干細胞移植治療急性心肌梗死-問題與現(xiàn)狀

干細胞移植治療急性心肌梗死

問題與現(xiàn)狀遼寧省人民醫(yī)院李占全概述移植的途徑與方法干細胞用于治療急性心肌梗死的循證醫(yī)學證據(jù)與臨床應(yīng)用問題與爭鳴遼寧省人民醫(yī)院概述遼寧省人民醫(yī)院概述尋求新的治療急性心肌梗死的方法成為主要課題遼寧省人民醫(yī)院概述

遼寧省人民醫(yī)院AMI時外周血中的干細胞和干細胞因子增加，預(yù)示它們可能參與心肌梗死的自然修復過程。概述

干細胞移植為心肌梗死的治療開辟了一條嶄新的途徑。遼寧省人民醫(yī)院1994Science報道了心房腫瘤細胞株來源心肌細胞移植治療心肌梗死動物實驗2001Nature發(fā)表了首次細胞移植臨床應(yīng)用報告OrlicD,KajsturaJ,Chimentis,etal.Bonemarrowcellsregenerateinfarctedmyocardium.

Nature.2001Apr5;410(6829):701-5.

2004心臟干細胞移植中的第一個臨床隨機試驗

MathurA,MartinJF,etal.Stemcellsandrepairoftheheart.

Lancet.2004Jul10-16;364(9429):183-92.Review.概述遼寧省人民醫(yī)院干細胞的來源與種類

概述

遼寧省人民醫(yī)院干細胞移植改善心臟功能的可能機制分泌促血管生成因子促進心肌血管網(wǎng)絡(luò)重建

分化生成新生的心肌細胞并擔負一定舒縮功能

通過旁分泌途徑促進心臟側(cè)支循環(huán)的建立和有效的血液灌注

抑制心肌細胞凋亡

概述遼寧省人民醫(yī)院在心梗后的起初48小時內(nèi)為損傷修復前期，此時植入心臟的干細胞很可能僅參與到炎癥反應(yīng)之中，而不參與形成心肌和血管；梗死3-7天左右在壞死心肌周邊才有大量粘附分子、趨化因子和細胞基質(zhì)因子，這是干細胞歸巢的必要條件；此時周邊還出現(xiàn)豐富的“mothervessel”毛血管網(wǎng)，有利于干細胞歸巢到壞死組織；血管內(nèi)皮生長因子在心梗7天后到達頂峰至28天后一個完整的具有肌性細胞的血管形成，不利于干細胞從血管中移出；

現(xiàn)有資料表明最佳時機在AMI后約1-2周較好概述

移植時機的選擇

遼寧省人民醫(yī)院移植的途徑與方法遼寧省人民醫(yī)院“全身給藥”的方法，靶向性差，干細胞不能有效定植在缺血心肌部位，臨床應(yīng)用價值有限

冠脈內(nèi)移植靜脈移植目前臨床移植中最常用的方法，不適合體積較大的細胞，干細胞需穿越血管壁分布到心肌組織

心外膜移植

細胞注射到心肌梗死的邊緣區(qū)和/或瘢痕區(qū)，定位性較好。有創(chuàng)性操作。

心內(nèi)膜移植

心肌電機械描記確定缺血部位，攜帶注射針的導管，將干細胞注射到心肌內(nèi)。冠狀靜脈移植

血管內(nèi)超聲導引的導管輔助下，由冠狀靜脈將干細胞注射入心肌內(nèi)

