鎮(zhèn)痛藥武丹威

鎮(zhèn)痛藥協(xié)和(xiéhé)醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)系武丹威共七十五頁疼痛(téngtòng)疼痛的定義:是一種令人不快的感覺(gǎnjué)和情緒上的感受,伴有實(shí)質(zhì)上的或潛在的組織損傷.疼痛是一種主觀感覺，并非簡單的生理應(yīng)答。----------------國際疼痛協(xié)會(huì)共七十五頁疼痛(téngtòng)疼痛:源于身體的傷害性刺激,在腦內(nèi)的反映保護(hù)性警覺機(jī)能許多疾病的常見癥狀劇烈疼痛使病人感覺痛苦危及(wēijí)生命血壓降低，呼吸衰竭，甚至導(dǎo)致休克鎮(zhèn)痛藥共七十五頁廣義(guǎngyì)上鎮(zhèn)痛藥分類

1、中樞性鎮(zhèn)痛藥：鎮(zhèn)痛藥——絞痛(jiǎotònɡ)，劇痛。

成癮性鎮(zhèn)痛藥,麻醉性鎮(zhèn)痛藥2、外周鎮(zhèn)痛藥：解熱鎮(zhèn)痛藥——中等程度的痛。

非成癮性鎮(zhèn)痛藥,非麻醉性鎮(zhèn)痛藥

共七十五頁鎮(zhèn)痛藥Analgesics主要作用于CNS選擇性消除或緩解痛覺，減少病人緊張不安情緒。用于各種原因(yuányīn)引起的急、慢性疼痛.共七十五頁鎮(zhèn)痛藥的作用(zuòyòng)機(jī)制痛覺的產(chǎn)生:疼痛刺激使感覺(gǎnjué)神經(jīng)末梢釋放的谷氨酸,P物質(zhì)(SP)等興奮性遞質(zhì)與相應(yīng)的受體結(jié)合,將痛覺傳入中樞.共七十五頁抗痛系統(tǒng)(xìtǒng)

抗痛系統(tǒng):內(nèi)阿片肽(如腦啡肽,內(nèi)啡肽等)和阿片受體共同組成抗痛系統(tǒng).內(nèi)阿片肽由特定的神經(jīng)元釋放后,激動(dòng)阿片受體,使谷氨酸,SP釋放減少(jiǎnshǎo),從而減弱或阻滯痛覺信號(hào)的傳遞,產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用.共七十五頁痛覺傳入神經(jīng)元痛覺傳入神經(jīng)元痛感(tònggǎn)刺激(cìjī)中間神經(jīng)元P物質(zhì)P物質(zhì)受體阿片受體內(nèi)阿片肽圖：痛覺的產(chǎn)生及傳導(dǎo)痛感

共七十五頁鎮(zhèn)痛藥作用(zuòyòng)機(jī)制作用機(jī)制:

通過與不同(bùtónɡ)腦區(qū)的阿片受體結(jié)合，模擬內(nèi)阿片肽而發(fā)揮作用.共七十五頁鎮(zhèn)痛藥Analgesics最早使用的鎮(zhèn)痛藥是來自于罌粟(poppy）蒴果(Capsule)漿汁的干燥物阿片（opium）1806年德國藥師(yàoshī)從阿片中提取純化得到嗎啡（morphine）；20世紀(jì)50年代前后合成了

哌替啶（pethidine）、美沙酮(methadone）埃托啡（etorphine）、芬太尼（fentanyl）等一系列具有嗎啡樣作用的強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥物。阿片(āpiàn)生物堿鎮(zhèn)痛藥人工合成鎮(zhèn)痛藥共七十五頁鎮(zhèn)痛藥分類(fēnlèi):鎮(zhèn)痛藥:

