楊菲 超急性期個體化抗血小板治療策略

缺血性卒中超急性期

個體化抗血小板治療(zhìliáo)策略太鋼總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科楊菲共七十六頁目錄(mùlù)阿司匹林是缺血性卒中急性期（AIS）抗血小板治療的基石超急性期氯吡格雷+阿司匹林雙抗治療抗栓治療風(fēng)險(fēngxiǎn)防范及管理策略共七十六頁目錄(mùlù)阿司匹林是缺血性卒中急性期（AIS）抗血小板治療的基石超早期(zǎoqī)氯吡格雷+阿司匹林雙抗治療抗栓治療出血風(fēng)險管理策略共七十六頁急性(jíxìng)缺血性卒中（AIS）是最常見的卒中類型4

急性缺血性卒中（AIS）是最常見的卒中類型，占全部腦卒中的60-80%

卒中急性期的時間劃分尚不統(tǒng)一(tǒngyī)，一般指發(fā)病后2周內(nèi)超急性期一般是指卒中發(fā)作后24h、TIA發(fā)作后48小時2014年中國急性缺血性腦卒中診治指南中國臨床醫(yī)生.2011;39(3):67-73共七十六頁中國急性(jíxìng)缺血性腦卒中診治指南2014急性(jíxìng)缺血性腦卒中的處理應(yīng)強(qiáng)調(diào)早期診斷、早期治療、早期康復(fù)和早期預(yù)防再發(fā)中國臨床醫(yī)生.2011;39(3):67-73共七十六頁急性缺血性卒中（AIS）早期治療手段中，

靜脈(jìngmài)溶栓仍然是首先要考慮的超早期治療策略對于缺血性卒中發(fā)病3h內(nèi)（Ⅰ,A）和3-4.5h（

Ⅰ,B）的患者，應(yīng)根據(jù)適應(yīng)癥嚴(yán)格篩選患者，盡快靜脈(jìngmài)給予rtPA溶栓治療2014年中國急性缺血性腦卒中診治指南12013年美國ASA/AHA急性缺血性卒中早期治療的指南2中國臨床醫(yī)生.2011;39(3):67-73Stroke.2013Mar;44(3):870-947.共七十六頁對于(duìyú)不符合溶栓指征且無禁忌癥的急性缺血性卒中患者，應(yīng)及時給予抗血小板治療2014年中國急性(jíxìng)缺血性腦卒中診治指南12013年美國ASA/AHA急性缺血性卒中早期治療的指南2中國臨床醫(yī)生.2011;39(3):67-73Stroke.2013Mar;44(3):870-947.國內(nèi)外指南同時指出——共七十六頁IST研究(yánjiū)和CAST研究

奠定了阿司匹林在AIS抗血小板治療中的基石地位28%P<0.0514天卒中再發(fā)風(fēng)險(fēngxiǎn)9%P<0.0514天死亡或非致死性卒中再發(fā)風(fēng)險發(fā)生率發(fā)生率14%P=0.0414天卒中再發(fā)風(fēng)險發(fā)生率Lancet199;349:1569–81;2.Lancet.1997;349:1641-49IST研究（N=19,436）CAST研究（N=21,106）IST研究：缺血性卒中發(fā)病后48h內(nèi)服用阿司匹林（300mg/d）或安慰劑，觀察14天。CAST研究：缺血性卒中發(fā)病后48小時內(nèi)開始服用阿司匹林（160mg/d）或安慰劑，并維持至少4周。共七十六頁基于兩大研究結(jié)果(jiēguǒ)，

國內(nèi)外指南推薦AIS應(yīng)使用阿司匹林抗血小板治療1.Stroke.

2013Mar;44(3):870-9472.中國臨床(línchuánɡ)醫(yī)生.2011;39(3):67-73中國急性缺血性腦卒中診治指南20142美國AHA/ASA急性缺血性腦卒中早期治療指南20131對于不符合溶栓適應(yīng)癥且無禁忌癥的缺血性腦卒中患者應(yīng)在發(fā)病后盡早給予口服阿司匹林150-300mg/d。溶栓治療者，阿司匹林等抗血小板藥物應(yīng)在溶栓24h后開始使用。對不能耐受阿司匹林者，可考慮選用氯吡格雷等抗血小板藥物。對于大多數(shù)患者應(yīng)在卒中24-48h內(nèi)給予阿司匹林（起始劑量325mg）.AIS：缺血性卒中急性期9共七十六頁目錄(mùlù)阿司匹林是缺血性卒中急性期（AIS）抗血小板治療(zhìliáo)的基石超早期氯吡格雷+阿司匹林雙抗治療抗栓治療出血風(fēng)險管理策略共七十六頁2014年AHA/ASA二級預(yù)防指南：首次對卒中/TIA急性期

