn)：IgD型：發(fā)病年齡輕、起病重IgM型：常伴高黏滯血癥雙克隆型：表現(xiàn)兩種單克隆蛋白不分泌型：血清和尿液免疫固定電泳單克隆免疫球蛋白呈陰性寡分泌型：血清和尿液免疫固定電泳陽(yáng)性但M蛋白量小IgE型：常轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞白血病，預(yù)后較差。四、分期傳統(tǒng)分期體系：Durie-Salmon（DS）分期體系國(guó)際分期系統(tǒng)：ISS、R-ISS、R2-ISS分期，用于評(píng)估疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后鑒別診斷

03伴有M蛋白疾?。篗GUS、WM、輕鏈型淀粉樣變性、孤立性漿細(xì)胞瘤、POEMS綜合征等其他疾?。悍磻?yīng)性漿細(xì)胞增多癥、轉(zhuǎn)移癌的溶骨性病變、漿母細(xì)胞性淋巴瘤、單克隆免疫球蛋白相關(guān)腎損害（MGRS）等需鑒別疾病MM的預(yù)后評(píng)估與危險(xiǎn)分層04預(yù)后因素宿主相關(guān)因素：年齡、體能狀態(tài)、腎功能、合并癥和老年身心健康評(píng)估（GA）評(píng)分等腫瘤相關(guān)因素：細(xì)胞遺傳學(xué)異常、循環(huán)漿細(xì)胞、髓外病灶、基因表達(dá)譜等治療反應(yīng)：深度和微小殘留病水平影響預(yù)后危險(xiǎn)分層超高危：TP53雙等位基因失活等高危：del(17p)或TP53突變等標(biāo)危：不符合超高危和高危標(biāo)準(zhǔn)的情況MM的療效評(píng)估05一、傳統(tǒng)的IMWG療效標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格意義的完全緩解（sCR）：在CR標(biāo)準(zhǔn)之上，血清游離輕鏈（FLC）比值需正常，且經(jīng)免疫組化證實(shí)骨髓無(wú)克隆性漿細(xì)胞。骨髓克隆性漿細(xì)胞的判定是用免疫組化檢測(cè)，κ型患者κ/λ>4∶1、λ型患者κ/λ<1∶2，計(jì)數(shù)≥100個(gè)漿細(xì)胞。無(wú)骨髓活檢病理時(shí)，可用敏感性10-4的多色流式細(xì)胞術(shù)監(jiān)測(cè)替代。CR：血清與尿免疫固定電泳呈陰性，軟組織漿細(xì)胞瘤消失，骨髓中漿細(xì)胞<5%。僅靠血清FLC水平為可測(cè)量病變的患者，除滿足上述條件，血清FLC比值連續(xù)2次評(píng)估要恢復(fù)正常，注意CD38單抗會(huì)干擾IgGκ型CR判定。VGPR：血清蛋白電泳測(cè)不出M蛋白，或M蛋白降低≥90%且尿M蛋白<100mg/24h，但血清和尿免疫固定電泳仍陽(yáng)性；僅依靠血清FLC為可測(cè)量病變的患者，受累和未受累血清FLC差值要連續(xù)2次縮小>90%。一、傳統(tǒng)的IMWG療效標(biāo)準(zhǔn)部分緩解（PR）：血清M蛋白減少≥50%，24h尿M蛋白減少≥90%或降至<200mg/24h。若血清和尿中M蛋白無(wú)法檢測(cè)，要求受累與未受累血清FLC差值縮小≥50%。若血清、尿M蛋白及血清FLC都不可測(cè)，基線骨髓漿細(xì)胞比例≥30%時(shí)，骨髓內(nèi)漿細(xì)胞數(shù)目減少≥50%。若基線有軟組織漿細(xì)胞瘤，要求可測(cè)量病變最大垂直徑乘積之和縮小≥50%。各項(xiàng)血清學(xué)、尿M蛋白指標(biāo)均需連續(xù)2次評(píng)估，且無(wú)新骨質(zhì)病變或原有病變進(jìn)展。MR（僅用于難治/復(fù)發(fā)MM）：血清M蛋白減少25%-49%，24h尿輕鏈減少50%-89%。基線有軟組織漿細(xì)胞瘤時(shí)，可測(cè)量病變最大垂直徑乘積之和縮小25%-49%，溶骨性病變數(shù)量和大小不增加。