先天性巨細(xì)胞病毒感染

先天性巨細(xì)胞病毒

感染的治療(zhìliáo)

首都兒科研究所

徐放生共三十五頁

巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus,CMV）

皰疹病毒科

種屬特異性

潛伏－活化(huóhuà)特性

“共生”現(xiàn)象共三十五頁感染(gǎnrǎn)的分類

根據(jù)感染的順序原發(fā)感染再發(fā)感染根據(jù)病毒復(fù)制情況活動感染潛伏感染根據(jù)臨床征象癥狀型感染無癥狀型感染根據(jù)感染發(fā)生(fāshēng)的時間先天性感染出生14天內(nèi)證實(shí)的感染圍產(chǎn)期感染出生3~12周證實(shí)的感染生后感染出生12周后證實(shí)的感染共三十五頁垂直傳播

母親原發(fā)感染，30%~40％感染水平(shuǐpíng)傳播

人－人

性傳播

輸血和血液制品

器官移植共三十五頁原發(fā)感染時間與傳播率和疾病程度

傳播率疾病程度原發(fā)感染和再發(fā)感染對胎兒的影響(yǐngxiǎng)再發(fā)感染感染率低病情輕共三十五頁CMV感染(gǎnrǎn)狀況首都兒科研究所、北京婦產(chǎn)醫(yī)院、海淀婦幼保健院和通州婦幼保健院進(jìn)行的多中心(zhōngxīn)隊列研究顯示

北京地區(qū)先天性CMV感染率0.23％

圍產(chǎn)期感染率20.22%

嬰兒期生后感染率46.40%

1歲齡時總感染率66.85%共三十五頁癥狀型感染5%為典型的全身性感染5%為非典型感染特征：多臟器受累，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)同時出現(xiàn)瘀斑、肝脾腫大和黃疸是最常見(chánɡjiàn)的體征無癥狀型感染出生時約90%5%~15%有后遺癥共三十五頁多系統(tǒng)受累

早產(chǎn)

宮內(nèi)發(fā)育遲緩小于胎齡兒

神經(jīng)系統(tǒng)小頭畸形(jīxíng)、智力障礙、聽力損傷、腦室周圍鈣化、腦積水等

眼睛視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎、視神經(jīng)萎縮、眼底鈣化、黃斑病變等

血液系統(tǒng)貧血、血小板減少、紫癜等

呼吸系統(tǒng)間質(zhì)性肺炎

消化系統(tǒng)黃疸、肝脾腫大、肝功能損害、食道炎、胃炎、胰腺炎、潰瘍性結(jié)腸炎、出血和穿孔

其他心包炎、心肌炎、膀胱炎、腎炎等共三十五頁并發(fā)癥100例癥狀型感染（%）死亡20精神運(yùn)動延遲或神經(jīng)肌肉病變70聽力損傷50雙側(cè)25單側(cè)25脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎或眼球萎縮14學(xué)習(xí)障礙20牙釉質(zhì)缺乏33總計1個或以上的并發(fā)癥90~95共三十五頁并發(fā)癥250例無癥狀型感染（%）死亡0精神運(yùn)動延遲或神經(jīng)肌肉病變2~7聽力損傷10雙側(cè)5單側(cè)5脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎或眼球萎縮1學(xué)習(xí)障礙4牙釉質(zhì)缺乏3總計1個或以上的并發(fā)癥5~15共三十五頁大部分無癥狀型感染無生長發(fā)育、感知、運(yùn)動(yùndòng)或心理發(fā)育障礙少部分患兒遷延性CMV相關(guān)肺炎或肝臟損傷自限性疾病共三十五頁CMV“敗血癥樣綜合癥”

肝腫大

呼吸(hūxī)暫停

心動過緩

腸脹氣

蒼白

實(shí)驗(yàn)室檢查異常：淋巴細(xì)胞增多、血小板減少癥、CRP升高共三十五頁輸血感染特點(diǎn)

