重組人血管內(nèi)皮抑素與化療聯(lián)合治療多種晚期惡性腫瘤的臨床觀察

重組人血管內(nèi)皮抑素與化療聯(lián)合

治療多種晚期惡性腫瘤的臨床觀察*南京解放軍第八一醫(yī)院全軍腫瘤中心劉秀峰秦叔逵34,980paperspublishedonangiogenesisfrom1967–Apr25,20081436asof20080500100015002000250030003500400045005000196719691971197319751977197919811983198519871989199119931995199719992001200320052007YearsNumberofpapers4727in20073in197138in1980198in1990AngiostatinEndostatinAvastinMacugen2008臨床資料存在的問題無生存優(yōu)勢資料目的

前瞻性觀察國產(chǎn)分子靶向抗腫瘤新藥恩度聯(lián)合化療藥物治療多種晚期惡性腫瘤的有效性和安全性。

資料與方法

身體狀況評分≥60分；具有CT或MRI可測量的客觀病灶；血常規(guī)、肝腎功能及心臟功能基本正常，預(yù)期生存期≥3個月；自愿接受恩度治療。入組標(biāo)準(zhǔn)全組病例均采用恩度+常規(guī)化療藥物聯(lián)合治療

恩度：7.5mg/m2，d1-14同時，給予既往未使用的或與既往治療無交叉耐藥的化療藥物聯(lián)合GEM為主方案的34例聯(lián)合HCPT為主方案的16例聯(lián)合紫杉類為主方案的11例FOLFOX4方案的11例FOLFIRI方案的7例聯(lián)合Alimta為主方案的4例NP方案3例聯(lián)合其他細(xì)胞毒藥物的5例

每21天為一周期。治療1周期后即評價毒性，2周期后評價療效。對于穩(wěn)定及有效的病例繼續(xù)應(yīng)用該方案至4~6周期治療方法對于近期客觀療效，按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價，分為CR、PR、SD和PD，CR+PR=RR，CR+PR+SD=DCR。生活質(zhì)量（QoL）參考Karnofsky體力狀況評分（KPS）變化，以治療后KPS增加≥10分為QoL改善，變化<10分為QoL穩(wěn)定，減少≥10分為QoL降低。對于藥物毒性，按照NCICTC3.0版的分級標(biāo)準(zhǔn)評價，分為0~4度。評價標(biāo)準(zhǔn)評價標(biāo)準(zhǔn)PFS定義為自患者接受恩度治療之日至疾病進(jìn)展的時間；OS為患者接受恩度治療之日至任何原因?qū)е碌乃劳龌蚰┐坞S訪的時間。統(tǒng)計學(xué)分析所有數(shù)據(jù)均經(jīng)SAS9.13軟件處理。按照意向性分析（ITT）統(tǒng)計PFS和OS，Log-Rank分析比較各分層之間的差異，以P<0.05表示有統(tǒng)計學(xué)差異。自2006年3月至2008年6月，共治療91例，其中可評價病例73例

總共完成的治療周期數(shù)為243個，平均2.7周期/例

91例均可評價安全性結(jié)果——簡介結(jié)果——近期客觀療效結(jié)果——生存分析全組病例91例，隨訪截止日期為2008-6-29，共有77例獲OS隨訪，73例獲PFS隨訪