抗血小板治療進(jìn)行(jìnxíng)推薦，體現(xiàn)對全程二級預(yù)防的重視急性期長期(chángqī)早期治療指南5,6,7,8二級預(yù)防指南1,2,3缺血性卒中/TIA患者急性期長期2014年二級預(yù)防指南4缺血性卒中/TIA患者首次在一部指南中同時給出對卒中/TIA患者急性期和長期二級預(yù)防的抗血小板治療建議Stroke.2006;37:577-617;2.Stroke.2008;39:1647-1652;3.Stroke.2011;42:227-276;4.Stroke.2014;45:00-00.DOI:10.1161/STR.00000000000000245.Stroke.2003;34:1056–1083;6.Stroke.2005;36:916-921;7.Stroke.2007;38:1655-1711;8.Stroke.2013Mar;44(3):870-947

共七十六頁雙抗治療可能(kěnéng)獲益更多的缺血性卒中（IS）人群高危(ɡāowēi)TIA/輕型卒中患者癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄（sICAS）患者發(fā)病機(jī)制是動脈源性栓塞的IS患者主動脈弓源性的IS患者支架植入（裸支架）的IS患者合并ACS的IS患者阿司匹林抵抗的IS患者共七十六頁雙抗治療可能(kěnéng)獲益更多的缺血性卒中（IS）人群高危TIA/輕型卒中患者癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄（sICAS）患者發(fā)病(fābìng)機(jī)制是動脈源性栓塞的IS患者主動脈弓源性的IS患者支架植入（裸支架）的IS患者合并ACS的IS患者阿司匹林抵抗的IS患者共七十六頁2014年AHA/ASA指南抗血小板治療意見

主要針對兩類人群進(jìn)行(jìnxíng)推薦更新急性期輕型(qīnɡxínɡ)卒中/TIA患者合并重度顱內(nèi)動脈狹窄（ICAS）的卒中患者2014AHA/ASA卒中/TIA二級預(yù)防指南

Stroke.2014;45:00-00.DOI:10.1161/STR.0000000000000024共七十六頁AHA/ASA指南推薦2003/2005

早期治療指南1,2阿司匹林（A級）2007早期治療指南3阿司匹林，起始劑量325mg（Ⅰ類，A級）2013早期治療指南4阿司匹林，起始劑量325mg（Ⅰ類，A級）輕型缺血性卒中/TIA患者在發(fā)病24h內(nèi)即可啟動(qǐdòng)阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療，并持續(xù)90天（Ⅱb類，B級）AHA/ASA指南

對于(duìyú)急性期抗血小板治療的推薦變遷2014二級預(yù)防指南5Stroke.2003;34:1056–1083;2.Stroke.2005;36:916-921;3.Stroke.2007;38:1655-1711;4.Stroke.2013Mar;44(3):870-9475.Stroke.2014;45:00-00.DOI:10.1161/STR.0000000000000024共七十六頁指南的推薦(tuījiàn)意見是基于循證研究證據(jù)的推薦MATCH研究(yánjiū)1SPS3研究4FASTER研究3CHANCE研究5Lancet2004;364:331–337；2.

JAmCollCardiol2007;49:1982–8；3.LancetNeurol2007;6:961-969；4.NEnglJMed2012;367:817-25；5.NEnglJMed.2013Jul4;369(1):11-9.

2007200420122013CHARISMA研究2長期二級預(yù)防研究急性期研究2014AHA/ASA卒中/TIA二級預(yù)防指南引用的雙抗臨床研究

共七十六頁FASTER和CHANCE研究為高危TIA和輕型卒中患者早期(zǎoqī)使用雙抗治療提供了證據(jù)入選(rùxuǎn)標(biāo)準(zhǔn)給藥方案發(fā)病24h內(nèi)的TIA/輕型卒中患者發(fā)病24h內(nèi)的高危TIA/輕型卒中患者雙抗組：

氯吡格雷（起始負(fù)荷劑量300mg+之后75mg）+阿司匹林90天單用阿司匹林組FASTER研究CHANCE研究雙抗組：

Day1：氯吡格雷負(fù)荷劑量300mg+阿司匹林75-300mg

Day2-21：氯吡格雷75mg+阿司匹林75mg

Day22-90：氯吡格雷75mg單用阿司匹林組：首日75-300mg，隨后75mg

共七十六頁FASTER研究：TIA/輕型卒中患者發(fā)生(fāshēng)卒中24h內(nèi)接受氯吡格雷+阿司匹林治療有降低卒中再發(fā)風(fēng)險的趨勢3.8%90天卒中再發(fā)風(fēng)險(fēngxiǎn)一項共納入392例TIA/輕型卒中患者的隨機(jī)對照、多因素分析研究，在患者卒中發(fā)生24h內(nèi)分別給予氯吡格雷（起始負(fù)荷劑量300mg+之后75mg）+阿司匹林或單用阿司匹林；給予辛伐他汀或安慰劑，隨訪90天。LancetNeurol2007;6:961969P=0.19共七十六頁FASTER研究:TIA/輕型卒中患者發(fā)生卒中24h內(nèi)