30~150天開始排毒，平均50天

病情迅速加重、敗血癥樣表現(xiàn)、肝脾腫大、淋巴細(xì)胞增多、血小板減少(jiǎnshǎo)、溶血性貧血等

20％死亡預(yù)防

過濾去除白細(xì)胞

γ射線照射共三十五頁沒有統(tǒng)一的治療方案高效價免疫球蛋白

阻斷(zǔduàn)宮內(nèi)傳播

治療宮內(nèi)感染更昔洛韋共三十五頁作用機(jī)制(jīzhì)及特點(diǎn)GCV三磷酸化后才具有抗病毒活性三磷酸(línsuān)GCV定向作用于病毒的DNA多聚酶GCV比阿昔洛韋對CMV的抗毒活性高10～20倍CMV感染細(xì)胞內(nèi)三磷酸GCV的濃度是組織液中的100倍能夠透過血腦屏障，治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)CMV感染一般靜脈給藥口服生物利用度6%共三十五頁改善了口服吸收

口服吸收后在腸道脫去纈氨酰酯轉(zhuǎn)化為GCV

成人的生物利用度為60％

兒童的利用度為43％

新生兒口服16mg/kg時為41.1％可以延長治療的時間(shíjiān)副作用相對小共三十五頁小鼠口服GCV1000mg/kg/d，相當(dāng)于人類接受(jiēshòu)靜脈5mg/kg劑量的1.4倍時，GCV引起的腫瘤發(fā)生率明顯增加短期GCV暴露對成年雄性大鼠生殖功能的影響共三十五頁臨床上GCV見到的毒副作用骨髓(ɡǔsuǐ)抑制粒細(xì)胞減少血小板減少貧血腎毒性GCV由腎臟排泄，如果出現(xiàn)腎損傷需要減量GCV的致癌性是醫(yī)務(wù)人員關(guān)注的問題，迄今為止成人和兒童器官移植者中與GCV有關(guān)的惡性腫瘤尚沒有見到報道共三十五頁

CMV感染Ⅲ期臨床(línchuánɡ)研究1991～1999年，“聯(lián)合(liánhé)抗病毒研究組”18個單位的100名患兒歸入本研究，42例滿足研究標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計

更昔洛韋組，6mg/kg，Q12h×6周

對照組，不給予安慰劑

6月齡和1歲時隨訪共三十五頁更昔洛韋治療癥狀(zhèngzhuàng)性先天性CMV

感染Ⅲ期臨床研究6月齡追訪1歲齡追訪更昔洛韋（n=25）無治療（n=17）更昔洛韋（n=24）無治療（n=19）改善6（24%）5（29%）4（17%）0（0%）正常15（60%）5（29%）8（33%）5（26%）不變4（16%）0（0%）7（29%）1（5%）惡化0（0%）7（41%）5（21%）13（68%）惡化︰其他，P<0.01惡化︰其他，P=0.02共三十五頁

CMV感染Ⅲ期臨床(línchuánɡ)研究其他臨床效果分析(fēnxī)

6周體重增加

治療組1.2公斤(n=40)

對照組1.0公斤(n=40,P=0.02)

頭圍增加

治療組3.6cm(n=41)

對照組2.5cm(n=40,P<0.01)共三十五頁CMV感染Ⅲ期臨床(línchuánɡ)研究結(jié)論

累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀性先天性CMV感染疾病可以考慮給予靜脈用更昔洛韋6周療法

治療全過程中應(yīng)該嚴(yán)密監(jiān)測患者的中性粒細(xì)胞減少癥

本試驗(yàn)僅針對癥狀性感染患兒，出生后1周內(nèi)開始治療，治療效果不能引伸到其他情況

在決定是否給予更昔洛韋治療時，醫(yī)生和家庭應(yīng)該權(quán)衡本試驗(yàn)的有效(yǒuxiào)治療資料與明顯的中性粒細(xì)胞減少癥和潛在的長期性腺毒性或致癌性，以及妨礙完成全部療程的家庭狀況共三十五頁CMV感染Ⅲ期臨床(línchuánɡ)研究2002年7月～2007年7月觀察纈更昔洛韋的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)日齡0～30天，孕周≥32周，體重(tǐzhòng)≥1800克的先天性CMV感染嬰兒24名收入本研究，觀察2年共三十五頁CMV感染(gǎnrǎn)Ⅲ期臨床研究藥代動力學(xué)

