抗血小板治療中的實(shí)際問(wèn)題及解決策略-霍勇

抗血小板治療中的實(shí)際問(wèn)題及解決策略北京大學(xué)第一醫(yī)院霍勇抗血小板治療中的實(shí)際問(wèn)題DES在降低再狹窄率的同時(shí)也

帶來(lái)了新的問(wèn)題——支架血栓形成DES支架內(nèi)血栓發(fā)生危險(xiǎn)

雖然很低，但逐年增加SESvsBMSPESvsBMS123DES影響內(nèi)皮愈合圖1SES表面內(nèi)皮化>80%,箭頭所指為支架遠(yuǎn)端未被內(nèi)皮覆蓋圖2SES表面內(nèi)皮細(xì)胞呈鋪路石樣圖3內(nèi)皮細(xì)胞間連接不良,箭頭所指為血小板聚集Circulation.2003;107:1340-1341DES遲發(fā)貼壁不全與動(dòng)脈瘤DegertekinM,etal.Circulation2003;108:2747-2750DES過(guò)敏反應(yīng)的表現(xiàn)和后果全身表現(xiàn):無(wú)其他原因可以解釋的皮疹、呼吸困難、瘙癢、關(guān)節(jié)腫痛、肌痛、發(fā)熱等過(guò)敏癥狀，持續(xù)至少2周局部表現(xiàn):炎癥細(xì)胞，尤其是嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)，可致血栓和動(dòng)脈瘤NebekerJR,etal.JACC2006;47:175-81DES過(guò)敏病例報(bào)告Cypher植入后4m死于支架內(nèi)血栓左圖為病理所見：A:支架內(nèi)血栓C,D:支架金屬絲周圍肉芽腫反應(yīng)，大量巨噬細(xì)胞和巨細(xì)胞E:高倍視野下可見大量嗜酸性粒細(xì)胞和T細(xì)胞浸潤(rùn)DES植入后支架血栓的預(yù)測(cè)因子支架血栓發(fā)生率（%）支架植入后隨訪9個(gè)月總體支架血栓發(fā)生率=1.3%（P=0.09，N=2229）早期停用抗血小板藥物腎功能衰竭分支病變糖尿病左室射血分?jǐn)?shù)IakovouI,etal.JAMA,2005,293:2126-2130.早期停用抗血小板藥物是支架血栓最強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子支架內(nèi)血栓形成的預(yù)測(cè)因子1年時(shí)ST的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（COX模型）急性期ST的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（COX模型）亞急性ST的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（COX模型）晚期ST的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（COX模型）帶來(lái)的啟示吸煙、胰島素依賴性糖尿病、置入支架數(shù)量過(guò)多、彌漫性和完全閉塞病變等均為支架內(nèi)血栓形成的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子大劑量氯吡格雷（600mg）則可預(yù)防支架內(nèi)血栓形成?？寡“逯委煰煶?Duration劑量?Dosage缺血事件、出血風(fēng)險(xiǎn)、依從性、價(jià)格DES患者使用氯吡格雷12個(gè)月，

顯著降低死亡和心梗的再發(fā)Eisenstein,JAMA.2007;297:(doi:10.1001/jama.297.2.joc60179)DES+氯吡格雷<12個(gè)月(n=276)0%-3.5%P=0.0043.5%藥物洗脫支架使用氯吡格雷未使用氯吡格雷裸金屬支架使用氯吡格雷未使用氯吡格雷累計(jì)事件率月在術(shù)后12個(gè)月無(wú)事件的病人中，至少使用波立維12個(gè)月的DES患者（252例）24個(gè)月死亡率明顯低于使用波立維不足12個(gè)月的患者（276例）DES+氯吡格雷>12個(gè)月(n=252)BMS(n=251)DES(n=498)長(zhǎng)期氯吡格雷治療降低死亡及MI風(fēng)險(xiǎn)JACC2008;51:2220-7Circulation.2007;115:813-818開放DAPT治療未來(lái)－更長(zhǎng)的療程？