接受氯吡格雷+阿司匹林治療并未增加(zēngjiā)顱內(nèi)出血風(fēng)險n(%)風(fēng)險差異(95%CI)P未用氯吡格雷（n=194）氯吡格雷（n=198）顱內(nèi)出血021%(-0.4to2.4)0.5顱外出血

重度

中度

輕度0001(0.5%)2(1.0%)1(0.5%)0.5%(-0.5to1.5)1%(-0.4to2.4)0.5%(-0.5to1.5)1.00.51.0LancetNeurol2007;6:961

969FASTER研究因入組過于緩慢而提前終止，但提示對于輕型(qīnɡxínɡ)卒中/TIA患者雙抗治療較單藥治療可能獲益，且出血風(fēng)險不高。共七十六頁CHANCE研究：對高危(ɡāowēi)TIA/輕型卒中患者事件發(fā)生24h內(nèi)盡早給予雙抗治療，較阿司匹林單藥可顯著降低新發(fā)卒中風(fēng)險達(dá)32%NEnglJMed.2013Jul4;369(1):11-9.主要終點(diǎn)(zhōngdiǎn):3個月新發(fā)卒中(缺血性/出血性)風(fēng)險氯吡格雷+阿司匹林vs.阿司匹林32%無卒中復(fù)發(fā)生存率95%85%0%90%100%HR：0.68(95%CI:0.57-0.81)，P<0.00132%0306090單位：天氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林一項大規(guī)模針對TIA/輕型卒中患者的多中心、隨機(jī)、雙盲、雙模擬、安慰劑對照臨床研究；納入人群為發(fā)病在24小時之內(nèi)的高危TIA患者（ABCD2

≥4）和輕型卒中患者（NIHSS≤3），發(fā)病后在24h內(nèi)隨機(jī)給予阿司匹林或阿司匹林+氯吡格雷；阿司匹林組的給藥方案是首日75-300mg，Day2-90阿司匹林75mg;阿司匹林+氯吡格雷組，首日阿司匹林75-300mg+氯吡格雷300mg,Day2-21給予阿司匹林75mg+氯吡格雷75mg,Day22-90給予氯吡格雷75mg.共七十六頁次要終點(diǎn)：對高危TIA/輕型卒中患者事件發(fā)生24h內(nèi)盡早給予雙抗治療，較阿司匹林單藥顯著降低(jiàngdī)3個月新發(fā)血管事件31%NEnglJMed.2013;369(1):11-9.新發(fā)臨床(línchuánɡ)血管事件：缺血性卒中、出血性卒中、心?；蜓苄运劳鲋饕K點(diǎn):3個月新發(fā)血管事件發(fā)生風(fēng)險氯吡格雷+阿司匹林vs.阿司匹林32%無新發(fā)血管事件生存率95%85%0%90%100%31%0306090單位：天HR:0.69(95%CI0.58-0.82)，P<0.00131%氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林共七十六頁CHANCE研究：TIA/輕型(qīnɡxínɡ)卒中患者早期服用短期

氯吡格雷+阿司匹林并未增加出血風(fēng)險NEnglJMed.2013Jul4;369(1):11-9.安全性終點(diǎn)ASA(n=2586)氯吡格雷+ASA(n=2584)風(fēng)險比(95%CI)P值出血*重度0.2%0.2%0.94(0.24-3.79)0.94中度0.2%0.1%0.73(0.16-3.26)0.68輕度0.7%1.2%1.57(0.88-2.79)0.12任何出血1.6%2.3%1.41(0.95-2.10)0.09出血性卒中0.3%0.3%——NS*GUSTO定義(dìngyì)的出血共七十六頁2014年美國(měiɡuó)AHA/ASA卒中/TIA二級預(yù)防指南推薦（Ⅱb級推薦(tuījiàn)，B級證據(jù)）Stroke.2014;45:00-00.DOI:10.1161/STR.0000000000000024氯吡格雷+阿司匹林雙抗二級預(yù)防用于：人群：輕型卒中（缺血性）/TIA患者起始用藥時間：發(fā)病24h內(nèi)即可啟動持續(xù)用藥時間：90天23共七十六頁《短暫性腦缺血發(fā)作與輕型卒中抗血小板治療中國專家(zhuānjiā)共識2014》推薦意見具有(jùyǒu)高卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險（ABCD2評分≥4分）的急性非心源性TIA（根據(jù)24h時間定義）或輕型卒中（NIHSS評分≤3分）急性期患者（起病24h內(nèi)），應(yīng)盡早給予氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療21d（氯吡格雷首日負(fù)荷量300mg），隨后氯吡格雷單藥治療(75mg/d)，總療程為90d。此后，氯吡格雷、阿司匹林均可作為長期二級預(yù)防一線用藥（I類、A級證據(jù)）。中華醫(yī)學(xué)雜志.2014;94(27):2092-6共七十六頁雙抗治療可能(kěnéng)獲益更多的缺血性卒中人群高危TIA/輕型卒中患者癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄（sICAS）患者發(fā)病(fābìng)機(jī)制是動脈源性栓塞的IS患者主動脈弓源性的IS患者支架植入（裸支架）的IS患者合并ACS的IS患者阿司匹林抵抗的IS患者共七十六頁SAMMPRIS研究設(shè)計為顱內(nèi)主要動脈重度狹窄的sICAS使用雙抗治療提供(tígōng)證據(jù)26入組患者：發(fā)病30天內(nèi)的非致殘性缺血性卒中且存在顱內(nèi)大動脈嚴(yán)重(yánzhòng)狹窄70~99%的患者積極藥物治療+支架置入術(shù)