一、傳統(tǒng)的IMWG療效標(biāo)準(zhǔn)SD：不符合CR、VGPR、PR、MR及疾病進(jìn)展（PD）標(biāo)準(zhǔn)，且無(wú)新骨質(zhì)病變或原有病變進(jìn)展。PD：滿足以下一項(xiàng)即可：血清M蛋白升高≥25%且升高絕對(duì)值≥5g/L，或基線血清M蛋白≥50g/L時(shí)，M蛋白增加≥10g/L。尿M蛋白升高≥25%（升高絕對(duì)值≥200mg/24h）。血清和尿M蛋白無(wú)法檢出時(shí)，受累與非受累血清FLC差值增加≥25%，絕對(duì)值增加>100mg/L。血清、尿M蛋白及血清FLC都不可測(cè)時(shí)，骨髓漿細(xì)胞比例升高≥25%且絕對(duì)值增加≥10%。出現(xiàn)新軟組織漿細(xì)胞瘤；原有可測(cè)量病變最大垂直徑乘積之和從最低點(diǎn)增加≥50%，或原≥1cm病變長(zhǎng)軸增加≥50%。一、傳統(tǒng)的IMWG療效標(biāo)準(zhǔn)臨床復(fù)發(fā)：符合以下一項(xiàng)或多項(xiàng)：出現(xiàn)新骨病變或軟組織漿細(xì)胞瘤（骨質(zhì)疏松性骨折除外）。已有漿細(xì)胞瘤或骨病變明確增加（可測(cè)量病變最大垂直徑乘積之和增加50%且絕對(duì)值≥1cm）。高鈣血癥（>2.75mmol/L）。血紅蛋白下降≥20g/L（與治療、非MM因素?zé)o關(guān)）。從MM治療開(kāi)始血肌酐上升≥176.8μmol/L（2mg/dl）且與MM相關(guān)。血清M蛋白相關(guān)高黏滯血癥。一、傳統(tǒng)的IMWG療效標(biāo)準(zhǔn)CR后復(fù)發(fā)：符合以下之一：免疫固定電泳證實(shí)血或尿M蛋白再次出現(xiàn)。骨髓漿細(xì)胞比例≥5%。出現(xiàn)PD標(biāo)準(zhǔn)之一。二、IMWG微小殘留病療效標(biāo)準(zhǔn)持續(xù)微小殘留病陰性：二代流式（NGF）或二代測(cè)序（NGS）測(cè)骨髓微小殘留病陰性且影像學(xué)陰性，至少間隔1年2次檢測(cè)均為陰性，后續(xù)評(píng)估描述陰性持續(xù)時(shí)間。NGF微小殘留病陰性：NGF指八色組合以上、檢測(cè)敏感度10-5及以上的多色流式技術(shù)，像Euro-flow兩管八色、一管十色技術(shù)，分析活體細(xì)胞數(shù)200萬(wàn)-500萬(wàn)個(gè)。NGS微小殘留病陰性：通過(guò)設(shè)計(jì)多種引物PCR擴(kuò)增與深度測(cè)序（如LymphoSIGHT平臺(tái)等等效技術(shù)），檢測(cè)全骨髓液腫瘤性漿細(xì)胞免疫球蛋白基因片段重排克隆，分析樣本為新鮮/冷凍骨髓DNA，需有核細(xì)胞總數(shù)達(dá)200萬(wàn)個(gè)以上。二、IMWG微小殘留病療效標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合影像學(xué)的微小殘留病陰性：影像學(xué)用與基線相同技術(shù)，若用PET-CT，要求骨髓NGF或NGS檢測(cè)微小殘留病陰性，且原有PET-CT高代謝病灶消失，或SUV值低于縱隔血池、低于周圍正常組織，在基線影像學(xué)病灶陽(yáng)性、骨髓樣本檢測(cè)陰性后開(kāi)展，可每年復(fù)查1次。微小殘留病陰性后復(fù)發(fā)：連續(xù)監(jiān)測(cè)失去微小殘留病陰性狀態(tài)（NGF或NGS證有克隆性漿細(xì)胞，或影像學(xué)提示MM復(fù)發(fā)）；固定電泳或蛋白電泳檢測(cè)血清或尿M蛋白再現(xiàn)；骨髓中克隆漿細(xì)胞≥5%；出現(xiàn)疾病進(jìn)展情況（新漿細(xì)胞瘤、溶骨性破壞、高鈣血癥等）。。新診斷MM的治療06一、治療原則SMM：高危SMM通常不提前干預(yù)，需嚴(yán)格監(jiān)測(cè)；中低危SMM定期監(jiān)測(cè)隨訪即可。一般原則：高齡、腎功能不全并非移植絕對(duì)禁忌。>70歲但體能狀態(tài)佳的患者，ASCT仍可首選