阿片(āpiàn)生物堿鎮(zhèn)痛藥:嗎啡可待因人工合成鎮(zhèn)痛藥:阿片受體激動(dòng)藥:哌替啶阿片受體部分激動(dòng)藥:噴他佐辛

其他類鎮(zhèn)痛藥:四氫帕馬丁羅通定共七十五頁第一節(jié)阿片(āpiàn)生物堿類藥共七十五頁HOHOONCH3嗎啡(mafēi)

morphine阿片(opium)為罌粟科植物罌粟未成熟蒴果漿汁的干燥物,含有二十多種生物堿.按化學(xué)結(jié)構(gòu)(jiégòu)分類：嗎啡(1806年分離，占o(jì)pium總堿10%）可待因（甲基嗎啡，1832年分離）異喹林類化合物（松弛平滑肌的作用）罌粟堿菲類化合物（具有鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)咳作用）阿片生物堿類藥共七十五頁阿片(āpiàn)生物堿類鎮(zhèn)痛藥阿片(āpiàn)生物堿類罌粟(poppy）

共七十五頁共七十五頁共七十五頁鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)藥阿片生物堿類罌粟(poppy）共七十五頁罌粟(yīnɡsù)

阿片是從罌粟未成熟果子中取得漿汁的干燥物，含有(hányǒu)多種生物堿，嗎啡為其中主要生物堿，含量約10%。共七十五頁共七十五頁海洛因可待因冰毒(bīnɡdú)大麻(dàmá)搖頭丸嗎啡鴉片罌粟共七十五頁嗎啡(mafēi)

Morphine嗎啡是阿片類鎮(zhèn)痛藥的經(jīng)典(jīngdiǎn)代表藥。A、B、C環(huán)構(gòu)成基本骨架，-N-甲基哌啶環(huán)與環(huán)B稠合。環(huán)A上的酚羥基氫被甲基取代，成為可待因共七十五頁嗎啡(mafēi)

Morphine體內(nèi)過程吸收:口服易吸收，首關(guān)效應(yīng)消除強(qiáng)，臨床上常用注射給藥；分布:約有1/3的嗎啡與血漿蛋白結(jié)合；游離型可迅速分布于全身組織,僅有少量通過血—腦屏障,但足以發(fā)揮(fāhuī)藥理作用.嗎啡亦可通過胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi).共七十五頁嗎啡(mafēi)

Morphine代謝(dàixiè):肝臟代謝，部分與葡萄糖醛酸結(jié)合失活，另一部分代謝為嗎啡-6-葡萄糖醛酸苷，活性強(qiáng)于嗎啡；排泄:腎排泄，小部分經(jīng)乳汁、膽汁排泄。體內(nèi)過程共七十五頁嗎啡(mafēi)

Morphine嗎啡作用機(jī)制:通過(tōngguò)與不同腦區(qū)的阿片受體結(jié)合，模擬內(nèi)阿片肽而發(fā)揮作用。從而起到鎮(zhèn)痛作用。共七十五頁2025/1/7傷害性刺激使脊髓初級(jí)感覺神經(jīng)的傳入纖維釋放興奮性遞質(zhì)（P物質(zhì)），激動(dòng)突觸后膜的P受體，將痛覺(tòngjié)傳入腦內(nèi)，引起疼痛腦內(nèi)抗痛系統(tǒng)的腦啡肽神經(jīng)元，其末梢釋放腦啡肽，作用于初級(jí)感覺神經(jīng)元末梢的阿片受體產(chǎn)生突觸前抑制，從而減少(jiǎnshǎo)P物質(zhì)釋放，阻止痛覺沖動(dòng)傳入腦內(nèi)共七十五頁2025/1/7傷害性刺激使脊髓初級(jí)感覺神經(jīng)的傳入(chuánrù)纖維釋放興奮性遞質(zhì)（P物質(zhì)），激動(dòng)突觸后膜的P受體，將痛覺傳入腦內(nèi)，引起疼痛腦內(nèi)抗痛系統(tǒng)的腦啡肽神經(jīng)元，其末梢釋放腦啡肽，作用于初級(jí)感覺(gǎnjué)神經(jīng)元末梢的阿片受體產(chǎn)生突觸前抑制，從而減少P物質(zhì)釋放，阻止痛覺沖動(dòng)傳入腦內(nèi)共七十五頁嗎啡(mafēi)

Morphine作用機(jī)制:通過與不同腦區(qū)的阿片(āpiàn)受體結(jié)合，模擬內(nèi)阿片(āpiàn)肽而發(fā)揮作用.