（N=224）R兩組的藥物治療和生活方式干預(yù)相同，包括：阿司匹林

325mg/d+氯吡格雷75mg/d治療90天，之后阿司匹林單藥治療血壓SBP<140mmHg(<130mmHgifdiabetics)，LDL-C<1.81mmol/L生活方式干預(yù)：控制血糖、非HDL、吸煙、超重和運(yùn)動不足預(yù)期隨訪1-3年（平均32.4個月）NEnglJMed.2011;365(11):993–1003.積極藥物治療（N=227）共七十六頁SAMMPRIS初期研究結(jié)果：積極藥物治療組vs.支架植入組，30天/1年主要(zhǔyào)終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著降低主要終點(diǎn)事件(shìjiàn)的Kaplan-Meier曲線支架植入組積極藥物治療組隨訪時間（月）主要終點(diǎn)事件：卒中/死亡累積發(fā)生率發(fā)生率支架植入組積極藥物治療組P值30天卒中/死亡14.7%5.8%0.0021年卒中/死亡20.0%12.2%0.009NEnglJMed.2011;365(11):993–1003.共七十六頁SAMMPRIS長期研究結(jié)果：積極(jījí)藥物治療組vs.支架植入組，3年主要終點(diǎn)事件發(fā)生率也顯著降低主要(zhǔyào)終點(diǎn)事件的發(fā)生率主要終點(diǎn)事件：卒中/死亡累積發(fā)生率支架植入組積極藥物治療組隨訪時間（月）Lancet2014;383:333–41主要終點(diǎn)事件為任何卒中復(fù)發(fā)事件，包括缺血性卒中和顱內(nèi)出血。共七十六頁SAMMPRIS研究：

積極藥物治療(zhìliáo)組vs.支架植入組，出血風(fēng)險顯著更低P=0.009P=0.04P<0.001事件(shìjiàn)發(fā)生率NEnglJMed.2011;365(11):993–1003Lancet2014;383:333–41.共七十六頁鑒于SAMMPRIS研究(yánjiū)結(jié)果，2014年美國

AHA/ASA卒中/TIA二級預(yù)防指南最新推薦顱內(nèi)主要(zhǔyào)動脈重度狹窄（70%~99%）所致近期缺血性卒中/TIA患者（30天內(nèi)），建議氯吡格雷75mg/d和阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療90天（Ⅱb，B）。Stroke.2014;45:00-00.DOI:10.1161/STR.000000000000002430共七十六頁中國研究證實(shí)對于sICAS重度狹窄患者血管內(nèi)治療（PTAS）與藥物治療終點(diǎn)(zhōngdiǎn)事件發(fā)生率相當(dāng)終點(diǎn)(zhōngdiǎn)事件發(fā)生率一項隨機(jī)、對照、前瞻性、單中心的臨床試驗，總計納入70例癥狀性大腦中動脈狹窄(≥70%)的患者，隨訪1年，旨在比較PTAS（n=36）與藥物治療（n=34）的療效及安全性。藥物治療組用藥方案為阿司匹林100mg/d+氯吡格雷75mg/d（氯吡格雷3個月），PTAS組患者術(shù)前接受阿司匹林300mg/d+氯吡格雷75mg/d治療3天，術(shù)后阿司匹林100mg/d+氯吡格雷75mg/d（氯吡格雷3個月）。Stroke.2012;43:3284–3290.PTAS治療癥狀性大腦中動脈狹窄患者

療效及安全性與單純藥物治療相當(dāng)P=0.69P=0.85PTAS組藥物治療組共七十六頁2013年癥狀性顱內(nèi)動脈(dòngmài)粥樣硬化性狹窄血管內(nèi)治療