DAPT(Dual

Antiplatelet

Therapy

Trial)研究設(shè)計(jì)雙盲安慰劑隨機(jī)對(duì)照(RCT):12個(gè)月時(shí)明確符合入組條件12個(gè)月和30個(gè)月DAPT組的患者聯(lián)合主要終點(diǎn)：支架血栓和MACCE；次要終點(diǎn)：嚴(yán)重出血33個(gè)月的隨訪包括3個(gè)月“反彈期”BMS組12個(gè)月vs30個(gè)月同期進(jìn)行研究參與者自行決定支架類型和噻氯匹啶藥物的選擇（氯吡格雷或普扎格雷）DESn=15,245BMSn=5,400RDESn=12,196BMSn=4,32030個(gè)月雙聯(lián)抗血小板組觀察期12個(gè)月雙聯(lián)抗血小板組觀察期初步階段：入組隨機(jī)化：所有符合入組條件的患者0月6個(gè)月12個(gè)月15個(gè)月30個(gè)月治療結(jié)束隨訪結(jié)束33個(gè)月有MACCE*或嚴(yán)重出血的患者隨訪至12個(gè)月，但是不符12個(gè)月時(shí)入組的入組條件MACCE*:MajorAdverseCardiacandCerebrovascularevent嚴(yán)重心腦血管不良反應(yīng)FDATownhallMeeting,TCTOct15,2008ISAR-CHOICE-2研究結(jié)論ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率P2Y12活性單位(VerifyNow)150mg/d氯吡格雷維持量抑制血小板作用更強(qiáng)EurHeartJ200728(15):1814-9

高維持量氯吡格雷治療可用于高危病人，但還需更多臨床證據(jù)ACC/AHA/SCAI最新PCI指南推薦個(gè)體優(yōu)化的抗血小板治療療程與劑量低危病人常規(guī)治療高危病人強(qiáng)化治療增加劑量延長(zhǎng)療程病變高危LM,多支,SVG等臨床高危ACS,糖尿病等全身合并癥腦血管病,PAD等抗血小板藥物治療抵抗操作損傷大量金屬異物重要供血血管閉塞心臟及全身血栓事件發(fā)生率

高危病人的識(shí)別-目前還缺乏理想的預(yù)測(cè)模型抗血小板治療中的實(shí)際問(wèn)題華法林+雙聯(lián)vs華法林+單一抗血小板治療(%)P=0.47P=0.02P=0.50P=0.49*冠脈支架術(shù)后病人DES植入占16.3%隨訪6個(gè)月無(wú)出血事件數(shù)據(jù)NguyenMC,etal.EHJ2007;28:1717–22GRACE研究華法林與出血事件ToyodaKetal.Stroke.2008;39:1740-1745AP=抗血小板治療P<0.001(%)(18mo)(20mo)(19mo)(22mo)日本BAT研究，4009例卒中或心血管病病人10090807060500200300450600%DoubletherapyTripletherapywithINR<2.695.1%95.1%DaysBleedingeventfreesurvivalTripletherapywithINR≥2.666.7%???P<0.0001vsDoubletherapy?P<0.0001vsTriplewithINR<2.6AmJCardiol2008;102:1618-23嚴(yán)密監(jiān)測(cè)INR是關(guān)鍵華法林+DAPT:指南的推薦ACC/AHA/SCAIPCI指南2007華法林+低劑量ASA(75-81mg)+氯吡格雷(75mg),(IC)ACC/AHAUA/NSTEMI指南2007華法林+低劑量ASA(75-81mg)+氯吡格雷(75mg),(IIbB)ACC/AHASTEMI指南2007華法林+低劑量ASA(75-81mg)+氯吡格雷(75mg),(IC)有效;ASA低劑量;監(jiān)測(cè)INR;但缺少臨床證據(jù)抗血小板治療中的實(shí)際問(wèn)題血栓風(fēng)險(xiǎn)出血風(fēng)險(xiǎn)JACC2007;49:122-124早期:BMS后1個(gè)月內(nèi);SES后3個(gè)月內(nèi),PES后6個(gè)月內(nèi)BMSDESCrudenNL,ACC2008AllP<0.05AllP<0.05PCI后需行非心臟手術(shù)植入時(shí)間<6周植入時(shí)間≥6周植入時(shí)間≥