——鎮(zhèn)痛

——欣快

——鎮(zhèn)靜

——

鎮(zhèn)咳、胃腸道反應(yīng)丘腦藍(lán)斑核邊緣系統(tǒng)延腦孤束核共七十五頁阿片(āpiàn)受體阿片受體在中樞和外周分布廣泛而不均勻，其部位與功能有關(guān)脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)阿片受體，與疼痛刺激的傳入、痛覺的整合及感受有關(guān)，密度較高部位；邊緣系統(tǒng)以及藍(lán)斑核阿片受體，與情緒及精神活動(dòng)有關(guān)。密度最高中腦蓋前核阿片受體

激動(dòng)該受體與縮瞳有關(guān)。延腦孤束核阿片受體

與呼吸及咳嗽、中樞交感(jiāoɡǎn)張力,胃腸功能,心血管系統(tǒng)有關(guān)。2025/1/7鎮(zhèn)痛欣快感縮瞳平滑肌與心血管作用機(jī)制:通過與不同腦區(qū)的阿片受體結(jié)合，模擬內(nèi)阿片肽而發(fā)揮作用.共七十五頁嗎啡(mafēi)的作用機(jī)制嗎啡(mafēi)（阿片類藥物）通過與不同腦區(qū)的阿片受體結(jié)合，激動(dòng)阿片受體，摸擬內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)作用而發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)及其它效應(yīng)。共七十五頁嗎啡(mafēi)的藥理作用1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)

(1)鎮(zhèn)痛,鎮(zhèn)靜,欣快感

(2)抑制呼吸(hūxī)

(3)鎮(zhèn)咳

(4)其他2.心血管系統(tǒng)3.平滑肌(1)胃腸平滑肌(2)膽道平滑肌(3)其他4.免疫系統(tǒng)共七十五頁嗎啡(mafēi)的藥理作用1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)

(1)鎮(zhèn)痛,鎮(zhèn)靜,欣快感(kuàigǎn)

(2)抑制呼吸

(3)鎮(zhèn)咳

(4)其他：縮瞳，嘔吐（催吐）三鎮(zhèn)抑催縮共七十五頁嗎啡(mafēi)的藥理作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)(1)鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)大鎮(zhèn)痛作用。在鎮(zhèn)痛的同時(shí)(tóngshí)，兼有鎮(zhèn)靜和欣快，由此消除患者對(duì)疼痛的焦慮和恐懼其鎮(zhèn)痛作用部位在大腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)和脊髓膠質(zhì)區(qū)。共七十五頁共七十五頁嗎啡(mafēi)的藥理作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)(2)抑制呼吸治療劑量的嗎啡使呼吸頻率(pínlǜ)減慢，潮氣量減小。明顯降低呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性，也抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞。(3)鎮(zhèn)咳治療量嗎啡抑制延髓咳嗽中樞而產(chǎn)生較強(qiáng)的鎮(zhèn)咳作用。共七十五頁嗎啡(mafēi)的藥理作用中樞神經(jīng)(zhōngshūshénjīng)系統(tǒng)（4）其他

a.縮瞳:興奮支配瞳孔的副交感神經(jīng)而引起明顯的縮瞳；

b.惡心和嘔吐:興奮延髓催吐化學(xué)感受區(qū)引起惡心和嘔吐共七十五頁嗎啡(mafēi)的藥理作用消化道：止瀉及致便秘的作用興奮胃腸平滑肌.提高張力→痙攣→便秘抑制胃胰液分泌→膽道括約肌痙攣↗胃竇及十二指腸上部張力↑，蠕動(dòng)受抑制，胃排空(páikōnɡ)延遲→水分大量吸收→便秘嗎啡抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用使便意遲鈍而造成便秘

平滑興奮多共七十五頁嗎啡(mafēi)的藥理作用心血管作用：低血壓

嗎啡能擴(kuò)張動(dòng)脈(dòngmài)和靜脈，外周血管阻力降低擴(kuò)張血管降血壓共七十五頁嗎啡(mafēi)的藥理作用免疫系統(tǒng)作用(zuòyòng)：嗎啡主要表現(xiàn)為免疫抑制，抑制淋巴細(xì)胞增殖，減少細(xì)胞因子的分泌.