2007年6月29日前的入組患者共51例，1年生存率為35.2%2007年12月29日前的患者共65例，6個月生存率為70.4%結(jié)果——生存分析中位OS為343天（95％CI：273-高值刪失）結(jié)果——生存分析中位PFS為154天（95％CI：98-220）結(jié)果——生存分析一、二線合并后與三線及以上分層比較一線、二線、三線及三線以上治療分層比較結(jié)果——生存分析一線、二線、三線及三線以上治療分層比較一、二線合并后與三線及以上分層比較結(jié)果——生存分析按RR、SD和PD進(jìn)行分層比較結(jié)果——生存分析按RR、SD和PD進(jìn)行分層比較按DCR和PD進(jìn)行分層比較結(jié)果——生活質(zhì)量評價結(jié)果——安全性評價結(jié)果——典型病例12007年1月15日開始應(yīng)用恩度+GH方案化療恩度15mgd1~14吉西他濱1000mg/m2d1、8羥基喜樹堿8mgd1~5每21天重復(fù)結(jié)果——典型病例1結(jié)果——典型病例1治療前治療前2周期后2周期后1周期后胸悶、氣急、進(jìn)食不暢及疼痛等癥狀逐漸緩解2周期后獲得PR4周期后AFP升高，CT提示病情進(jìn)展，2007-04-21調(diào)整為TF+恩度治療2周期，治療結(jié)束后癥狀緩解明顯，但維持時間短，腫瘤進(jìn)展迅速，家屬因經(jīng)濟(jì)原因無法承受恩度治療，2007-07-05因呼吸衰竭死亡。結(jié)果——典型病例1患者，男性，66歲。2005年4月9日發(fā)現(xiàn)左肺占位，4cm×5cm，伴同側(cè)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，胸水涂片病理學(xué)檢查提示小細(xì)胞肺癌。先后應(yīng)用EP、NP方案化療6周期，左肺病灶適形放療。2006年2月出現(xiàn)右側(cè)小腦轉(zhuǎn)移，行全腦放療。2006年4月CT提示左下肺復(fù)發(fā)。結(jié)果——典型病例22006年11月13日應(yīng)用恩度+HLF方案化療恩度15mgd1~14羥基喜樹堿6mgd1~5四氫葉酸鈣200mgd1~55-FU750mgd1~5每21天重復(fù)結(jié)果——典型病例2結(jié)果——典型病例2結(jié)果——典型病例3結(jié)果——典型病例32007年11月5日應(yīng)用恩度+FOLFOX4方案化療恩度15mgd1~14Oxi150mgd1、15CF200mgd1、2，15、165-FU2.0civ48hd1、15每28天重復(fù)結(jié)果——典型病例3結(jié)果——典型病例3治療2周期后近期療效評價SD（接近PR）皮膚黏膜黃染消失，一般情況明顯改善。腫瘤指標(biāo)明顯下降。目前已完成6周期的化療，正在接受局部放療。結(jié)果——典型病例42007-11-192007-12-272008-02-21結(jié)果——典型病例5結(jié)果——典型病例52008年4月29日應(yīng)用恩度+AD方案化療恩度15mgd1~14EPI40~60mgd1DTIC200mgd1~5

每21天重復(fù)結(jié)果——典型病例52008-04-212008-05-202008-07-07結(jié)果——典型病例51周期后右側(cè)上頜竇、篩竇病灶疾病PR鼻塞、右眼脹痛緩解4周期后幾乎完全緩解，目前在進(jìn)行放療本臨床研究以PFS和OS為第一終點指標(biāo)，并對治療的時限和客觀療效對生存的影響進(jìn)行了分層分析，以期為這種新型的抗血管形成抑制劑的臨床應(yīng)用提供高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

討論討論RR率為19.2%，DCR為57.5%。一、二線聯(lián)合方案的有效率要高于三線及以上方案（由于樣本量不足，尚未得出統(tǒng)計學(xué)差異）早期應(yīng)用有效率如何?討論本組患者均為Ⅳ期患者，具有多器官、多病灶轉(zhuǎn)移，病期晚，腫瘤負(fù)荷高；既往大多接受過多種標(biāo)準(zhǔn)方案化療，存在多藥耐藥現(xiàn)象；平均年齡大，體質(zhì)較弱，對進(jìn)一步強(qiáng)烈化療難以耐受，因此我們所采取的聯(lián)合化療藥的劑量強(qiáng)度偏低。化療藥物的劑量如何選擇?討論討論討論NSCLC以外的腫瘤是否有效?討論客觀療效對生存期的影響如何?如果按RR、SD和PD進(jìn)行分層比較，差異無顯著性；而以DCR組與PD組進(jìn)行分層比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提示對于分子靶向藥物，不能簡單地套用細(xì)胞毒藥物的評價標(biāo)準(zhǔn)，SD患者的生存獲益可能與RR患者同樣具有優(yōu)勢。討論早期應(yīng)用對生存期的影響如何?如果按一線、二線、三線及三線以上治療分層比較，各組之間無統(tǒng)計學(xué)差異；進(jìn)一步將一線和二線合并，然后與三線及以上組進(jìn)行比較，結(jié)果出現(xiàn)了統(tǒng)計學(xué)差異。討論P(yáng)FS與OS結(jié)果不一致的解釋臨床研究觀察時間短后續(xù)治療的選擇各異不同類型腫瘤預(yù)后不一有待擴(kuò)大樣本深入觀察。討論對生活質(zhì)量的影響如何？在改善和穩(wěn)定QoL