第二章 藥物代謝動(dòng)力學(xué)課件

第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)

內(nèi)容提要第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

濾過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)第二節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程

吸收分布代謝排泄第三節(jié)房室模型

第四節(jié)藥物消除動(dòng)力學(xué)

一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)第五節(jié)體內(nèi)藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系

一次給藥的藥-時(shí)曲線下面積

多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度

第六節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)

半衰期清除率表觀分布容積生物利用度第七節(jié)藥物劑量的設(shè)計(jì)和優(yōu)化

維持量負(fù)荷量教學(xué)基本要求掌握：膜兩側(cè)pH對(duì)藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的影響及其有關(guān)運(yùn)算；掌握首過(guò)消除、生物利用度、表觀分布容積的藥理學(xué)意義和計(jì)算公式；掌握肝藥酶的特性、肝藥酶誘導(dǎo)劑、肝藥酶抑制劑及其對(duì)藥物作用的影響；掌握腎小管重吸收和肝腸循環(huán)的藥理學(xué)意義及兩者對(duì)藥物作用的影響；掌握藥物消除及消除速率的基本概念，熟悉典型的量效曲線、房室模型、多次定時(shí)定量重復(fù)給藥的動(dòng)力學(xué)及其計(jì)算；掌握藥物的消除速率常數(shù)（K）、半衰期（t1/2）、消除率（Cl）、穩(wěn)態(tài)血濃(Css)等的藥理學(xué)意義及其表達(dá)公式。熟悉：藥物的吸收、分布的概念及其影響因素；熟悉一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除及零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除和應(yīng)用。了解：藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的主要形式和特點(diǎn)；了解藥物體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化（代謝）的概念及主要方式；了解藥物排泄的概念和排泄的主要途徑。

定義體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)規(guī)律藥物體內(nèi)處置(Disposition)吸收(Absorption)分布(Distribution)代謝(Metabolism)排泄(Excretion)藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的分布藥物在組織中的分布藥物的消除藥物在作用部位的濃度藥理研究臨床療效毒理學(xué)藥效學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)藥效學(xué)

吸收

分布代謝第一節(jié)第二章DrugTransport藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)

生物膜生物膜，包括細(xì)胞膜和細(xì)胞的內(nèi)膜系統(tǒng)，是由脂類、蛋白質(zhì)和糖類組成。生物膜的分子結(jié)構(gòu)，一般稱為膜脂雙分子層結(jié)構(gòu)，即在膜的中間是雙層脂類分子，兩層脂類分子疏水性的尾部相對(duì)，親水性的頭部位于膜的外側(cè)，與內(nèi)外層的蛋白質(zhì)以非共價(jià)鍵相連，活細(xì)胞的細(xì)胞膜處于流動(dòng)狀態(tài)，脂類和蛋白質(zhì)可以在膜的平面上移動(dòng)。第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)生物膜象一道半透膜屏障，控制著營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、內(nèi)源性物質(zhì)從細(xì)胞外液進(jìn)入細(xì)胞，和代謝產(chǎn)物流出細(xì)胞，同時(shí)阻止外源性有害物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞，保持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。生物膜又如一個(gè)平臺(tái)，在膜脂雙分子層中，鑲嵌了一些重要的功能性蛋白質(zhì)，如酶、受體、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、離子通道等，完成細(xì)胞的有關(guān)功能。第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)（一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：（1）由高濃度側(cè)向低濃度側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)（2）速度與膜兩側(cè)濃差成正比（3）不消耗ATP

（4）無(wú)載體

簡(jiǎn)單擴(kuò)散又分為脂溶擴(kuò)散和水溶擴(kuò)散（濾過(guò)）

易化擴(kuò)散又稱載體轉(zhuǎn)運(yùn)一、藥物通過(guò)細(xì)胞膜的方式簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散濾過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散濾過(guò)載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散1．簡(jiǎn)單擴(kuò)散

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過(guò)特點(diǎn)：

轉(zhuǎn)運(yùn)速度與脂溶度（lipidsolubility）成正比，藥物的油水分配系數(shù)越大越容易通過(guò)，大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)屬于簡(jiǎn)單擴(kuò)散。順濃度差，不耗能。不需要載體，無(wú)飽和性，各藥之間無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象。轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比.轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物解離度(pKa)有關(guān)酸性藥

(Acidicdrug):HA

H++A

堿性藥

(Basicdrug):BH+

H++B(分子型)離子障（iontrapping）

分子型極性低，親脂，可通過(guò)膜；離子型相反H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+Ka=

[H+][A

][HA]pKa=pH-log

[A

][HA][A

][HA]10pH-pKa=酸性藥：堿性藥：pH和pKa決定藥物分子解離多少pKa-pH溶液pH值的微小變化可顯著改變藥物的解離度。弱酸性藥物在酸性環(huán)境中非解離型多。某人過(guò)量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？?問(wèn)題

腸黏膜上皮細(xì)胞及其它大多數(shù)細(xì)胞膜孔道4～8?（=10

10m），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過(guò)，分子量>100者即不能通過(guò)指直徑小于膜孔的水溶性的極性或非極性藥物，借助膜兩側(cè)的流體靜壓和滲透壓差被水?dāng)y帶到低壓側(cè)的過(guò)程。如腎小球?yàn)V過(guò)2.濾過(guò)（Filtration）毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過(guò)第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)載體轉(zhuǎn)運(yùn)

膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要有兩類，一類為載體蛋白（carrierprotein），一類為通道蛋白（channelprotein）。載體蛋白與特定的溶質(zhì)結(jié)合，改變構(gòu)象使溶質(zhì)穿越細(xì)胞膜。通道蛋白形成一種充滿水溶液的通道，貫穿脂雙層，特定的溶質(zhì)可由通道穿過(guò)細(xì)胞膜。這些轉(zhuǎn)運(yùn)方式叫做載體轉(zhuǎn)運(yùn)，按其不同的特點(diǎn)，又分為兩種方式。第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)1.主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：細(xì)胞膜利用消耗能量使物質(zhì)逆濃度梯度方向進(jìn)行的轉(zhuǎn)運(yùn)，稱為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程類似于酶和底物的反應(yīng)，有特定的結(jié)合部位。因此，其特點(diǎn)是：逆濃度梯度；消耗能量；可被代謝抑制劑阻斷；對(duì)底物轉(zhuǎn)運(yùn)有結(jié)構(gòu)特異性要求，相似結(jié)構(gòu)由同一系統(tǒng)進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，彼此產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制，轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程有飽和現(xiàn)象。與酶底物反應(yīng)不同的是，載體蛋白對(duì)溶質(zhì)沒(méi)有結(jié)構(gòu)修飾作用。第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)2.被動(dòng)易化擴(kuò)散：所有通道蛋白和許多載體蛋白使溶質(zhì)穿過(guò)膜的過(guò)程是被動(dòng)的，即運(yùn)動(dòng)方向是由溶質(zhì)的濃度梯度或電化學(xué)梯度決定的，稱為被動(dòng)易化擴(kuò)散（passivefacilitateddiffusion）。其特點(diǎn)是：順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，不消耗能量，有飽和現(xiàn)象，可被競(jìng)爭(zhēng)性抑制。3．易化擴(kuò)散，又叫載體轉(zhuǎn)運(yùn)

通過(guò)細(xì)胞膜上的某些特異性蛋白質(zhì)-通透酶幫助而擴(kuò)散，不需供應(yīng)ATP。膜上存在多種離子通道蛋白，如Na+、K+、Ca2+電壓依賴性通道（VDC）受膜兩側(cè)電位差的影響.化學(xué)依賴性通道（CDC）主要受化學(xué)物質(zhì)決定(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion）4．主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(Activetransport)

逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽和性競(jìng)爭(zhēng)性需依賴細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運(yùn)5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特點(diǎn)：第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)指大分子轉(zhuǎn)運(yùn)伴隨膜運(yùn)動(dòng)。1,胞飲（pinocytosis）:又稱吞飲或入胞，指液態(tài)蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì)，可通過(guò)生物膜內(nèi)陷形成吞噬小胞，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。2，胞吐（exocytosis）:又稱胞裂外排或出胞，指液態(tài)大分子，可從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外。例：胞飲：垂體后葉素粉劑經(jīng)鼻粘膜吸收胞吐：腺體分泌，遞質(zhì)釋放第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物的體內(nèi)過(guò)程Absorption,Distribution,MetabolismandExcretion第二節(jié)第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)消化道吸收注射部位的吸收呼吸道吸收皮膚和粘膜吸收（一）藥物的吸收吸收是指藥物從用藥部位進(jìn)人血液循環(huán)的過(guò)程。

第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)一、消化道吸收（一）胃和小腸大部分藥物是經(jīng)過(guò)口服途徑給藥，也即消化道吸收的方式。消化道吸收實(shí)際上就是胃和小腸的吸收。胃是一個(gè)容積很大的器官，其粘膜面積較大，約為1m2，有豐富的血流灌注，血流量為150ml/min。對(duì)藥物吸收十分有利。但胃液的酸性較強(qiáng)，pH在1－2左右，因此，弱酸性藥物基本以非離子型存在，容易被吸收，而弱減性藥物在胃中大部分以離子型存在，不易吸收。(1)口服給藥(Oralingestion)吸收部位停留時(shí)間長(zhǎng)，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富pH5-8，對(duì)藥物解離影響小主要在小腸。藥物從胃腸道吸收后，都要經(jīng)過(guò)門靜脈進(jìn)人肝，再進(jìn)人血液循環(huán)。舌下給藥或直腸給藥，分別通過(guò)口腔、直腸和結(jié)腸的粘膜吸收胃腸道各部位吸收面積(m2)口腔 0.5-l.0直腸 0.02胃 0.1-0.2小腸 100大腸 0.04-0.07Fick擴(kuò)散定律（Fick’sLawofDiffusion）流量(單位時(shí)間分子數(shù))=

面積

通透系數(shù)厚度第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)

首過(guò)效應(yīng)（首關(guān)效應(yīng)）口服藥物在胃腸道吸收后，首先要經(jīng)過(guò)門靜脈到肝，再進(jìn)人體循環(huán)。有些藥物在通過(guò)胃、腸粘膜及肝時(shí)極易代謝，進(jìn)人體循環(huán)量減少，這種現(xiàn)象稱首過(guò)效應(yīng)。硝酸甘油、氯丙嗪、乙酰水楊酸、派醋甲酯、噴他佐辛、哌替啶、異丙腎上腺素、普萘洛爾、可樂(lè)定、利多卡因等都有明顯的首過(guò)效應(yīng).