抑制人類免疫缺陷病毒（HIV）蛋白誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)，這可能是吸毒者易感HIV病毒的重要原因。抑制免疫不宜多共七十五頁嗎啡(mafēi)共七十五頁嗎啡(mafēi)的藥理作用1.中樞神經(jīng)(zhōngshūshénjīng)系統(tǒng)

(1)鎮(zhèn)痛,鎮(zhèn)靜,欣快感

(2)抑制呼吸

(3)鎮(zhèn)咳

(4)其他2.心血管系統(tǒng)3.平滑肌(1)胃腸平滑肌(2)膽道平滑肌(3)其他4.免疫系統(tǒng)三鎮(zhèn)抑催縮平滑興奮多擴(kuò)張血管降血壓抑制免疫不宜多共七十五頁嗎啡(mafēi)morphine臨床應(yīng)用鎮(zhèn)痛（各種(ɡèzhǒnɡ)疼痛都有效）：急性銳痛，嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、心肌梗塞，晚期癌癥心源性哮喘輔助治療心源性哮喘系指急性左心衰竭引起的急性肺水腫止瀉:含少量嗎啡的阿片酊配成復(fù)方制劑

(復(fù)方樟腦酊)用于嚴(yán)重單純性腹瀉的治療

共七十五頁嗎啡(mafēi)morphine嗎啡可以用于治療心源性哮喘是因?yàn)椋孩俳档秃粑袠袑?duì)CO2的敏感性，使急促淺弱的呼吸得以緩解；②擴(kuò)張(kuòzhāng)血管，減少回心血量，減輕心臟負(fù)擔(dān)，有利于肺水腫的好轉(zhuǎn)。③鎮(zhèn)靜作用，可減輕患者的焦慮情緒，間接減輕心臟的耗氧量。嗎啡禁用于支氣管哮喘的原因是：因嗎啡抑制呼吸中樞，并興奮支氣管平滑肌，使呼吸更加困難。共七十五頁嗎啡(mafēi)morphine不良反應(yīng):一般(yībān)不良反應(yīng)耐受性和依賴性急性中毒共七十五頁一般(yībān)不良反應(yīng)

惡心、嘔吐、眩暈

嗜睡，偶見煩躁不安

呼吸抑制，顱內(nèi)壓升高(shēnɡɡāo)

體位性低血壓

便秘

膽絞痛

排尿困難，尿潴留中樞催吐作用鎮(zhèn)靜、致欣快作用抑制呼吸中樞擴(kuò)血管胃腸道平滑肌肌張力增加中樞抑制膽道括約肌收縮膀胱括約肌收縮共七十五頁

耐受性和依賴性

2.耐受性和依賴性morphine(嗎啡)一詞來源于西臘文Morpheus(夢(mèng)之神)。(欣快感即愉快、如夢(mèng)的感覺)依賴性——反復(fù)多次服用嗎啡易產(chǎn)生耐受及成癮，一旦停藥出現(xiàn)戒斷癥狀戒斷癥狀——興奮、失眠、流淚、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、虛脫、意識(shí)(yìshí)喪失。

共七十五頁戒斷癥狀(zhèngzhuàng)共七十五頁精神依賴(yīlài)最早產(chǎn)生然后產(chǎn)生軀體依賴(yīlài)而后將使精神依賴進(jìn)一步加重軀體(qūtǐ)依賴Physicaldependence精神依賴Psychologicaldependence依賴性（drugdependence)興奮、失眠、煩躁不安、疼痛、流淚流涕、出汗、震顫、嘔吐、腹瀉、虛脫、意識(shí)喪失、危及生命耐受性和依賴性停藥戒斷癥狀CravingCravingCompulsivedruguse共七十五頁不良反應(yīng)反復(fù)應(yīng)用（一般劑量連用1w左右(zuǒyòu)）引起成癮！共七十五頁鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)藥阿片生物堿類成癮性

