擬膽堿和抗膽堿藥

第七章、擬膽堿藥和抗膽堿藥2021/5/412021/5/42第一節(jié)、擬膽堿藥擬膽堿藥是一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物,可以分為擬膽堿藥和膽堿酯酶抑制劑。擬膽堿藥可以治療以下疾病痙攣性血管疾病,陣發(fā)性心動(dòng)過速。手術(shù)后腹氣脹,尿潴留。青光眼,降低眼內(nèi)壓。重癥肌無力。2021/5/43乙酰膽堿（Acetylcholine,ACh）是膽堿能神經(jīng)遞質(zhì),能選擇性地與乙酰膽堿受體結(jié)合。按其對(duì)天然生物堿毒蕈堿(Muscarine)或煙堿(Nicotine)的敏感性不同,膽堿受體分為兩類:即毒蕈堿樣膽堿受體,簡稱M膽堿受體和煙堿樣膽堿受體,簡稱N膽堿受體。M膽堿受體至少還可分為M1和M2兩種亞型,N膽堿受體又可分為N1和N2兩種亞型。

膽堿受體激動(dòng)劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑（又稱為抗膽堿酯酶藥）通常也稱為擬膽堿藥。臨床應(yīng)用的與ACh作用相似的藥物,多數(shù)為研究ACh的構(gòu)效關(guān)系,設(shè)計(jì)開發(fā)的合成藥物。2021/5/44直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥乙酰膽堿無藥用價(jià)值,臨床上用的擬膽堿藥物其結(jié)構(gòu)與乙酰膽堿類似,并且作了相應(yīng)的改造2021/5/45乙酰膽堿結(jié)構(gòu)2021/5/46對(duì)乙酰膽堿分子結(jié)構(gòu)中的季銨基部分、乙?；糠旨斑B接季銨基和酯基的亞乙基鏈部分,進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾,發(fā)展了用于臨床的M膽堿受體激動(dòng)劑,并總結(jié)出構(gòu)效關(guān)系。對(duì)ACh分子結(jié)構(gòu)中季銨基的修飾結(jié)果表明:正離子基團(tuán)對(duì)分子的內(nèi)在活性和對(duì)受體的親和力是必要的,三甲季銨結(jié)構(gòu)具有最佳活性,當(dāng)三個(gè)甲基被較大基團(tuán)例如乙基取代時(shí),具有拮抗活性。2021/5/47對(duì)ACh分子結(jié)構(gòu)中亞乙基鏈的修飾,Ing提出了5原子規(guī)律,即季銨氮原子與末端乙酰基氫原子間不多于5個(gè)原子時(shí)（H－C－C－O－C－C－N）具有最大的毒蕈堿樣活性。亞乙基橋鏈上的氫原子若被大于甲基的基團(tuán)取代時(shí)活性下降,若甲基取代在季氨氮原子的位時(shí),煙堿(N)樣作用強(qiáng)于毒蕈堿(M)樣作用,但二者作用均小于乙酰膽堿,無臨床應(yīng)用價(jià)值;若甲基取代在氮原子的位,稱為氯醋甲膽堿2021/5/48由于甲基的空間位阻作用,體內(nèi)被膽堿酯酶水解速率慢,作用時(shí)間延長,其S-(+)對(duì)映體M樣作用與乙酰膽堿相當(dāng),N樣作用大大減弱,臨床上主要用于房性心動(dòng)過速。對(duì)ACh結(jié)構(gòu)中乙酰氧基的修飾,當(dāng)乙?；槐；雀呒?jí)同系物取代時(shí),活性下降,如被芳環(huán)等取代時(shí)則轉(zhuǎn)變?yōu)榭鼓憠A作用。2021/5/49將ACh分子結(jié)構(gòu)中的乙?；揎棡榘被姿狨サ玫铰然奔柞；憠A稱為卡巴膽堿(Carbachol)作用強(qiáng)且較持久,對(duì)乙酰膽堿酯酶較ACh穩(wěn)定,可以口服,具有M樣和N樣作用,選擇性差,毒副反應(yīng)較大,臨床僅用于治療青光眼。如果在卡巴膽堿結(jié)構(gòu)中引入-甲基得氯化氨甲酰--甲基膽堿,稱為氯貝膽堿(BethanecholChloride)為M膽堿受體激動(dòng)劑,幾無N樣作用,S-(+)-異構(gòu)體活性顯著大于R-(-)-異構(gòu)體,臨床用于治療術(shù)后尿潴留和腹氣脹2021/5/4102021/5/4112021/5/4121.