肺癌的基因組學和蛋白組學研究

通過基因組學及蛋白組學

指導個體化治療腫瘤治療正在發(fā)生變化!個體化治療要求生物標記物（如預后和預測因子）的不斷發(fā)現(xiàn)和發(fā)展，以幫助醫(yī)生選擇不同的患者給予不同的治療黑匣子“OneSizeFitsAll”“個體化治療”針對腫瘤的特異性缺陷治療通過基因組學及蛋白組學

完成個體化治療預后標記：患者或腫瘤的某些基本特點，無論給與何種治療，這些特點均能預示更好的結(jié)局預測標記：患者或腫瘤的某些基本特點，這些特點能預示在治療后能獲得更好的結(jié)局(有效率或生存)已應用的分子標記物:

乳腺癌&ER水平ER水平是預后標記:無論接受任何治療，腫瘤ER(+)患者較ER(-)患者生存期更長ER水平也是預測標記:ER(+)患者較ER(-)患者內(nèi)分泌治療更有效我們能否應用分子標記物指導NSCLC的治療?在輔助治療中嘗試個體化治療LACEMeta-Analysis

J-P.Pignonetal.JClinOncol26:3552,2008AbsoluteDifference:At3years:At5years:3.9%±1.5%5.4%±1.6%ChemotherapyNochemotherapyChemotherapyTimefromrandomization(Years)020406080100012345>661.048.8020406080100012345>657.143.5P=0.004%Survival我們能否應用分子標記物指導NSCLC的治療?KRAS*P53*ERCC1RRM1P27EGFRmutTSClassIIIβ-tubulin

IB/II期NSCLC的輔助化療

T.Wintonetal.NEJM352:2589,2005KRAS*:突變水平不是OS的預后標記KRASwt能夠預測化療獲益但交互P值不顯著P53:突變水平不是OS的預后標記P53wt能夠預測化療獲益但交互P值不顯著IB/II期NSCLC的輔助化療

M-S.Tsaoetal.JClinOncol25:5240,2007RAS

突變患者的OS曲線

結(jié)果(A)可用的RAS

突變資料；(B)RAS

突變結(jié)果;(C)野生型RAS;(D)突變RAS突變患者的OS曲線

結(jié)果.A)已知的p53突變(B)p53突變結(jié)果,obs;(C)突變p53;(D)野生型p53Wild-typeKRASMutantKRASMutantp53Wild-typep53IB/II期NSCLC的輔助化療

M-S.Tsaoetal.JClinOncol25:5240,2007P53IHCnegativeP53IHCpositive免疫組化P53(+)是OS縮短的預后因素(P=0.03)免疫組化P53(+)輔助CDDP+vinorelbine

化療獲益的預測因子(P=0.02)ERCC1&輔助化療K.A.Olaussenetal.NEJM355:983,2006AnERCC1-NegativeSqCCaAnERCC1-PositiveSqCCap27Kip1&輔助化療

M.Filipitsetal.JClinOncol25:2735,2007(A)對接受治療的p27Kip1陰性腫瘤患者的總生存進行Kaplan-Meier分析(B)對接受治療的p27Kip1陽性腫瘤患者的總生存進行Kaplan-Meier分析結(jié)果與ERCC1資料非常接近.ERCC1&p27Kip1

在輔助化療中免疫組化&結(jié)果ERCC1&p27Kip1

均陰性的患者獲益最多(HR,0.52,95%CI,0.36-0.74)ERCC1&p27Kip1

均陽性的患者獲益最少

(HR,1.27,95%CI,0.87-1.84)R.Pirkeretal.JThoracOncol2(Suppl8):S327,2007輔助治療中的預后&預測分子Factor:Prognosis:Prediction:Level:EGFRmutBetterRRtoEGFRTKIIIEGFRampBetterRR/OSw/EGFRTKIIIEGFRIHCWorseRRtoEGFRTKIIIKRASmutWorseRRtoEGFRTKI;benefitw/PVinIIERCC1(+)Betterbenefitw/CDDPIIRRM1(+)Betterbenefitw/GemIIp27(+)BetterNobenefitw/PVinIIERCC1/p27(+)BetterNobenefitw/PVinIIERCC1/RRM1(+)BetterRRtoPGemIIcIIIβtubulinWorsebenefitw/PVin?IIC.G.Azzolietal.JTO3:84,2008我們能否應用基因信號指導NSCLC的治療?基因組學與預后

A.Potti,etal.NEJM355:570,2006IA期NSCLC的輔助化療

A.Pottietal.NEJM355:570,2006NSCLC中的分子標記物

Sun&Yang.CancerEpidemiolBiomarkersPrev15:2063,2006基因還是分期?

Sun&Yang.CancerEpidemiolBiomarkersPrev15:2063,2006Clin+Pathvariables:AgeGenderStageCellTypeTumorGradePathvariables:CellTypeTumorGrade選擇基因還是臨床標記?