共七十五頁

急性中毒3）急性中毒：嗎啡過量可引起急性中毒，主要表現(xiàn)為昏迷、深度呼吸抑制以及瞳孔極度縮小，常伴有血壓下降、嚴(yán)重缺氧以及尿潴留。呼吸麻痹是致死的主要原因。搶救(qiǎngjiù)措施：為人工呼吸、適量給氧、加用呼吸興奮藥以及靜脈注射阿片受體阻斷藥納洛酮。共七十五頁2025/1/7禁忌證分娩止痛哺乳期婦女止痛支氣管哮喘(xiàochuǎn)肺心病患者顱腦損傷致顱內(nèi)壓增高患者肝功能嚴(yán)重減退新生兒和嬰兒共七十五頁小結(jié)(xiǎojié)：嗎啡Morphine嗎啡作用機(jī)制:通過與不同腦區(qū)的阿片受體結(jié)合，模擬內(nèi)阿片肽而發(fā)揮作用。嗎啡的藥理作用:三鎮(zhèn)抑催縮（中樞），平滑興奮多（平滑?。瑪U(kuò)張血管(xuèguǎn)降血壓（心血管(xuèguǎn)），抑制免疫不宜多（免疫系統(tǒng)）。嗎啡的臨床應(yīng)用：鎮(zhèn)痛，心源性哮喘，止瀉嗎啡的不良反應(yīng)：一般不良反應(yīng)，成癮性，急性中毒共七十五頁阿片(āpiàn)受體阿片受體在中樞和外周分布廣泛而不均勻，其部位與功能有關(guān)脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)阿片受體，與疼痛刺激的傳入、痛覺的整合及感受(gǎnshòu)有關(guān)，密度較高部位；邊緣系統(tǒng)以及藍(lán)斑核阿片受體，與情緒及精神活動(dòng)有關(guān)。密度最高。中腦蓋前核阿片受體

激動(dòng)該受體與縮瞳有關(guān)。延腦孤束核阿片受體

與呼吸及咳嗽、中樞交感張力,胃腸功能,心血管系統(tǒng)有關(guān)。2025/1/7共七十五頁54

可待因（codeine)

1.作用(zuòyòng)弱于嗎啡

2.不良反應(yīng)及成癮性均弱于嗎啡

3.臨床主要用于鎮(zhèn)咳及中輕度疼痛共七十五頁第2節(jié)人工合成(rénɡōnɡhéchénɡ)鎮(zhèn)痛藥共七十五頁

人工合成(rénɡōnɡhéchénɡ)鎮(zhèn)痛藥嗎啡等阿片類藥物雖具有(jùyǒu)較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，但因其成癮性及其他不良反應(yīng)限制了在臨床上的應(yīng)用。長期以來人們一直尋找安全有效、成癮性較低的鎮(zhèn)痛藥，于是出現(xiàn)了如哌替啶、芬太尼、美沙酮、等人工合成的嗎啡替代品。共七十五頁哌替啶pethidine(dolantin,度冷丁(lěngdīng)）藥理作用臨床應(yīng)用

作為嗎啡的替代品鎮(zhèn)痛、麻醉前給藥及人工冬眠(dōngmián)、心源性哮喘等激動(dòng)阿片受體具有類似嗎啡的各種中樞作用但均較嗎啡弱，作用時(shí)間比嗎啡短(2~4h)。成癮性比嗎啡輕。共七十五頁不良反應(yīng)