移植的途徑與方法遼寧省人民醫(yī)院開胸直接心肌注射法移植的途徑與方法遼寧省人民醫(yī)院經(jīng)冠狀動脈的方法：穿刺骨髓或分離外周血，獲取干細胞。經(jīng)導管冠狀動脈內(nèi)回輸。經(jīng)導管心內(nèi)膜的方法：穿刺骨髓，獲取干細胞。經(jīng)NOGA導管標測心內(nèi)膜后，在心內(nèi)膜下注射（現(xiàn)用于治療缺血性心力衰竭）。移植的途徑與方法遼寧省人民醫(yī)院移植的途徑與方法遼寧省人民醫(yī)院移植的途徑與方法遼寧省人民醫(yī)院經(jīng)靜脈途徑優(yōu)點簡單易行，節(jié)省費用，患者容易接受。缺點回輸干細胞全身彌散到其它器官，導致心肌內(nèi)干細胞濃度下降，和干細胞歸巢減少；骨骼肌、心肌細胞類的大細胞可能在其他器官的脈管系統(tǒng)形成微血栓。移植的途徑與方法ADouble-Blind,Randomized,PlaceboControlledClinicalTrialofAllogeneicMesenchymalStemCellsfortheTreatmentofPatientswithAcuteMyocardialInfarctionN=60pts,intravenousJoshuaM.HareACC2007遼寧省人民醫(yī)院原位移植移植的途徑與方法Theuseofbiomaterialsforinsitucardiactissueengineeringisbeingappreciatedaseitherastand-aloneacellularsolutionforcardiacrepairorahybridtherapyusedincombinationwithcellsortherapeuticagents.JACC2006September5FIRSTLINE-AMICirculation.2005,11，InceH(Germany)遼寧省人民醫(yī)院干細胞用于治療急性心肌梗死的循證醫(yī)學證據(jù)與臨床應(yīng)用

遼寧省人民醫(yī)院TOPCARE-AMI：2004，JAmCollCardiol,BirgitAssmus

骨髓來源(n=9)20AMI外周血來源祖細胞(n=11)

4個月：LVEF51.6%60.1%,P=0.003;

ESV

56.1ml42.2ml,P=0.01;結(jié)論：骨髓來源的BMC組和外周血來源的BMC組上述可測量的參數(shù)之間并沒有差異。干細胞用于治療急性心肌梗死的循證醫(yī)學證據(jù)與臨床應(yīng)用

遼寧省人民醫(yī)院

MAGIC：2004Lancet,KangHJ,PBSCs移植；隨機入選27例AMI：PBSCs移植組(n=10),G-CSF動員組(n=10),

對照組(n=7)；6個月隨訪：(PBSCs移植)

運動耐力：

450s578s,p=0.004,

灌注缺損：

11.6%5.3%,p=0.020,LVEF:48.7%55.1%,p=0.005；支架內(nèi)再狹窄?干細胞用于治療急性心肌梗死的循證醫(yī)學證據(jù)與臨床應(yīng)用

遼寧省人民醫(yī)院

BOOSTtest：2004Lancet,WollertKC,心臟干細胞移植中的第一個隨機試驗

60例ST抬高的AMI

患者，

BMS組(n=30),

對照組(n=30)；

6個月隨訪：LVEF

對照組：0.7%BMS組：6.7%(P=0.0026)干細胞用于治療急性心肌梗死的循證醫(yī)學證據(jù)與臨床應(yīng)用

遼寧省人民醫(yī)院REPARI－AMItest:（AHA2005）：VolkerSchachinger（Germany）隨機，雙盲，多中心試驗；17個中心204例AMI

：

祖細胞組，對照組；4個月隨訪EF改善和臨床事件：組別所有患者EF<49%EF>49%治療<5day患者治療>5day患者干細胞組5.57.54.04.57.0對照組32.53.73.91.9

P0.0140.0020.810.620.004死亡再次AMICHF住院

再血管化

2001925228干細胞用于治療急性心肌梗死的循證醫(yī)學證據(jù)與臨床應(yīng)用

遼寧省人民醫(yī)院干細胞用于治療急性心肌梗死的循證醫(yī)學證據(jù)與臨床應(yīng)用

遼寧省人民醫(yī)院Lancet2006:(Stefan.Janssens，比利時)：

一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究67例AMI患者：

BMSC組(n=33)

安慰劑組(n=34)；4個月隨訪：LVEF改變：

對照組BMSC組46.9%49.1%48.5%51.8%,(p=0.36).