首過(guò)效應(yīng)主要決定于腸粘膜和肝臟的酶活性，所以是劑量依賴型的。對(duì)于治療指數(shù)高的藥物，可以用增大用藥劑量的方法消除首過(guò)效應(yīng)。首過(guò)消除(Firstpasseliminaiton)

代謝代謝糞作用部位檢測(cè)部位腸壁門靜脈藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán)上腔靜脈藥物經(jīng)肝門靜脈入肝臟小腸吸收藥物第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)影響胃腸道藥物吸收的因素1.藥物和劑型藥物的解離度和脂溶性是影響吸收的主要因素。固體藥物在胃腸道內(nèi)的溶解速度也影響吸收，其中藥物的表面積越大溶解速度越快。如果弱酸或弱減藥物與強(qiáng)堿或強(qiáng)酸生成鹽可以增加其溶解性。藥物以晶體狀態(tài)存在時(shí)，不易溶解。此外，賦形劑的加入會(huì)改變藥物的溶解或崩解速度。第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)2.血流灌注速率是單位容積組織每分鐘血流量，單位用ml/min/ml組織表示。血流灌注速率大，單位時(shí)間里攜帶的藥物較多，吸收較快。對(duì)于高脂溶性藥物或自由通過(guò)膜孔小分子，其透過(guò)生物膜的速度較快，吸收速率主要受灌注速率限制。第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)3.胃腸道狀況胃腸道本身的情況對(duì)吸收的影響是顯而易見的，主要有下列一些方面：1).胃排空：為胃將內(nèi)容物完全排入小腸的過(guò)程。延緩胃排空有利于一些堿性藥物在胃中的溶解；另一方面，它又使一些藥物進(jìn)入小腸的時(shí)間延長(zhǎng)，影響吸收的速度。不同食物和藥物可增加或減少胃排空時(shí)間。第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)2).食物：食物有不同的成分，進(jìn)食量和進(jìn)食時(shí)間也有變異，藥物的化合物也分屬各種類型，因此食物對(duì)藥物會(huì)有不同的影響。如纖維與地高辛形成復(fù)合物，四環(huán)素與多價(jià)金屬螯合均減慢其吸收速度；而脂肪則可增加灰黃霉素的吸收。第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)3).腸蠕動(dòng)腸蠕動(dòng)對(duì)藥物吸收有不同的影響。其一，可促進(jìn)固體藥物的崩解和溶解。其二，使不攪動(dòng)水層厚度減小，有利于脂溶性藥物的吸收。其三，使溶解度小的或有主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物在腸道內(nèi)存留時(shí)間縮短，減少吸收。第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)4）.轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白被動(dòng)擴(kuò)散是藥物在胃腸道最重要的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。擴(kuò)散能夠發(fā)生在通過(guò)細(xì)胞的途徑和通過(guò)細(xì)胞間的途徑。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)也占有很重要的位置。一些藥物與受體或酶的內(nèi)源性配體結(jié)構(gòu)類似，因此，它們自然成為各種生物膜泵（如氨基酸、葡萄糖。維生素和重金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）的配體。甚至很多結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜的新藥，也需要載體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)行吸收。還有很多結(jié)合代謝物，可被有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽、有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)。第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)有一些轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白系統(tǒng)的作用與吸收相反，是為了排出非營(yíng)養(yǎng)化合物，從而保護(hù)有機(jī)體。它們中最典型的代表是多要耐藥蛋白家族（multi-drugresistanceproteinfamily)。P-糖蛋白就是一種所謂的排出泵（effluxpump)，是MDR1基因的產(chǎn)物，能夠從細(xì)胞逐出廣泛的結(jié)構(gòu)不同的物質(zhì)。第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)4.疾病脂痢：脂溶性藥物吸收不良；急性菌痢：嬰幼兒對(duì)氨芐青霉素和萘啶酸吸收不佳；柯興氏癥：腸壁增厚，減少吸收表面積。第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)5.藥物相互作用抗酸藥一般為強(qiáng)堿弱酸型化合物或兩性化合物，所以會(huì)改變胃腸道的pH，因而會(huì)改變藥物的溶解度。改變胃排空，金屬離子可以與藥物形成復(fù)合物，影響吸收?？顾崴幹?，兩性化合物氫氧化鋁呈膠體狀態(tài)，可吸附藥物，影響吸收。代謝抑制劑可抑制相關(guān)藥物的吸收，如丙磺舒、汞撒利、利尿酸可減少洋地黃毒甙等的吸收。同載體轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物可產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，如對(duì)氨基水楊酸與利福平之間，新霉素與青霉素之間都會(huì)減少對(duì)方的吸收。第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)6.種屬差異在種屬間藥物通過(guò)胃腸道的吸收可能是相似的，因?yàn)樵诓溉閯?dòng)物中上皮細(xì)胞生物膜的性質(zhì)是相似的，而吸收過(guò)程基本上是藥物和生物膜之間的相互作用。但是，不同種屬在解剖、生理、生化方面也存在差異，如腸道菌叢量或類型，膽汁流量和膽酸生成，組織的pH，首次通過(guò)效應(yīng)等可能不同，導(dǎo)致在吸收上的種屬差異。

（2）肌肉注射和皮下注射

(Intramuscularandsubcutaneousinjection)

被動(dòng)擴(kuò)散＋過(guò)濾（藥物先沿結(jié)締組織擴(kuò)散，再經(jīng)毛細(xì)血管和淋巴內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)）吸收快而全肌注比皮下注射吸收快。水溶液吸收迅速，油劑、混懸劑或植人片可在局部滯留，吸收慢第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)