治療量可致眩暈、惡心、嘔吐、口干、心悸、直立性低血壓和免疫抑制，但少見引起便秘和尿潴留。久用也易產(chǎn)生耐受性和成癮性。過量(guò〃liàng)時(shí)明顯抑制呼吸，并致震顫、肌肉抽搐和驚厥。上述中樞興奮作用可能與其代謝物去甲哌替啶在體內(nèi)蓄積有關(guān)。支氣管哮喘和顱腦外傷患者禁用。共七十五頁二氫埃托啡dihyentophine特點(diǎn)：強(qiáng)效阿片受體激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛比嗎啡強(qiáng)1000倍肌注10μg5~15min→鎮(zhèn)痛維持6hr舌下20μg5~20min見效用于創(chuàng)傷性疼痛，晚期癌癥病人，手術(shù)后止痛(zhǐtònɡ)耐受性，成癮性過量→呼吸抑制共七十五頁美沙酮methadone藥理作用臨床應(yīng)用

作為嗎啡(mafēi)的替代品亦用于嗎啡、海洛因的脫毒治療。激動(dòng)阿片受體具有類似嗎啡的各種中樞作用強(qiáng)度類似嗎啡，作用時(shí)間(shíjiān)比嗎啡長。成癮性發(fā)生比嗎啡慢戒斷癥狀輕。共七十五頁

第三節(jié)阿片(āpiàn)受體的拮抗劑共七十五頁阿片(āpiàn)受體拮抗劑納洛酮naloxone臨床應(yīng)用

用于阿片類及其它鎮(zhèn)痛藥的急性中毒(zhòngdú)亦用于感染中毒性休克（休克時(shí)體內(nèi)產(chǎn)生內(nèi)啡肽引起心血管抑制）競爭性拮抗嗎啡的對(duì)中樞各種亞型阿片受體激動(dòng)作用。共七十五頁共七十五頁鎮(zhèn)痛藥濫用(lànyòng)

藥物濫用：

指與醫(yī)療目的無關(guān)(wúguān)、反復(fù)大量使用有依賴性的藥物嗎啡：

每日三次，連續(xù)1周→成癮，少數(shù)病人僅一次海洛因

成癮性極強(qiáng)僅一次→成癮共七十五頁珍愛生命，遠(yuǎn)離(yuǎnlí)毒品毒品可刺激大腦皮層產(chǎn)生欣快感及視、聽、觸等幻覺用藥后極短時(shí)間，可產(chǎn)生“毒癮”大劑量使用(shǐyòng)則可刺激脊髓造成驚厥乃至整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)抑制，引起呼吸衰竭而死亡共七十五頁

鎮(zhèn)痛藥濫用(lànyòng)成癮的治療：常用替代療法美沙酮療法可樂定療法心理性依賴難以戒除復(fù)吸情況嚴(yán)重急性中毒昏迷、呼吸抑制、針尖樣瞳孔往往死于呼吸麻痹納絡(luò)酮解救

納洛酮naloxone0.2-0.4mg翻轉(zhuǎn)嗎啡(mafēi)的作用1︰2000高錳酸鉀洗胃人工呼吸，O2,呼吸興奮藥共七十五頁

癌痛鎮(zhèn)痛三階梯療法世界衛(wèi)生組織提出2000年達(dá)到在全世界范圍內(nèi)“使癌癥病人不痛”的目標(biāo)，我國衛(wèi)生部1991年4月下達(dá)了關(guān)于我國開展(kāizhǎn)“癌癥病人三級(jí)止痛階梯治療”工作的指示。癌痛治療三階梯方法就是對(duì)癌痛的性質(zhì)和原因作出正確的評(píng)估后，根據(jù)癌癥病人疼痛程度和原因適當(dāng)選擇相應(yīng)的鎮(zhèn)痛藥。

共七十五頁

癌痛鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)三階梯療法

輕度疼痛

:解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（阿司匹林、布洛芬消炎痛栓劑(shuānjì)等）中度疼痛

:弱阿片類（可待因.曲馬朵等）重度疼痛

:強(qiáng)阿片類（嗎啡、二氫埃托啡、度冷丁等）共七十五頁惡性腫瘤疼痛(téngtòng)的三級(jí)階梯治療輕度癌痛非阿片類止痛藥±輔助藥物中度癌痛弱阿片類止痛藥±非阿片類止痛