中國專家共識中指出：對于(duìyú)癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄患者狹窄程度≥70%的患者，在內(nèi)科標(biāo)準(zhǔn)治療無效或側(cè)支循環(huán)代償不完全的情況下，血管內(nèi)治療可以作為內(nèi)科藥物治療輔助技術(shù)手段。中華內(nèi)科雜志.2013,52(3):271-275共七十六頁雙抗治療可能(kěnéng)獲益更多的缺血性卒中人群高危TIA/輕型卒中患者癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄（sICAS）患者發(fā)病機(jī)制是動脈源性栓塞的IS患者主動脈弓源性的IS患者支架植入（裸支架）的IS患者合并ACS的IS患者阿司匹林(āsīpǐlín)抵抗的IS患者共七十六頁CARESS和CLAIR研究為動脈源性栓塞(shuānsè)導(dǎo)致卒中患者使用雙抗治療提供證據(jù)入選(rùxuǎn)標(biāo)準(zhǔn)給藥方案近3個月內(nèi)有TIA或卒中合并狹窄度≥50%的頸動脈狹窄且TCD發(fā)現(xiàn)微栓子信號近7天內(nèi)有TIA或卒中合并狹窄度≥50%的顱內(nèi)大血管或頸動脈狹窄且TCD發(fā)現(xiàn)微栓子信號雙抗治療組

第1天：氯吡格雷首日負(fù)荷劑量300mg+阿司匹林75-160mg

第2-7天：氯吡格雷75mg+阿司匹林75-160mg阿司匹林組：

阿司匹林75-160mg

Circulation.2005;111(17):2233–40.；LancetNeurol2010;9(5):489-497

共七十六頁CARESS研究表明，氯吡格雷聯(lián)合(liánhé)阿司匹林vs.阿司匹林顯著減少合并頸動脈狹窄的TIA或卒中患者的微栓子數(shù)量和頻率一項隨機(jī)、雙盲、多中心、前瞻性對照研究，共納入107頸動脈狹窄>50%伴微栓子陽性且同側(cè)頸動脈在3個月內(nèi)發(fā)生過TIA或卒中的患者，旨在評價氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療較單用(dānyònɡ)阿司匹林治療7天對微栓子的療效。約40%的人群是在卒中/TIA發(fā)生7天內(nèi)入組。微栓子數(shù)量微栓子頻率（每小時）P=0.078P=0.011P<0.001P=0.001完成治療組：氯吡格雷+阿司匹林vs.阿司匹林發(fā)生率降低Circulation.2005;111(17):2233–40.共七十六頁CLAIR研究：氯吡格雷+阿司匹林治療顱內(nèi)外大動脈狹窄(xiázhǎi)伴微栓子陽性的急性卒中/TIA患者7天，顯著降低微栓子陽性率微栓子(shuānzǐ)陽性率P=0.013P=0.02245.5%48.3%一項前瞻性、國際多中心、隨機(jī)、平行對照、結(jié)局盲法評定的研究，入選發(fā)病7天內(nèi)的急性缺血性腦卒中或TIA的患者，有供應(yīng)相應(yīng)腦區(qū)的顱內(nèi)外大動脈狹窄，并且TCD監(jiān)測發(fā)現(xiàn)有微栓子信號。隨機(jī)接受連續(xù)7天的氯吡格雷（300mg負(fù)荷量，繼以75mgQd）聯(lián)合阿司匹林（75－160mg）或者阿司匹林75－160mg單藥治療。LancetNeurol2010;9(5):489-497共七十六頁薈萃分析：氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療缺血性卒中/TIA，

7天就可顯著(xiǎnzhù)降低患者的微栓子數(shù)量，降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險發(fā)生(fāshēng)風(fēng)險降低Day2微栓子數(shù)量Day7微栓子數(shù)量卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險P=0.004P=0.002P=0.03CARESS和CLAIR薈萃分析LancetNeurol2010;9:489–97共七十六頁LancetNeurol2010;9:489–97所以，對于臨床上顱內(nèi)外動脈(dòngmài)狹窄合并微栓子信號陽性的患者，使用為期1周的雙抗治療會較阿司匹林單藥獲益更多。小結(jié)(xiǎojié)共七十六頁雙抗治療(zhìliáo)可能獲益更多的缺血性卒中人群高危TIA/輕型卒中患者癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄(xiázhǎi)（sICAS）患者發(fā)病機(jī)制是動脈源性栓塞的IS患者主動脈弓源性的IS患者支架植入（裸支架）的IS患者合并ACS的IS患者阿司匹林抵抗的IS患者共七十六頁入組標(biāo)準(zhǔn)（N=349）：發(fā)病在6個月內(nèi)的TIA或非致殘性缺血性卒中（定義為改良Rankin評分＜4分）或周圍動脈栓塞性事件患者事件是主動脈弓源性且經(jīng)食管(shíguǎn)超聲心動圖（TEE）證實(shí)的斑塊厚度≥4