呼吸道是由鼻腔、咽喉、氣管、支氣管、肺組成的系統(tǒng)。呼吸道吸收就是肺和下呼吸道的吸收。肺泡又是吸收的主要部位，具有很大的表面積，肺部的血流也很豐富，是一個(gè)很好的給藥途徑。但其劑型有特殊的要求，必須以氣體、氣霧劑（固體或液體微粒）或揮發(fā)性藥物的形式給藥。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的方式也是以被動(dòng)擴(kuò)散為主。吸收的第一道屏障是呼吸道表面的液體，包括粘液，這層的厚度將決定藥物溶解后的濃度和進(jìn)入組織的速率。（3）呼吸道吸入給藥(Inhalation)第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)然后，藥物必須穿過(guò)呼吸道上皮細(xì)胞，對(duì)于親水性較強(qiáng)的化合物，這是一道最強(qiáng)的屏障，藥物必須通過(guò)上皮細(xì)胞的基底膜和間質(zhì)。最后，藥物要被攝入到粘膜的血管中，血液流動(dòng)的變化將影響它的攝取和分布。呼吸道給藥的優(yōu)點(diǎn)是：吸收速度快，無(wú)首過(guò)效應(yīng)，適用于哮喘和一些全身給藥的疾病。缺點(diǎn)是：劑型較復(fù)雜，劑量不易控制。

氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進(jìn)入肺泡，吸收迅速。因?yàn)椋悍闻荼砻娣e100-200m2血流量大(肺毛細(xì)血管面積80m2)3-10μm顆?？蛇_(dá)細(xì)支氣管，<2μm可進(jìn)入肺胞,粒徑過(guò)大可停留在支氣管,粒徑過(guò)小可隨氣體排出第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)（4）經(jīng)皮給藥(Transdermal)

完整的皮膚吸收能力差，外用藥物主要發(fā)揮局部作用。粘膜遠(yuǎn)較皮膚的吸收能力強(qiáng)脂溶性藥物可通過(guò)皮膚進(jìn)入血液。硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油。第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)制劑因素溶液劑乳劑混懸劑散劑膠囊劑片劑藥物吸收后，通過(guò)各種生理屏障到體內(nèi)各處。藥物經(jīng)血液轉(zhuǎn)運(yùn)到組織器官的過(guò)程。2．分布(Distribution)游離型藥物

結(jié)合型藥物代謝產(chǎn)物受體Free

bound組織Free

bound排泄血液脂溶度局部pH和藥物離解度毛細(xì)血管通透性組織通透性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白量血流量和組織大小血漿蛋白和組織結(jié)合Factorsmodulatingdrugdistribution第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)影響因素：1，與血漿蛋白結(jié)合結(jié)合形式的藥物①不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)；②不能被代謝或排泄；③暫時(shí)儲(chǔ)存在血液中，無(wú)生物活性所以，結(jié)合率高，消除慢，維持時(shí)間長(zhǎng)第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)①藥物與血漿蛋白結(jié)合的飽和性，結(jié)合可逆。②藥物與血漿蛋白結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象，聯(lián)合用藥或藥物與內(nèi)源性化合物發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性置換。③疾病對(duì)藥物與血漿蛋白結(jié)合的影響,如慢性腎炎、肝硬化、尿毒癥等，可與藥物結(jié)合的血漿蛋白含量下降，容易發(fā)生由于游離型藥物增多而中毒。第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)2，局部器官血流量藥物可迅速分布到血流量大的組織器官,達(dá)到平衡。肝、腎、腦、心血流量順次減小。重分布：藥物首先分布到血流豐富的組織器官,然后再向分布容積大的組織轉(zhuǎn)移,稱為重分布。例：硫噴妥鈉腦脂肪分布分布效應(yīng)第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)3，組織的親和力藥物在與其親和力高的組織分布較多。例：①碘甲狀腺②鈣骨骼③汞、砷肝、腎第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)4，體液的PH和藥物的理化性質(zhì)細(xì)胞內(nèi)pH7.0，細(xì)胞外pH7.4∴

弱酸性藥易自細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)口服NaHCO3可使血液及尿液堿化，促進(jìn)弱酸性藥物（如巴比妥類藥物）由組織向血液和尿液轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)排出，解救中毒。血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由血一腦、血一腦脊液及腦脊液一腦三種屏障組成由毛細(xì)血管壁和N膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)血腦屏障（blood-brainbarrier）腦毛細(xì)血管內(nèi)壁結(jié)構(gòu)比一般組織要致密，內(nèi)皮細(xì)胞被緊密連結(jié)封接，幾乎無(wú)細(xì)胞間隙。外層包有星狀膠質(zhì)細(xì)胞及軟腦膜。脂溶性強(qiáng)的化合物有可能透過(guò)血腦屏障，有些離子、氨基酸可由腦組織進(jìn)入血液。血漿蛋白和大部分有機(jī)化合物不易通過(guò)。第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)血-腦脊液屏障（blood-cerebrospinalfluidbarrier）血液與腦脊液間除了毛細(xì)血管外，還有脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞緊密連接，藥物幾乎全部通過(guò)上皮細(xì)胞內(nèi)部進(jìn)入腦脊液。藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)為主，速率取決于藥物的脂溶性和解離度。

胎盤將母體與胎兒血液分開，也起屏障作用，故稱胎盤屏障。通透性與普通的生物膜無(wú)明顯差別。藥物通過(guò)胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)方式主要是簡(jiǎn)單擴(kuò)散。一般藥物均可進(jìn)入，脂溶性高易通過(guò)。大多數(shù)藥物均能進(jìn)入胎兒。

因有時(shí)間延擱，使藥物進(jìn)入的較少。

胎盤屏障（Placentalbarrier）3.代謝（生物轉(zhuǎn)化)