AreGeneSignaturesRedundant?A.Potti,etal.NEJM355:570,2006D.Harpole,etal.Cancer76:787,1995NSCLC治療的臨床預后&預測因素因素:預后:預測:Level:高分期差?I男性差RREGFRTKII

ECOGPS差RRCTI體重下降>15%差?IHighCharlson差?II吸煙差RREGFRTKIII亞洲人?RREGFRTKIII鱗癌好?IIModifiedfrom:C.G.Azzolietal.JTO3:84,2008AllStages;P=0.002StageI;P=0.014AllStagesw/ClinicalCovariates;P=0.000StageIw/ClinicalCovariates;P=0.03肺腺癌中基因表達為基礎(chǔ)的生存預測

K.Sheddenetal.NatMed14:822,2008單用基因標記對生存有顯著的預測精確性，當與臨床資料結(jié)合使用時，大多數(shù)的預測模型的HR會增加。從基因到蛋白“DNA制造RNA,RNA制造蛋白,而蛋白是人類的基礎(chǔ).”-FrancisCrick,ca.1957“Good”“Bad”JNatlCancerInst2007;99:838蛋白組學預測結(jié)局

F.Taguchietal.JNCI99:838,2007ECOGCohortVICCSurgery:NoEGFRTKIVICCAdvanced:NoEGFRTKIItalianAdvanced:CTAlone治療前預測單化療單EGFr

TKI“Good”163207“Poor”14192總結(jié):應用生物標記能提高全組的生存。應用蛋白血清學特點改善結(jié)果應用基因標記指導NSCLC患者的化療A.Pottietal.NatureMed12:1294,2006對多西他賽抵抗的細胞對PI3激酶抑制劑反應更佳

Ions-0.50.5CisGemPacVinErlGefABC蛋白組學與化療敏感性相關(guān)已切除的II/III期NSCLC

蛋白組學預測分級輔助化療未輔助化療已切除的II/III期NSCLC患者的疾病特異性生存00.20.40.60.810102030405060708090100PredictedSensitive(N=10)PredictedResistant(N=15)00.20.40.60.810102030405060708090PredictedSensitive(N=12)PredictedResistant(N=13)分子標記物

臨床醫(yī)生的問題分子標記和DNA表達標記相對傳統(tǒng)預測因子能提供更準確的預測嗎？基因或分子信號是獨立的預測因子還僅僅是傳統(tǒng)預測因子的“代理人”？為什么以基因為基礎(chǔ)的預測變異這么大？我們能否應用分子標記物

指導NSCLC的治療?除非預后因子是治療相關(guān)的，否則很難應用于臨床。目前為止，大多數(shù)被認識的標記物尚無確定的治療相關(guān)性。有效性確認的金標準包括對預期自然增加的患者樣本的實時分析。NSCLC中分子標記物總結(jié)很少有研究比較基因表達與傳統(tǒng)預測因子（如年齡、性別、腫瘤分期及組織學特點等）預測作用的差異。要警惕對基因組學或蛋白組學檢測的全盤接受。相關(guān)研究表明已切除的早期NSCLC是提供生物樣本的最好時機。三基因預后分類

S.K.Lauetal.JClinOncol25:5562,2007StageIStageIIAllpatientsERCC1預后因子

G.Simonetal.Chest127:978,2005ERCC1>50=94.6moERCC1≤50=35.5mop=0.01ERCC1與

特異性臨床預測因子的關(guān)系Factor:EarlyStageNSCLCSurvivalERCC1SqCC:

Adeno:

StageI:

StagesII/III:

NeverSmoker:

LVI:

VPI:

Datatakenfrom:NEJM355:983,2006;Chest127:978,2005從基因到蛋白“DNAmakesRNA,RNAmakesprotein,andproteinmakesus.”-FrancisCrick,ca.1957基因組學還是蛋白組學?“Good”“Bad”NSCLC中的血清蛋白組學

來自EGFRTKI的結(jié)果已切除的I期NSCLC

蛋白組學預測分類已切除的I期NSCLC患者的疾病特異性生存00.20.40.60.81020406080100120140PredictedResistant(N=22)PredictedSensitive(N=22)NoAdjuvantChemotherapyHashelpedimproveourunderstandingofthehistologicalheterogeneityofNSCLC.Hasidentifiedpotentialbiomarkers&genesignaturesforclassifyingpatientswithsignificantlydifferentsurvivaloutcomes.However,theperformance&generalapplicabilityofpublishedclassifiershasnotbeeneasytoestablishbecauseofsmallnumbersofsubjectsexamined&inclusionofheterogeneoustumortypes.Furthermore,therehavenotbeenuniformcriteriaforsampleinclusion,annotation,sampleprocessing&dataanalyses.Globalgene-expressionprofilingusingmicroarraytechnologiesGeneExpression-basedSurvivalPredictioninLungAdenocarcinoma

K.Sheddenetal.NatMe