mm，預(yù)期生存期大于3年R華法林組(n=174)：INR：2~3雙抗組(n=171)：氯吡格雷75mg/d+阿司匹林(āsīpǐlín)75-150mg/d一項前瞻性、隨機(jī)對照、開放標(biāo)簽、終點(diǎn)評估盲法的研究。主要終點(diǎn)：缺血性卒中、心肌梗死、周圍動脈栓塞、血管性死亡及顱內(nèi)出血的復(fù)合血管事件次要終點(diǎn)：缺血性卒中/TIA、心肌梗死、血管性死亡、全因死亡、主要終點(diǎn)事件合并大出血、主要終點(diǎn)事件或血運(yùn)重建、主要終點(diǎn)事件或血運(yùn)重建或TIA、主要終點(diǎn)事件或全因死亡。平均隨訪3.4年Stroke.2014;45:1248-1257ARCH研究為主動脈弓源性卒中患者使用雙抗治療提供了一定價值的參考證據(jù)共七十六頁ARCH研究主要終點(diǎn)：雙抗組復(fù)合血管性事件(shìjiàn)發(fā)生率略低于華法林組，但未取得統(tǒng)計學(xué)差異復(fù)合(fùhé)血管性事件發(fā)生率P=0.2Stroke.2014;45:1248-1257共七十六頁ARCH研究次要終點(diǎn)：

雙抗組血管性死亡(sǐwáng)事件發(fā)生率顯著低于華法林組血管性死亡(sǐwáng)事件發(fā)生率Stroke.2014;45:1248-1257P=0.013共七十六頁ARCH研究(yánjiū)安全性終點(diǎn)：

雙抗組較華法林組略優(yōu)，但無統(tǒng)計學(xué)差異雙抗組華法林組P值總死亡率4.7%8.4%0.3大出血2.3%3.4%0.2顱內(nèi)出血2例（非致死性）1例（致死性）—作者在原文結(jié)果分析中指出：“對于主動脈弓源性的缺血性卒中/TIA患者，鑒于華法林顯著增加的血管性死亡以及INR調(diào)整(tiáozhěng)劑量的復(fù)雜性，推薦抗血小板治療。因為長期阿司匹林+氯吡格雷應(yīng)用會有更多的顱內(nèi)出血的信號，建議先給予短期雙抗治療（比如3個月），之后氯吡格雷單藥長期抗血小板治療。”Stroke.2014;45:1248-1257共七十六頁2014年美國AHA/ASA卒中/TIA二級預(yù)防指南首次對主動脈弓源性的卒中患者進(jìn)行(jìnxíng)抗血小板治療缺血性卒中/TIA患者存在明確主動脈弓粥樣硬化(yìnghuà)斑塊，應(yīng)予抗血小板治療（Ⅰ，A/新建議）Stroke.2014;45:00-00.DOI:10.1161/STR.0000000000000024共七十六頁雙抗治療(zhìliáo)可能獲益更多的缺血性卒中人群高危(ɡāowēi)TIA/輕型卒中患者癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄（sICAS）患者發(fā)病機(jī)制是動脈源性栓塞的IS患者主動脈弓源性的IS患者支架植入（裸支架）的IS患者合并ACS的IS患者阿司匹林抵抗的IS患者共七十六頁支架植入導(dǎo)致的血管損傷

是支架內(nèi)血栓形成(xíngchéng)的主要原因之一支架作為血管壁的異物,可誘導(dǎo)血小板粘附和聚集,并激活凝血級聯(lián)反應(yīng)(fǎnyìng)；高壓球囊擴(kuò)張會導(dǎo)致血管內(nèi)膜層和中膜層的血管損傷，導(dǎo)致血栓形成分子入血（包括斑塊組織）。從而促進(jìn)強(qiáng)力血小板聚集，同時抗血小板作用的低反應(yīng)性會增加支架血栓的風(fēng)險。