Metabolism,iotransformation定義藥物在體內(nèi)發(fā)生結(jié)構(gòu)的變化代謝部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎后果：代謝失活，代謝活化，毒性增加藥物轉(zhuǎn)化的最終目的是促使藥物排出體外。PhaseI藥物結(jié)合藥物無(wú)活性

活性

或

藥物親脂

親水排泄氧化、還原、水解引入或脫去基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH)PhaseII結(jié)合結(jié)合內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸與藥物或I期反應(yīng)代謝物結(jié)合代謝步驟和方式藥物氧化代謝(Oxidation)主要酶系：專一性酶如膽堿酯酶ChE,單胺氧化酶MAO等非專一性酶

肝微粒體混合功能氧化酶系（肝藥酶）細(xì)胞色素P450(CYP)。

特點(diǎn)特異性低活性有限個(gè)體差異大可被藥物誘導(dǎo)或抑制P-450是肝微粒體內(nèi)存在的一種血紅素蛋白，在還原狀態(tài)下可與一氧化碳結(jié)合，在450nm處呈明顯的吸收峰。故名P-450。P-450分布在哺乳類動(dòng)物的肝、腎、肺、腎上腺、腦、皮膚、結(jié)腸、胎盤、睪丸、黃體、淋巴球等組織。藥酶誘導(dǎo)(Induction)：某些藥物可使肝藥酶活性提高，從而提高代謝的速率。苯巴比妥、利福平。藥物共同特點(diǎn)：親脂，易于CYP結(jié)合并具有較長(zhǎng)的半衰期。意義：可加速自身代謝和其他藥物代謝臨床后果①使治療效果減弱。

②使治療效果增強(qiáng)。如在體內(nèi)活化或產(chǎn)生毒性代謝物的藥物。

自身耐受性

(引起耐藥)

交叉耐受性

(同一藥物代謝酶的底物)藥物代謝酶的活性可被誘導(dǎo)或抑制無(wú)誘導(dǎo)苯巴比妥誘導(dǎo)苯并芘誘導(dǎo)氯苯唑胺(骨松藥)濃度（μg/g組織）時(shí)間（小時(shí)）大鼠，注射誘導(dǎo)劑2次/日

4日第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥酶抑制(Inhibition)：

某些藥物可抑制肝藥酶的活性。如：氯霉素、對(duì)氨水楊酸、異煙肼、保泰松。意義：可減慢自身代謝和其他藥物代謝。如：氯霉素可減慢苯妥英鈉的代謝。臨床后果①使治療效果減弱。

②使治療效果增強(qiáng)。第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)苯巴比妥加速雙香豆素代謝第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)生理因素與營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)對(duì)代謝的影響胎兒和新生兒的肝微粒體中代謝酶活性很低，對(duì)藥物的敏感性比成人高。老年人肝血流量低，肝藥酶活性降低，肝臟代謝藥物能力下降。女性肝藥酶活性高于男性肝藥酶有晝夜節(jié)律性變化食物對(duì)肝藥酶活性有影響排泄途徑：腎臟(主要)消化道肺皮膚唾液乳汁等4.排泄（Excretion)腎小球?yàn)V過(guò)腎小管主動(dòng)分泌腎小管被動(dòng)重吸收酸/堿比率99%水和脂溶性藥物血流量650ml/min腎小球率過(guò)濾(GFR):125ml/min尿1ml/min藥物經(jīng)腎臟排泄的方式第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)腎臟中與排泄有關(guān)的最基本的組織結(jié)構(gòu)是腎單位，它是由腎小球、近曲小管、亨利氏攀、遠(yuǎn)曲小管和集合管組成。第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)腎排泄腎小球?yàn)V過(guò)：

腎小球是毛細(xì)血管小球，毛細(xì)血管壁上有很多小孔，以膜孔濾過(guò)的方式進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。當(dāng)藥物與血漿蛋白結(jié)合時(shí)，不能被濾過(guò)。濾液中的藥物濃度與血漿中的藥物濃度相等。如果藥物從腎小球?yàn)V過(guò)，并全部從尿中排出，則排泄率與濾過(guò)率相等。一般常以單位時(shí)間內(nèi)菊粉的清除率表示腎小球的濾過(guò)率。清除率是以在單位時(shí)間多少容積血漿內(nèi)的藥物被清除掉來(lái)表示的。因此，可用下式計(jì)算濾過(guò)率：

GFR==UinV/Pin其中，GFR為腎小球?yàn)V過(guò)率，Uin為尿中菊粉濃度，Pin為血中菊粉濃度，V為每分鐘尿量。第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)腎小管的分泌：主動(dòng)分泌主要發(fā)生在近曲小管，通過(guò)此作用可將某些藥物排到尿內(nèi)。因此，有主動(dòng)分泌參與時(shí)，藥物的排泄率會(huì)大于腎小球?yàn)V過(guò)率（1）弱酸或弱堿性藥物，在腎小管能以簡(jiǎn)單擴(kuò)散的方式重吸收。堿化尿液促進(jìn)弱酸性藥排出。（2）有些弱酸或弱堿性藥物，以不同的非特異性載體從近曲小管分泌排泄。該載體特異性不高，兩個(gè)弱酸（或弱堿性）藥物，經(jīng)同一載體分泌時(shí)，可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制。如丙磺舒和青霉素。第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)腎小管的重吸收：重吸收發(fā)生在近曲和遠(yuǎn)曲小管，通過(guò)此作用可將某些物質(zhì)重新回收到血液中來(lái)。因此，有重吸收存在時(shí)，物質(zhì)的排泄率會(huì)小于腎小球?yàn)V過(guò)率。重吸收包括兩種方式，即主動(dòng)重吸收和被動(dòng)重吸收。1).主動(dòng)重吸收：發(fā)生在近曲小管。被重吸收的物質(zhì)主要有葡萄糖、氨基酸、維生素和電解質(zhì)等。2).被動(dòng)重吸收：發(fā)生在遠(yuǎn)曲小管。被重吸收的物質(zhì)主要是外源性物質(zhì)。脂溶性高的物質(zhì)易被重吸收。另外，尿液的流速和pH也影響重吸收。第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)2.膽汁排泄