。擬行ASCT的，移植前含來(lái)那度胺療程≤4個(gè)，且盡量不用烷化劑，防干細(xì)胞動(dòng)員采集失敗與造血重建延遲。適合移植患者的誘導(dǎo)治療：適合移植的新診斷患者，移植前用蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、地塞米松三藥聯(lián)合方案誘導(dǎo)。腎功能受限可用泊馬度胺、沙利度胺替來(lái)那度胺；硼替佐米皮下注射降周圍神經(jīng)病變風(fēng)險(xiǎn)，不耐受時(shí)換二代蛋白酶體抑制劑加CD38單抗還能提升療效與微小殘留病轉(zhuǎn)陰率。一、治療原則ASCT：誘導(dǎo)后盡早ASCT，對(duì)中高危患者更關(guān)鍵。一線未選ASCT的，誘導(dǎo)后也先采集凍存干細(xì)胞。動(dòng)員方案用大劑量CTX聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子或CXCR4拮抗劑；每次ASCT需CD34+細(xì)胞數(shù)≥2×10?/kg，理想是5×10?/kg。采集細(xì)胞不足時(shí)加CXCR4拮抗劑。建議采夠雙次或挽救性二次移植的量。預(yù)處理常用美法侖140-200mg/m2

，肌酐清除率<30ml/min或臟器功能受損時(shí)，減至140mg/m2

。高?；颊呖?個(gè)月內(nèi)二次移植，即便首次達(dá)≥CR也推薦，兩次移植間無(wú)需維持或誘導(dǎo)治療。移植后鞏固治療存爭(zhēng)議，用誘導(dǎo)方案2-4療程后維持治療，或直接維持。年輕高危有合適供者，誘導(dǎo)或ASCT后可考慮異基因造血干細(xì)胞移植。不適合ASCT患者的誘導(dǎo)治療：依IMWGGA評(píng)分，健康或中等健康用三藥/四藥聯(lián)合衰弱先兩藥聯(lián)合（如Rd、Vd），好轉(zhuǎn)后加藥，也能加CD38單抗。誘導(dǎo)有效就用8-12療程至最大療效再維持，或持續(xù)用原方案。一、治療原則維持治療：可選來(lái)那度胺、硼替佐米、伊沙佐米、沙利度胺等，高危用聯(lián)合方案維持2年以上。國(guó)際上不推薦沙利度胺維持，但國(guó)內(nèi)因價(jià)低有患者用，高危別單用。來(lái)那度胺對(duì)細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)危及中?；颊吒幸?。不耐受硼替佐米神經(jīng)炎，換二代蛋白酶體抑制劑。無(wú)高危因素至少維持2年，有高危因素持續(xù)到疾病進(jìn)展。按微小殘留病狀態(tài)調(diào)維持治療時(shí)間和強(qiáng)度還在試驗(yàn)階段。二、誘導(dǎo)治療方案適于移植患者的誘導(dǎo)治療強(qiáng)推薦：VRd（硼替佐米/來(lái)那度胺/地塞米松）、VCd（硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松）、VTd（硼替佐米/沙利度胺/地塞米松）；條件允許加CD38單抗，有神經(jīng)病變換二代蛋白酶體抑制劑。中等程度推薦：VPd（硼替佐米/泊馬度胺/地塞米松

，腎功能損傷用）、PAd（硼替佐米/阿霉素/地塞米松）、Vd（硼替佐米/地塞米松）、Rd（來(lái)那度胺/地塞米松）、RCd（來(lái)那度胺/環(huán)磷酰胺/地塞米松）。弱推薦：TAd（沙利度胺/阿霉素/地塞米松）、TCd（沙利度胺/環(huán)磷酰胺/地塞米松）。二、誘導(dǎo)治療方案不適合移植患者的初始誘導(dǎo)方案強(qiáng)推薦：DRd（CD38單抗/來(lái)那度胺/地塞米松）、D-VMP（CD38單抗/硼替佐米/美法侖/醋酸潑尼松）。中等程度推薦：VMP（硼替佐米/美法侖/醋酸潑尼松）、MPT（美法侖/醋酸潑尼松/沙利度胺）