因此，抗血小板治療是預(yù)防支架內(nèi)血栓形成的最有效辦法。

Circulation.2007;115:1051-1058共七十六頁國內(nèi)外指南均推薦

PCI術(shù)后患者(huànzhě)雙抗治療最好持續(xù)12個月接受(jiēshòu)BMS的非ACS患者術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療至少1個月，最好持續(xù)12個月；接受DES植入的非ACS患者術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療至少12個月接受BMS或DES植入的ACS患者術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療至少12個月1.Circulation2011;124:2574-2609；2.中華心血管病雜志2013;41(3）:183-194抗血小板治療中國專家共識2013ACCF/AHA/SCAIPCI指南2011共七十六頁我國專家建議，對于IS患者行PTAS術(shù)后應(yīng)及時(jíshí)給予雙抗治療中華(Zhōnghuá)內(nèi)科雜志.2013,52(3):271-275PTAS術(shù)前氯吡格雷75mg/d+阿司匹林100~300mg/d，5~7d；持續(xù)使用至術(shù)后6~9個月改為單一抗血小板藥物；如急診PTAS應(yīng)于術(shù)前氯吡格雷300mg+阿司匹林100~300mg頓服。PTAS圍手術(shù)期科學(xué)用藥與良好預(yù)后密切相關(guān)，但目前無指南可循。綜合此前發(fā)表的一系列登記試驗結(jié)果和國內(nèi)多中心經(jīng)驗，

《2013年癥狀性顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄血管內(nèi)治療中國專家共識》建議——共七十六頁雙抗治療(zhìliáo)可能獲益更多的缺血性卒中人群高危TIA/輕型(qīnɡxínɡ)卒中患者癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄（sICAS）患者發(fā)病機(jī)制是動脈源性栓塞的IS患者主動脈弓源性的IS患者支架植入（裸支架）的IS患者合并ACS的IS患者阿司匹林抵抗的IS患者共七十六頁國內(nèi)外指南均推薦，

合并有ACS的IS患者(huànzhě)應(yīng)給予雙抗治療美國(měiɡuó)AHA/ASA缺血性卒中/TIA二級預(yù)防指南2014對于缺血性卒中合并ACS或1年內(nèi)冠狀動脈內(nèi)支架置入患者，應(yīng)聯(lián)合氯吡格雷和阿司匹林進(jìn)行雙抗治療抗血小板治療中國專家共識2013中國缺血性卒中/TIA二級預(yù)防指南20141.Stroke.2014;45:00-00.DOI:10.1161/STR.0000000000000024;2.中華心血管病雜志.2013,41(3):183-194;3.中國醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版).2011,3(3):84-93共七十六頁雙抗治療(zhìliáo)可能獲益更多的缺血性卒中人群高危TIA/輕型卒中患者(huànzhě)癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄（sICAS）患者發(fā)病機(jī)制是動脈源性栓塞的IS患者主動脈弓源性的IS患者支架植入（裸支架）的IS患者合并ACS的IS患者阿司匹林抵抗的IS患者共七十六頁目前臨床上對阿司匹林抵抗患者的常用(chánɡyònɡ)處理方法阿司匹林(āsīpǐlín)加量？換用氯吡格雷？然而，這些方法均缺乏強(qiáng)有力的循證證據(jù)共七十六頁阿司匹林(āsīpǐlín)加量？

高劑量阿司匹林會顯著增加出血風(fēng)險EurHeartJ2009;30(8):900-7.P=0.009105%低劑量阿司匹林(āsīpǐlín)(≤100mg)高劑量阿司匹林(≥200mg)PCI-CURE研究：高劑量vs.低劑量阿司匹林大出血風(fēng)險顯著增加105%大出血發(fā)生率一項隨機(jī)、對照、雙盲試驗，共納入2658例急性冠脈綜合征行PCI手術(shù)的患者，旨在比較不同劑量阿司匹林治療的療效和安全性。其中低劑量組1056例，高劑量組1064例。53共七十六頁而且，單用阿司匹林(āsīpǐlín)預(yù)防卒中復(fù)發(fā)，獲益

未能隨阿司匹林劑量增加而增加54JNeurolNeurosurgPsychiatry1996;60:197–199；10項研究薈萃分析：不同劑量(jìliàng)阿司匹林降低事件發(fā)生風(fēng)險百分比-13%-9%-14%三組間

P=NS共七十六頁換用氯吡格雷？

阿司匹林抵抗患者(huànzhě)使用氯吡格雷的效應(yīng)更強(qiáng)2014年美國ASA/AHA卒中/TIA二級預(yù)防指南指南中指出1：

對于正在服用阿司匹林期間仍發(fā)生缺血性卒中的患者，尚無證據(jù)表明增大阿司匹林劑量能夠提供額外的益處，但常會考慮換用其他抗血小板藥物氯吡格雷要3-7天才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)的血藥濃度2——如果阿司匹林抵抗(dǐkàng)的患者停用阿司匹林，換用氯吡格雷，就會有3-7天不能發(fā)揮抑制血小板的最大作用1.Stroke.2014;45:00-00.DOI:10.1161/STR.00000000000000242.氯吡格雷說明書