肝臟是物質(zhì)代謝的器官，也是膽汁生成和分泌的器官。肝細(xì)胞與毛細(xì)膽管相連，毛細(xì)膽管逐漸匯集成膽管，流出的膽汁貯存在膽囊中，根據(jù)需要再由膽總管排入十二指腸。藥物一般以原形藥和代謝產(chǎn)物的形式進(jìn)入膽汁。肝腸Fecesexcretion門靜脈膽汁排泄(Biliaryexcretion)&肝腸循環(huán)(Enterohepaticrecycling)膽管消化道排泄第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)

藥物自肝膽的排泄與腎排泄相似，也可用膽汁清除率來(lái)表示。

BCR==VB/P其中，BCR為膽汁清除率，V為膽汁流量，B為膽汁內(nèi)藥物濃度，P為血漿中藥物濃度。當(dāng)B/P≤1時(shí)，多為被動(dòng)擴(kuò)散，如葡萄糖、甘露糖、菊粉等。當(dāng)B/P＞1時(shí)，為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，如丙磺舒、磺溴酞、四環(huán)素等。膽汁是藥物代謝產(chǎn)物消除的主要器官，尤其是水溶性強(qiáng)的結(jié)合產(chǎn)物，如葡萄糖醛酸、甘氨酸或硫酸的結(jié)合物。第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)腸肝循環(huán)藥物由膽汁排出，在腸道運(yùn)行中重新被吸收，稱為腸肝循環(huán)（Enterohepaticcirculation）。腸肝循環(huán)經(jīng)常表現(xiàn)出藥-時(shí)曲線的多峰現(xiàn)象和較長(zhǎng)的表觀半衰期?？梢赃M(jìn)入腸-肝循環(huán)的化學(xué)物質(zhì)有很多，包括一些內(nèi)源性物質(zhì)，如膽酸、葉酸、雌激素、維生素D等，以及很多藥物，如吲哚美辛、嗎啡等。藥物和代謝產(chǎn)物的結(jié)合形式需經(jīng)過(guò)葡萄糖醛酸酶或硫酸脂酶將結(jié)合物分解后，其游離型才能被腸道重吸收。有肝腸循環(huán)的藥物（洋地黃）作用時(shí)間延長(zhǎng)，中毒時(shí)可采用洗胃，導(dǎo)瀉等方法，促進(jìn)排泄。第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)腸排泄這里所述的腸排泄，不是指藥物在口服后經(jīng)過(guò)消化道未被吸收時(shí)的排泄，而是指采用其它給藥途徑時(shí)，藥物由腸道排出的情況。研究表明，藥物從血液進(jìn)入腸道包括了主動(dòng)和被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)依賴漿膜和粘膜側(cè)的濃度梯度，排泄的程度由藥物血清蛋白結(jié)合率、分布容積、親脂性、pKa、分子大小、腸血流速率決定的。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)即涉及P-糖蛋白，有機(jī)陽(yáng)離子和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。腸分泌系統(tǒng)降低了藥物的吸收程度。另一方面，又是利于有害物質(zhì)排出的一個(gè)措施。第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)3.肺排泄藥物肺臟排泄一般發(fā)生在氣體或揮發(fā)性藥物，排泄速率取決于揮發(fā)性藥物的溶解度，如果藥物在血液中溶解度較大，則不易排出。另外，肺本身的血流量和呼吸速率也影響藥物的排出。第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)4.乳汁排泄乳汁偏酸，有利于弱堿的排出。有乳汁排泄的藥物，應(yīng)考慮對(duì)乳兒的影響體內(nèi)藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系Timecourseofdrugconcentration第二章第三節(jié)第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)（一）血漿藥-時(shí)曲線血漿藥-時(shí)曲線：動(dòng)物給藥以后，以給藥一刻作為零時(shí)開始計(jì)算，在事先設(shè)定的時(shí)間點(diǎn)采血，然后測(cè)定每次所取的血漿中的藥物濃度。以時(shí)間作為橫坐標(biāo)，以血漿藥物濃度的對(duì)數(shù)值作為縱坐標(biāo)，描繪的曲線。取血的時(shí)間設(shè)計(jì)，不同的藥物是各不相同的，要包括整個(gè)吸收、分布和消除過(guò)程。通常要取9-13個(gè)時(shí)間點(diǎn)，即吸收相2-3點(diǎn)，分布相2-3點(diǎn)，消除相3-4點(diǎn)。全程要達(dá)到3-5個(gè)半衰期或測(cè)定到血漿濃度為峰濃度的1/10時(shí)。第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)（二）組織分布組織分布：動(dòng)物給藥以后，以給藥一刻作為零時(shí)開始計(jì)算，在事先設(shè)定的時(shí)間點(diǎn)處死動(dòng)物，取出心、肝、腎、脾、肺、腦、胃、腸、子宮或睪丸、肌肉、脂肪等器官和組織，然后測(cè)定其單位質(zhì)量的藥物含量。一般在分布相早期、分布相晚期或消除相早期和消除相各選一個(gè)時(shí)間點(diǎn)。第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)（三）血漿蛋白結(jié)合率血漿蛋白結(jié)合率：血漿與其中的藥物在一起放置足夠的時(shí)間，游離藥物與結(jié)合藥物達(dá)到平衡后，結(jié)合藥物占藥物總量的百分率。至少要測(cè)定三個(gè)濃度的血漿蛋白結(jié)合率。第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)（四）排泄排泄：分為糞尿排泄和膽汁排泄。糞尿排泄：動(dòng)物給藥后，放入代謝籠內(nèi)，按設(shè)定的時(shí)間間隔分別收集糞和尿，測(cè)定體積或重量，并測(cè)定藥物的含量。膽汁排泄：動(dòng)物（一般是大鼠）事先固定在實(shí)驗(yàn)板上，手術(shù)進(jìn)行膽管插管，將膽汁引流到容器，給藥后，按設(shè)定時(shí)間收集膽汁，測(cè)定體積和藥物含量。從而計(jì)算出藥物在每種途徑中的排泄速率和數(shù)量。第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)（五）代謝物如果原形藥的排泄百分率低于給藥量的50%時(shí)，需要對(duì)代謝物進(jìn)行初步實(shí)驗(yàn)，探明可能存在幾個(gè)代謝產(chǎn)物。一、單次給藥0204060801001200246810Time(min)Plasmaaspirinconcentration(mg/L)CmaxTmax單次靜脈注射單次口服第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)達(dá)峰時(shí)間（Tmax）：藥物被吸收后所能達(dá)到的最高血藥濃度的時(shí)間，它與劑量無(wú)關(guān)，只取決于血循環(huán)的藥量和吸收與消除速率常數(shù)。達(dá)峰濃度（Cmax）：表示藥物被吸收后所能達(dá)到的最高血藥濃度，取決于血循環(huán)的藥量和吸收與消除速率常數(shù)，它與藥物吸收的量以及對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的藥效或毒副作用密切相關(guān)。