BMSC移植組：梗死面積(p=0.036)；BMSC移植并沒有改善左室功能的恢復，但可能有助于減輕梗后重構(gòu)。干細胞用于治療急性心肌梗死的循證醫(yī)學證據(jù)與臨床應(yīng)用

遼寧省人民醫(yī)院國內(nèi)干細胞移植概況陳紹良(AmJCardiol.2004) 69例BMS葛均波(ChinMedJEngl.2005)20例BMS李占全(IntJCardiol.2007)58例PBSCs

ASTAMItest(AHA2005)：KetilLunde(Norway),

一項隨機對照前瞻性試驗 100例前壁STEMI：BMSCs組(n=50)對照組(n=50)； 6個月隨訪； SPECT、超聲心動圖和MRI來評價左室功能：LVEF,梗死面積和ESV沒有顯著差異，如果有，只是對照組MRI測定的EF值有更好的趨勢。干細胞用于治療急性心肌梗死的循證醫(yī)學證據(jù)與臨床應(yīng)用

遼寧省人民醫(yī)院

(REVIVAL-2):JAMA(2006,March):Dietlind(德國)一個隨機、雙盲、安慰劑對照試驗114ST段抬高的

AMI：

G-CSF動員組(n=56),

安慰劑對照組

(n=58)；

4到6個月隨訪：G-CSF組vs

安慰劑組：

左室梗死面積：6.2%4.9%(P=0.56)LVEF：0.5%2.0%(P=0.14)

支架內(nèi)再狹窄：1917(P=0.79)；

G-CSF可動員干細胞；

不能改善LVEF和梗死面積。干細胞用于治療急性心肌梗死的循證醫(yī)學證據(jù)與臨床應(yīng)用

遼寧省人民醫(yī)院研究者細胞類型心功能2002StrauerBEBMCs+2004ChenSLBMCs+2004WollertKCBMCs+2005RuanWBMCs+2005VolkerSchachingerBMCs+2005KetilLundeBMCs_2006Stefan.JanssensBMCs_2005BartunekJCD133++2004KangHJPBSCs+2006LizhanquanPBSCs+2004SchachingerVBMCs;PBSCs+2005KatritsisDGBMCs;PBSCs+2004DobertNBMCs;PBSCs+2005SuarezdeLezoJG-CSF動員+2005InceHG-CSF動員+2004KangHJG-CSF動員_2006DietlindZohlnh?ferG-CSF動員_干細胞用于治療急性心肌梗死的循證醫(yī)學證據(jù)與臨床應(yīng)用

遼寧省人民醫(yī)院遼寧省人民醫(yī)院遼寧省人民醫(yī)院能做什么？應(yīng)該做什么？

問題與爭鳴遼寧省人民醫(yī)院問題1〈Nature〉和〈CardiovascRes〉均報道骨髓造血干細胞（HSCs）不能轉(zhuǎn)分化為心肌細胞.這些結(jié)果引起了醫(yī)學界的巨大震動.干細胞是否能夠分化為心肌細胞問題與爭鳴遼寧省人民醫(yī)院問題2有不同的研究結(jié)果出現(xiàn)，有部分陰性的結(jié)果ASTAMItest(AHA2005)：Ketil

Lunde(Norway),(REVIVAL-2):JAMA(2006,March):Dietlind(德國)問題與爭鳴有效性問題遼寧省人民醫(yī)院移植后的心律失常；移植后的支架內(nèi)再狹窄；移植中的微循環(huán)栓塞；移植中的心律失常、低血壓;外周血干細胞動員、分離和經(jīng)冠脈回輸時的副作用。

安全性問題問題與爭鳴問題3遼寧省人民醫(yī)院干細胞橫向分化的調(diào)控機制哪種或哪幾種移植途徑是安全有效的？各自的適應(yīng)癥干細胞移植治療的時機的選擇療效的評價方法移植細胞的數(shù)量臨床標準化應(yīng)用移植細胞的種類的選擇問題與爭鳴

其它問題問題4遼寧省人民醫(yī)院

〈Science〉評論員－－觀點之1遼寧省人