阿司匹林氯吡格雷是否應(yīng)阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷？那么，在準(zhǔn)備停用阿司匹林到氯吡格雷達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度這段時間，應(yīng)該如何用藥呢？準(zhǔn)備停用阿司匹林，換用氯吡格雷氯吡格雷達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度3-7天共七十六頁目錄(mùlù)阿司匹林(āsīpǐlín)是缺血性卒中急性期（AIS）抗血小板治療的基石超急性期氯吡格雷+阿司匹林雙抗治療抗栓治療風(fēng)險防范及管理策略共七十六頁能否選擇雙抗治療，需要權(quán)衡(quánhéng)缺血與出血的風(fēng)險，進(jìn)行個體化的抗栓治療ThrombHaemost2010;103:1-8共七十六頁抗凝治療(zhìliáo)時如何規(guī)避出血的風(fēng)險

出血風(fēng)險評分——HAS-BLEDChest.2010Nov;138(5):1093-1002010ESC房顫指南(zhǐnán)共七十六頁非溶栓治療(zhìliáo)HT的危險因素卒中的嚴(yán)重度老年(lǎonián)第一次CT掃描存在早期缺血跡象梗死區(qū)的大小心源性卒中高血糖/糖尿病共七十六頁消化道出血(chūxiě)風(fēng)險評估及管理雙抗治療(zhìliáo)共七十六頁阿司匹林(āsīpǐlín)的不良反應(yīng)機(jī)理抑制(yìzhì)PGE2合成粘膜供血粘液合成碳酸氫鹽合成胃粘膜保護(hù)作用

胃粘膜損傷直接毒性作用在胃粘膜堆積阿司匹林緩慢釋放共七十六頁氯吡格雷抑制ADP受體發(fā)揮(fāhuī)抗血小板作用抑制(yìzhì)血小板生長因子和血小板釋放的血管內(nèi)皮生長因子阻礙新生血管生成和影響潰瘍愈合氯吡格雷不良反應(yīng)的機(jī)理同時共七十六頁抗血小板藥物(yàowù)均存在消化道損傷2001-2004年內(nèi)鏡下確診(quèzhěn)的上消化道潰瘍并出血病例2777例，對照病例5532例。Gut.2006;55:1731–8.UGIB*的調(diào)整后相對危險比非ASA的NSAIDs氯吡格雷100mg/dASA5.32.82.7*UGIB：上消化道出血共七十六頁雙重(shuāngchóng)抗血小板治療增加上消化道出血風(fēng)險BMJ2006;333:726–732藥物(yàowù)阿司匹林單藥VKA單藥阿司匹林+氯吡格雷阿司匹林+VKA阿司匹林+雙嘧達(dá)莫OR（95%CI）調(diào)整OR（95%CI）以人口為基礎(chǔ)的安慰劑對照試驗阿司匹林與氯比格雷合用的上消化道出血的相對風(fēng)險是單用阿司匹林的4倍共七十六頁識別消化道出血(chūxiě)高危人群潰瘍病史65歲以上(yǐshàng)

聯(lián)合使用NSAIDs/糖皮質(zhì)激素聯(lián)合多種抗血小板或抗凝藥上消化出血病史合并HP感染共七十六頁預(yù)防性治療(zhìliáo)

對于需要接受抗血小板治療的患者，建議對曾有胃腸道出血史者預(yù)防性應(yīng)用PPI，對于存在(cúnzài)多種其他出血高危因素者，也可考慮應(yīng)用PPI預(yù)防胃腸道出血即使在氯吡格雷治療時加用PPI可能會影響前者的抗血小板作用，但其總獲益仍會超過潛在風(fēng)險，因而仍被視為一種有效的治療策略對于上消化道出血風(fēng)險較低者，不建議常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用PPI或H2受體拮抗劑

2010ACCF/ACG/AHA專家共識更新

共七十六頁既往有消化道潰瘍或消化道出血(chūxiě)的患者，氯吡格雷可與PPI合用，最好除外奧美拉唑如患者有其他多重危險因素，如Hp陽性、年齡超過65歲，或同時接受抗凝或皮質(zhì)激素治療，氯吡格雷可與PPI合用（ⅠA）共七十六頁

需要根據(jù)消、化道損傷的危險和心腦血管疾病的危險進(jìn)行個體化評價如果患者僅表現(xiàn)為消化不良的癥狀，可不停用抗血小板藥物而給予抑酸藥或胃黏膜保護(hù)劑如患者發(fā)生活動性出血，常常需要停用抗血小板藥物直到潰瘍愈合但是對于ACS、植入裸金屬支架6個月內(nèi)、藥物涂層(túcénɡ)支架1年內(nèi)的患者，建議繼續(xù)雙重抗血小板治療。嚴(yán)重出血威脅生命時可能需要停用所有的抗凝和抗血小板藥物發(fā)生消化道損傷(sǔnshāng)時是否停用抗血小板藥物共七十六頁缺血性卒