Cmax與Tmax目前要求用實(shí)測(cè)值。hrsPlasmaconcentrationAUCAreaundercurve峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時(shí)吸收和消除達(dá)平衡曲線下面積（AUC）單位：ng

h/mL反映藥物體內(nèi)總量達(dá)峰時(shí)間（Tmax）給藥后達(dá)峰濃度的時(shí)間,多為2（1-3）hrs二、多次給藥（Constantrepeatedadministrationofdrugs）

穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Steady-stateconcentration)

多次給藥旨在穩(wěn)態(tài)血藥濃度達(dá)有效濃度范圍:MTC>Css>MECCss-max<MTCCss-min>MEC需4-5half-life第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)多劑量給藥時(shí),隨著n的增大,血藥濃度不斷增加,當(dāng)增加到一定程度時(shí),血藥濃度曲線不再升高,隨每次給藥作周期性變化,藥物進(jìn)入體內(nèi)速度與藥物的排出速度相等，任一劑量間隔時(shí)間內(nèi)，血藥濃度-時(shí)間曲線下面積相同，此時(shí)的血藥濃度稱之為穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）,或坪濃度(c∞)。藥物在體內(nèi)積蓄和從體內(nèi)消除時(shí)程87.5%94%97%藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)ImportantParametersinPharmacokinetics

第二章第四節(jié)第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物進(jìn)入生物機(jī)體后，機(jī)體必然會(huì)對(duì)藥物產(chǎn)生處置作用，這主要由它們以及處置它們機(jī)體生物環(huán)境的理化的性質(zhì)決定的。體內(nèi)的藥量的變化可用數(shù)學(xué)速率過(guò)程（rateprocesses）來(lái)定量表示，速率論即動(dòng)力學(xué)。通常可用以下三種速率過(guò)程的形式來(lái)描述藥物在生物機(jī)體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程。一級(jí)速率過(guò)程零級(jí)速率過(guò)程混合速率過(guò)程

血漿藥物濃度消除一半所需時(shí)間一、消除半衰期（Half-life,T1/2）零級(jí)消除動(dòng)力學(xué):t1/2=0.5

C0/k一級(jí)消除動(dòng)力學(xué):t1/2=0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率)=-Ke/2.303時(shí)間（h）時(shí)間（h）血漿藥物濃度血漿藥物濃度單位時(shí)間消除藥量與濃度成正比半衰期不隨濃度而變單位時(shí)間消除藥量不變半衰期隨濃度而變

體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時(shí)間不斷變化一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)

(劑量非依賴型速率過(guò)程

)n=1dC/dt=-kC指藥物的消除速率與血藥濃度成正比●單位時(shí)間內(nèi)消除某恒定比例的藥量●消除速率與血藥濃度有關(guān)●半衰期恒定零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)

(容量限定過(guò)程)n=0dC/dt=k指單位時(shí)間內(nèi)消除相等量的藥物（超過(guò)機(jī)體的消除能力）●單位時(shí)間消除恒量的藥物●消除速率與藥量或濃度無(wú)關(guān)●半衰期不恒定，可隨給藥劑量或濃度而變化。dC/dt=-kCnk：消除速率常數(shù)(Rateconstantforelimination)時(shí)間零級(jí)一級(jí)零級(jí)一級(jí)CtlgCt第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)一、一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（恒比消除）

體內(nèi)藥物按瞬時(shí)血藥濃度以恒定的百分比消除，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量隨時(shí)間遞減。

0.693

T1/2=K（消除速率常數(shù)）（1）T

1/2

是一個(gè)不依賴于血漿初始濃度的常數(shù)，不受給藥途徑的影響。（2）一次用藥約經(jīng)5個(gè)T

?體內(nèi)藥量消除97%以上，定量定時(shí)給藥經(jīng)5個(gè)T

?