靜脈更昔洛韋12小時曲線下面積為27mg×h/L

口服纈更昔洛韋12小時曲線下面積為27.4mg×h/L生物利用度

口服纈更昔洛韋16mg/kg時為41.1％副作用

3～4度的中性(zhōngxìng)粒細(xì)胞減少癥為38％共三十五頁意大利回顧性非對照(duìzhào)研究治療方案15mg/kg，Bid×6周CMV

DNA治療開始時12例均陽性治療結(jié)束時4例陽性，拷貝量下降了90%治療結(jié)束時病毒分離尿6/12例陰性血漿8/12例陰性共三十五頁意大利出生時聽力損傷8例3月齡3例重度5例中度4例正常(zhèngcháng)6月齡6例未改變2例改善4例正常共三十五頁以色列23例累及神經(jīng)系統(tǒng)先天性CMV感染患兒治療方案開始靜脈GCV5mg/kg，Q12h×6周此后口服纈更昔洛韋，劑量為：mg=體表面積×肌酐清除率×7，Q12h×6周（相當(dāng)于17~18mg/kg

）以后Qd，至1歲劑量根據(jù)(gēnjù)每公斤體重增長調(diào)整。共三十五頁以色列例數(shù)（n=23）治療前≥1歲正常15（65%）20（87%）輕度4（17%）1（4%）中度2（9%）1（4%）重度2（9%）1（4%）共三十五頁土耳其17天，男嬰靜脈給予更昔洛韋5mg/kg，每天2次×1周，纈更昔洛韋15mg/kg，每天2次，口服×5周5周口服治療(zhìliáo)后pp65和全血病毒負(fù)荷消失未見副作用隨訪1年感覺神經(jīng)性耳聾逐漸改善，神經(jīng)運(yùn)動發(fā)育正常共三十五頁上述結(jié)果提示足月新生兒口服纈更昔洛韋替代靜脈更昔洛韋是可行的

可以延長治療時間大于6周或6個月以上

對象可能可以包括沒有累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，甚至無癥狀先天性CMV感染患兒

個例報道和短暫的追訪價值有限，需要進(jìn)行前瞻性對照研究(yánjiū)，評估纈更昔洛韋治療先天性CMV感染新生兒的藥效學(xué)、藥代動力學(xué)和安全性共三十五頁CMV感染(gǎnrǎn)的抗病毒管理意見比利時“佛蘭德新生兒和圍產(chǎn)兒流行病學(xué)協(xié)會工作組”的代表(dàibiǎo)在法蘭德斯討論提出了關(guān)于先天性CMV感染的抗病毒管理意見

目前的證據(jù)不足以制定推薦方案

更昔洛韋治療先天性CMV感染的主要作用是保留聽力

具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的先天性CMV感染嬰兒（除外孤立的紋狀體血管病變和孤立的單個腦室周圍假囊腫）和生長發(fā)育遲緩和/或瘀點(diǎn)的嬰兒可以列為更昔洛韋的治療對象共三十五頁CMV感染的抗病毒管理(guǎnlǐ)意見沒有治療無癥狀性感染的文獻(xiàn)，只能通過臨床試驗(yàn)獲得。這樣的試驗(yàn)最好包括高病毒負(fù)荷的無癥狀性感染，他們存在聽力(tīnglì)損傷的高度危險

嚴(yán)重聽力損傷患兒，聽誘發(fā)電位閾值反復(fù)≥100dB者不宜給予更昔洛韋治療，即使聽力有所改善，最終可能需要耳蝸植入

治療方法：更昔洛韋6mg/kg

IV

Q12h×6周，出后1個月內(nèi)開始治療

部分口服纈更昔洛韋似乎沒有更多副作用，但是缺乏對照研究，沒有延長療程的證據(jù)?？诜i更昔洛韋治療僅限于臨床試驗(yàn)，收集藥代動力學(xué)資料，以尿中的病毒負(fù)荷作為療效的標(biāo)志共三十五頁圍產(chǎn)期CMV感染不給予更昔洛韋治療，因?yàn)榇似诟腥镜牡慕Y(jié)局是良性的，更昔洛韋長期使用的安全性還不清楚

“歐洲先天性CMV感染創(chuàng)意”倡議在進(jìn)一步可利用的資料獲得之前，登記(dēngjì)全歐洲抗病毒藥物治療的嬰兒，以便監(jiān)測療效和副作用共三十五頁謝謝(xièxie)共三十五