1年植入時(shí)間<

1年高危高危支架類型?DESBMS血栓高危因素低危無(wú)中危少高危多Circulation.2007;116:e378-e382血栓高危因素冠狀動(dòng)脈解剖分叉支架口部支架支架直徑<3.0mm長(zhǎng)支架(>18mm)重疊支架多支架植入即刻結(jié)果不佳PCI指征急性冠脈綜合征病人因素糖尿病腎功能損害高齡LVEF低血管內(nèi)放射治療Circulation.2007;116:e378-e382JACC2007;49:2145-52抗血小板治療中的實(shí)際問(wèn)題血小板反應(yīng)多樣性在臨床上意味著什么？血小板集聚功能的改變（5μMADP誘導(dǎo)的血小板聚集）<=-20[-10,0][11,20][31,40][51,60][71,80][91,100]病例數(shù)Adaptedfrom:SerebraunyVetal.JAmCollCardiol2005;45:246-51低反應(yīng)者是否有發(fā)生血栓事件的危險(xiǎn)?高反應(yīng)者是否有出血的風(fēng)險(xiǎn)?血小板反應(yīng)多樣性應(yīng)對(duì)策略增加劑量用其他藥物替代應(yīng)注意平衡獲益與出血風(fēng)險(xiǎn)出血風(fēng)險(xiǎn)抗血小板的臨床獲益氯吡格雷劑量升高，

低反應(yīng)患者的比率減少“抵抗”=28%(300mg)“抵抗”=8%(600mg)24小時(shí)時(shí)血小板聚集率(5mMADP誘導(dǎo)的血小板聚集)GurbelPAetal.JAmCollCardiol2005;451382

(n=194)3633302724211815129630≤-30-30,-20-20,-10-10,00,1010,2020,3030,4040,5050,6060,7070,8080,9090,100氯吡格雷300mg氯吡格雷600mg患者(%)A抗血小板治療中的實(shí)際問(wèn)題Absorption,mediatedbyintestinaleffluxpump(ABCB1)HepaticmetabolizationofprodrugbyP450(CYP3A5,CYP2C19)ADPreceptor(P2RY12)GPIIb/IIIareceptorinvolvedinplateletaggregation(ITGB3)細(xì)胞色素P450(CYP2C19)：氯吡格雷與PPI的共同代謝途徑。研究顯示，PPI可抑制CYP2C19活性，從而改變氯吡格雷藥代動(dòng)力學(xué)ThrombHaemost2009;101:714-719不同PPI對(duì)氯吡格雷抗血小板作用的影響**與對(duì)照組相比P<0.05n=732n=162n=64n=42PPI降低氯吡格雷的益處？

2009年1月28日，《加拿大醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》在線發(fā)表了一項(xiàng)大型研究顯示，氯吡格雷聯(lián)用PPI增加患者再梗危險(xiǎn)（n=13,636）

該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)患者服用omeprazole（奧美拉唑），lansoprazole（蘭索拉唑），或rabeprazole（雷貝拉唑）等質(zhì)子泵抑制劑，會(huì)顯著增加心臟病的復(fù)發(fā)率。但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)pantoprazole（泮托拉唑）或H2受體拮抗劑等抑酸藥有如此副作用2009年3月4日，《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA）發(fā)表的另一項(xiàng)大型研究顯示，ACS患者在接受氯吡格雷的同時(shí)，服用PPI會(huì)增加因ACS再次入院的危險(xiǎn)(n=8205)PPI降低氯吡格雷的益處？

MEDCO研究：

PPI對(duì)于氯吡格雷的影響具有類效應(yīng)MACEratesbyPPI

PPI

MACErate(%)

Hazardratiop

奧美拉唑

25.11.39<0.0001埃索美拉唑24.91.57<0.0001泮托拉唑29.21.61<0.0001蘭索拉唑24.31.39<0.0004ErickJStanek，(SCAI)2009ScientificSe