后血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)二、零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除（恒量消除）藥物濃度按恒定的消除速度（單位時(shí)間消除的藥量）進(jìn)行消除，與血藥濃度無(wú)關(guān)。

C0（初始血藥濃度）

T1/2=0.5K（消除速率常數(shù)）（1）T1/2

隨藥物初始濃度變化，不是一個(gè)固定的數(shù)值。（2）藥物劑量過(guò)大，超過(guò)機(jī)體最大消除能力時(shí)，按此方式消除。第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)低濃度(<10mg/L):一級(jí)高濃度(>10mg/L):零級(jí)

混合速率動(dòng)力學(xué)第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（胺泵）或以易化擴(kuò)散（葡萄糖，甲氨蝶呤通透酶）方式轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物或降解受酶活力限制的藥物呈飽和現(xiàn)象，過(guò)程復(fù)雜低濃度時(shí)，呈一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，高濃度時(shí)呈零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。

混合速率動(dòng)力學(xué)第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)

三、連續(xù)恒速給藥給藥速度與穩(wěn)態(tài)濃度之間的關(guān)系1、穩(wěn)態(tài)濃度隨給藥速度的快慢而升降2、達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度的時(shí)間不因給藥速度加快而提前3、靜脈恒速滴注時(shí)血藥濃度可以平穩(wěn)地達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度4、分次給藥雖然平均血藥濃度上升與靜脈滴注相同，但實(shí)際上血藥濃度上下波動(dòng)，給藥間隔時(shí)間越長(zhǎng)波動(dòng)越大。

單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體清除藥物的速率。單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能單位：L/h或ml/minCL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其它計(jì)算公式：CL=D/AUC二、消除率（Clearance，CL

）體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比

Vd＝D／C三、表觀分布容積（Volumeofdistribution）設(shè)想藥物均勻分布于各種組織與體液，且濃度與血液中相同，在這種假設(shè)條件下藥物分布所需容積。數(shù)學(xué)概念，并不代表具體的生理空間。給藥劑量或體內(nèi)藥物總量與血藥物濃度的比例常數(shù)DrugVolume(L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine）17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛爾（Propranolol）250氨茶堿（Theophylline）30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6血漿3L細(xì)胞間液12L細(xì)胞內(nèi)液27L體液總量、組成和藥物Vd的關(guān)系酸性藥物堿性藥物兩性藥物中性藥物堿性藥物因在組織內(nèi)蓄積而致高Vd值部分常用藥物的Vd總體液：42L

推測(cè)藥物在體內(nèi)的分布范圍

地高辛：0.5mg0.78ng/ml

Vd=645L約為十多倍人體總?cè)莘e的值。主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織

計(jì)算用藥劑量：Vd=D/CVd的臨床應(yīng)用意義第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)Vd不具有真正的生理意義，不代表和涉及真正的容積，有些藥物所計(jì)算出的Vd高出真實(shí)生物機(jī)體容積的幾十倍，這表明了絕大部分藥物被組織所攝取，某些組織對(duì)藥物具有特殊的親和力或藥物與組織蛋白結(jié)合而將藥物儲(chǔ)存于某些特定的組織器官中。

Vd值大，表明該藥分布廣；

Vd值小，表明該藥分布有限，組織器官攝取的不多。個(gè)體Vd值改變，可能機(jī)體發(fā)生了病變，如水腫病人Vd值變大。

藥物到達(dá)全身血循環(huán)內(nèi)的相對(duì)量和速度2.吸收速度：比較

Tmax

絕對(duì)生物利用度：F=

100%AUC血管外AUC靜注

不同制劑AUC比較

F=(AUC受試制劑

AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑)×100%四、生物利用度（Bioavailability

）1.吸收相對(duì)量

相對(duì)生物利用度：同一受試人群口服0.5mg地高辛（digoxin）A制藥公司產(chǎn)品B制藥公司生產(chǎn)的兩批產(chǎn)品第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)七、房室模型

房室模型僅是便于進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)分析的一個(gè)概念。是假設(shè)人體作為一系統(tǒng)，內(nèi)分成若干房室。藥物進(jìn)人體內(nèi)可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可把該系統(tǒng)分為一室和二室開放型模型等。1，一室模型是認(rèn)為藥物進(jìn)入體內(nèi)后，迅速均勻分布到全身體液和各器官中，達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡。2，二室模型是認(rèn)為藥物進(jìn)入體內(nèi)后，先分布到中央室（如血液和心、肝、腦、腎等血液豐富的器官），再緩慢地分布到周邊室。第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)

在一室模型中，生物機(jī)體可視為一均勻的單位。藥物進(jìn)入機(jī)體后，能迅速均勻地分布到全身各組織器官以及體液中，即藥物一旦進(jìn)入機(jī)體，就能夠立即達(dá)到轉(zhuǎn)運(yùn)間的動(dòng)態(tài)平衡，然后藥物通過(guò)排泄或代謝轉(zhuǎn)化而被消除?？梢园颜麄€(gè)生物機(jī)體看作藥物轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)態(tài)平衡的“均一”的一個(gè)隔室或容器。將在生物機(jī)體內(nèi)具有這種性質(zhì)的藥物稱之為“一室模型”的藥物。第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)1.1靜脈注射一室模型：

X(t),VX0Ek

dX/dt=-k·x

積分上式：

X=X0e