。復(fù)發(fā)MM的治療07一、治療原則首次復(fù)發(fā)：核心目標(biāo)是爭(zhēng)取最大程度緩解病情，拉長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期。優(yōu)先采用高效聯(lián)合治療方案，力求再次達(dá)成部分緩解（PR）及更優(yōu)療效。若存有凍存的自體干細(xì)胞，還可開(kāi)展挽救性自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）。多線復(fù)發(fā)：把提升患者生活質(zhì)量當(dāng)作關(guān)鍵目標(biāo)，同時(shí)盡可能讓病情得到最大程度緩解。侵襲/癥狀性復(fù)發(fā)與生化復(fù)發(fā)：侵襲性復(fù)發(fā)、癥狀性復(fù)發(fā)的患者，需即刻啟動(dòng)治療流程。針對(duì)無(wú)癥狀的生化復(fù)發(fā)患者，要是受累球蛋白上升速度遲緩，僅需觀察處理，每3個(gè)月隨訪一次；一旦單克隆球蛋白增速加快，例如3個(gè)月內(nèi)翻倍，就要開(kāi)啟治療。一、治療原則復(fù)發(fā)后再誘導(dǎo)治療：要依據(jù)對(duì)來(lái)那度胺、硼替佐米的耐藥狀況，挑選契合的聯(lián)合化療方案。對(duì)于伴有漿細(xì)胞瘤的復(fù)發(fā)患者，含細(xì)胞毒藥物的多藥聯(lián)合方案更為適用。再誘導(dǎo)治療后：要是治療方案起效，建議持續(xù)用藥，直至病情進(jìn)展或者出現(xiàn)難以耐受的毒副作用。二、復(fù)發(fā)患者可使用的方案首先推薦患者參與契合的臨床試驗(yàn)。伴有髓外漿細(xì)胞瘤的患者，能考慮采用以下方案：地塞米松/環(huán)磷酰胺/依托泊苷/順鉑

±

硼替佐米（dCEP±V）：利用多種化療藥物組合，可按需添加硼替佐米強(qiáng)化藥效，打擊腫瘤細(xì)胞。地塞米松/沙利度胺/順鉑/阿霉素/環(huán)磷酰胺/依托泊苷

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硼替佐米（dT-PACE±V）：整合多種抗腫瘤藥物，同樣能選擇性搭配硼替佐米

，增強(qiáng)對(duì)腫瘤的殺傷力。二、復(fù)發(fā)患者可使用的方案首先推薦患者參與契合的臨床試驗(yàn)。伴有髓外漿細(xì)胞瘤的患者，能考慮采用以下方案：地塞米松/環(huán)磷酰胺/依托泊苷/順鉑

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硼替佐米（dCEP±V）：利用多種化療藥物組合，可按需添加硼替佐米強(qiáng)化藥效，打擊腫瘤細(xì)胞。地塞米松/沙利度胺/順鉑/阿霉素/環(huán)磷酰胺/依托泊苷

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硼替佐米（dT-PACE±V）：整合多種抗腫瘤藥物，同樣能選擇性搭配硼替佐米

，增強(qiáng)對(duì)腫瘤的殺傷力。二、復(fù)發(fā)患者可使用的方案二、復(fù)發(fā)患者可使用的方案支持治療08支持治療骨病的治療用藥選擇：有癥狀MM患者靜脈用雙膦酸鹽（如唑來(lái)膦酸）或皮下注射地舒單抗；無(wú)癥狀骨髓瘤不建議用雙膦酸鹽，除非臨床試驗(yàn)。腎功能不全優(yōu)先選地舒單抗。用藥注意：靜脈用雙膦酸鹽要控輸注速度，前后監(jiān)測(cè)腎功能，依其調(diào)劑量，腎功能惡化需停用至肌酐清除率恢復(fù)。骨靶向藥前2年每月1次，2年之后每3個(gè)月1次，有新骨相關(guān)事件重啟2年治療。不良反應(yīng)及應(yīng)對(duì)：二者都可能致下頜骨壞死，用前口腔檢查，用中避免口腔侵襲性操作，如需操作，前后停用3個(gè)月并抗感染；地舒單抗用后監(jiān)測(cè)血鈣防低鈣血癥。手術(shù)與放療：有骨折、脊髓壓迫等情況可行外科手術(shù)；低劑量放療（10-30Gy）可姑息止痛、預(yù)防骨折或脊髓壓迫，選受累部位局部放療。支持治療高鈣血癥降鈣藥物：地舒單抗、雙膦酸鹽是理想選擇，地舒單抗降血鈣快但要防低鈣血癥，雙膦酸鹽降血鈣慢且受腎功能影響。綜合治療：嚴(yán)重癥狀性高鈣血癥還需水化（日補(bǔ)液2000-3000ml）、利尿（保持尿量>1500ml/d）

，還可用糖皮質(zhì)激素、降鈣素，腎功能不全可行透析。腎功能不全預(yù)防與治療措施：水化、堿化、利尿防腎功不全，減少