完全擬膽堿藥氯化氨甲酰膽堿2021/5/413作用與乙酰膽堿類似,結(jié)構(gòu)中的氨甲?；蛊洳蝗菀妆荒憠A酯酶破壞,因此作用比乙酰膽堿持久,對(duì)胃腸道,泌尿道平滑肌選擇性較高,用于術(shù)后腹氣脹,尿潴留,由于不良反應(yīng)多,且阿托品解毒差,已經(jīng)基本不用作全身用藥。2021/5/4142.M－受體激動(dòng)藥硝酸匹魯卡品－毛果蕓香堿2021/5/415命名:（3S,4R）-3-乙基-4[（1-甲基咪唑基-5）甲基]-3H-二氫呋喃酮-2硝酸鹽理化性質(zhì):無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末,無臭,遇光易變質(zhì),在水中易溶,在乙醇中略溶,再氯仿或乙醚中不溶。2021/5/4161．分子結(jié)構(gòu)中含有兩個(gè)手性碳原子,具有右旋光性。

2．五元內(nèi)酯環(huán)上的兩個(gè)取代基處于順式構(gòu)型,當(dāng)加熱或在堿性條件下,C3位發(fā)生差向異構(gòu)化(epimerization),生成無活性的異毛果云香堿。

3．分子結(jié)構(gòu)中的內(nèi)酯環(huán)在堿性條件下,可被水解開環(huán)生成毛果云香酸鈉鹽失去活性。2021/5/4172021/5/418應(yīng)用:縮瞳、降眼壓,調(diào)節(jié)痙攣。使腺體分泌增多。用于治療青光眼。其結(jié)構(gòu)中有兩個(gè)手性碳,可以有四個(gè)立體異構(gòu)體。在天然產(chǎn)物中主要是匹魯卡品和異匹魯卡品。后者的活性僅為前者的1/6-1/20,匹魯卡品的五元內(nèi)酯環(huán)兩個(gè)取代基處于順式,空間位阻較大,不穩(wěn)定。在Ph值1.0-5.5時(shí)比較穩(wěn)定,當(dāng)加熱或者在堿性溶液中溫?zé)釙r(shí)可以迅速的發(fā)生差向異構(gòu)化成為異匹魯卡品。2021/5/4192021/5/4202021/5/421乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶抑制劑,即抗膽堿酯酶藥。能抑制乙酰膽堿酯酶(Acetylcholinesterase,AChE)的活性,使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿不致被AChE水解,導(dǎo)致乙酰膽堿濃度增高,使乙酰膽堿的作用延長并增強(qiáng)。因此是間接的擬膽堿藥。根據(jù)抗膽堿酯酶藥與AChE結(jié)合后水解速率的快慢,可分為可逆性和不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制及兩類。2021/5/422毒扁豆堿-依色林是最早發(fā)現(xiàn)的抗膽堿酯酶藥,臨床上用于治療青光眼和縮瞳。由于其水溶液很不穩(wěn)定,放置后水解成毒扁豆酚,失去抑制膽堿酯酶的作用,并且毒性較大等缺點(diǎn),進(jìn)行了合成代用品的研究。在對(duì)毒扁豆堿的結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造的過程中發(fā)現(xiàn),季銨鹽有增強(qiáng)抗膽堿酯酶的作用,所以季銨陽離子部分被認(rèn)為是抑制乙酰膽堿酯酶的基本部分。2021/5/4232021/5/424溴新斯的明2021/5/4252021/5/426命名:溴化（3-羥苯基）-三甲銨的二甲氨基甲酸酯理化性質(zhì):白色結(jié)晶性粉末,無臭,味苦,有引濕性,在水中極易溶解,在乙醇或氯仿中易溶,在乙醚中幾乎不溶。可逆性的膽堿酯酶抑制劑,臨床上用于腹氣脹和重癥肌無力。2021/5/427膽堿酯酶復(fù)能藥有機(jī)磷酸酯類等是一類強(qiáng)烈的乙酰膽堿酯酶抑制劑,與膽堿酯酶反應(yīng)生成膦?；憠A酯酶,導(dǎo)致體內(nèi)的乙酰膽堿濃度增高,使得支氣管收縮,最終可以導(dǎo)致死亡。膽堿酯酶復(fù)能藥就是使被膦?；哪憠A酯酶恢復(fù)活性,解救有機(jī)磷酸酯類農(nóng)藥的中毒。2021/5/428有機(jī)磷酯類衍生物為不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑,與AChE結(jié)合后,生成磷?；阴Ｄ憠A酯酶,難被水解,時(shí)間稍長可發(fā)生一種稱為"老化"過程,酶活性即難以恢復(fù),致使體內(nèi)ACh濃度長時(shí)間異常增高,產(chǎn)生一系列中毒癥狀,此類藥物多用作農(nóng)藥殺蟲劑,其中一些毒性更大被用作化學(xué)戰(zhàn)劑,對(duì)人畜有強(qiáng)烈毒性,需嚴(yán)加管理和防護(hù),一旦中毒應(yīng)盡早解救。2021/5/429碘解磷定2021/5/430命名;碘化N-甲基吡啶-2-甲醛肟理化性質(zhì):黃色顆粒狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。無臭,味苦。溶于水,微溶于乙醇,可溶于熱乙醇中,不溶于乙醚和氯仿中,水溶液遇光易分解。其穩(wěn)定性與PH值有關(guān),在PH3.2-4.9之間最穩(wěn)定。2021/5/431其作用為與有機(jī)磷酸酯類直接作用,結(jié)合成無毒的化合物由尿中排出,但它僅對(duì)形成不久的膦?；憠A酯酶有作用,對(duì)老化的復(fù)能效果差。2021/5/432第二節(jié)、抗膽堿藥膽堿能神經(jīng)過度興奮時(shí)引起的病理狀態(tài)也需要藥物治療。臨床上使用的藥物的作用機(jī)制有以下兩種。1.抑制乙酰膽堿生物合成與釋放。2.阻止與受體作用?？鼓憠A藥物屬于后者。用途:擴(kuò)瞳,抑制腺體分泌,松弛平滑肌,用于解痙止痛,抗?jié)儭?021/5/433顛茄生物堿這是一類從茄科植物中提取的生物堿,具有M受體阻斷的作用。2021/5/434阿托品2021/5/435理化性質(zhì):無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末,無臭,味苦,在水或乙醇中易溶,在乙醚或氯仿中不溶。藥理作用:平滑肌松弛,散瞳,有機(jī)磷農(nóng)藥中毒解救。散瞳,升高眼內(nèi)壓,調(diào)節(jié)麻痹。應(yīng)用:各種內(nèi)臟絞痛,檢查眼底等。2021/5/436東莨菪堿:2021/5/437是從分離莨菪堿后剩留的母液中分離得到的,具有中樞抑制作用,用于麻醉前給藥,眩暈病,震顫麻痹、精神病和躁狂癥狀等。2021/5/438樟柳堿2021/5/439山莨菪堿2021/5/440是從茄科植物山莨菪根中提取得到的一種生物堿的氫溴酸鹽。藥理作用與阿托品相似,具有解痙,降壓,抑制腺體分泌等作用2021/5/441*通過對(duì)阿托品,山莨菪堿,東莨菪堿等顛茄類生物堿的藥理實(shí)驗(yàn)表明:分子中的氧橋和羥基的存在,對(duì)中樞具有重要作用。氧橋可以增強(qiáng)中樞作用,而羥基則減弱中樞作用。東莨菪堿〉樟柳堿〉山莨菪堿2021/5/442合成抗膽堿藥顛茄生物堿是強(qiáng)效的抗膽堿藥,但是由于藥理活性廣泛,有副作用,所以應(yīng)用受到限制。合成抗膽堿藥近幾年就應(yīng)運(yùn)而生了。2021/5/443鹽酸苯海索2021/5/4441－環(huán)己基-1－苯基－3－（1－哌啶）丙醇鹽酸鹽。理化性質(zhì):白色輕質(zhì)結(jié)晶性粉末,無臭,味微苦,后有刺痛麻痹感,微溶于水,在甲醇,乙醇或氯仿中溶解,在乙醚中不溶。飽和水溶液的PH值5-6。應(yīng)用:治療震顫麻痹和震顫麻痹綜合癥等。2021/5/445合成2021/5/446派侖西平2021/5/447是含內(nèi)酰胺的三環(huán)化合物,其結(jié)構(gòu)與丙咪嗪相似,結(jié)構(gòu)中的酰胺和側(cè)鏈?；鶎?duì)M受體具有高度選擇性的重要因素?？梢杂糜谝种莆杆岱置?同時(shí)有H2受體拮抗的作用,治療胃潰瘍2021/5/448季銨類溴丙胺太林2021/5/44