結(jié)直腸癌進(jìn)展-劉天舒

2014結(jié)直腸癌最新進(jìn)展復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院劉天舒2014-9內(nèi)容直腸癌的輔助治療奧沙利鉑的地位轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌KRAS野生mCRC的一線治療選擇維持治療新觀念生物標(biāo)記物KRAS到全RAS分子分型指導(dǎo)臨床的可能性?xún)?nèi)容直腸癌的輔助治療奧沙利鉑的地位轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌奧沙利鉑聯(lián)合西妥昔單抗的合理性間歇治療成為可能生物標(biāo)記物KRAS到全RAS分子分型指導(dǎo)臨床的可能性ASCO2014關(guān)于直腸癌輔助治療的三項(xiàng)研究PresentedByCarmenAllegraat2014ASCOAnnualMeeting研究設(shè)計(jì)：CAO/ARO/AIO-04Ⅲ期研究放療50.4Gy+5-FU1000mg/m2days1-5+29-33CAO/ARO/AIO-94試驗(yàn)經(jīng)典組基于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)放療50.4Gy+5-FU/OX奧沙利鉑：50mg/m2d1,8,22,295-Fu：250mg/m2d1-14+22-35注：放療第三周的化療間隙TME5-FU500mg/m2d1-5q294個(gè)周期（4個(gè)月）mFOLFOX6奧沙利鉑：100mg/m2d1,q15亞葉酸：400mg/m2d15-Fu：2400mg/m2d1-28個(gè)周期（4個(gè)月）2014ASCOPresentedByClausRodelat2014ASCOAnnualMeeting，AbstractNo.3500主要研究終點(diǎn)：無(wú)疾病生存期3年DFS：從75%到82%80%統(tǒng)計(jì)學(xué)效力，α=0.05入組數(shù)量：1200例主要入組標(biāo)準(zhǔn)直腸腺癌距離肛門(mén)外緣<12cmECOG評(píng)分：0-2臨床分期：cT3/4并/或cN+，cM0

CAO/ARO/AIO-04基線特征受試者-/腫瘤特征5-FUN=6235-FU/OXN=613年齡（年歲，中位值）（范圍）63(24-83)64(24-84)性別（男，%）7171ECOGPS0（%）7679cT3-4（%）*9497cN+（%）*72740-6cm距肛外緣（%）4451*Strata；通過(guò)EUS、CT、MRI進(jìn)行分期確認(rèn)的比例分別是：85%，73%，49%2014ASCOPresentedByClausRodelat2014ASCOAnnualMeeting，AbstractNo.3500病理分期術(shù)前放化療5-FUN=615術(shù)前放化療5-FU/OX

N=596淋巴結(jié)檢測(cè)（中度，范圍）15（0-81）14（0-79）局部切除情況（%）R0R1R2Rx/缺失9512295311TNM分期（%）YpT0N0（pCR）ⅠⅡⅢⅣ（cM1+pM1)缺失13*2824276117*25262633*p=0.038（未計(jì)劃統(tǒng)計(jì)，試驗(yàn)檢測(cè)數(shù)據(jù)）2014ASCOPresentedByClausRodelat2014ASCOAnnualMeeting，AbstractNo.3500DFS:意向治療分析5-FU62350944136323311415-FU/OX61352244736423011012014ASCOPresentedByClausRodelat2014ASCOAnnualMeeting，AbstractNo.3500總生存OS分析：意向治療分析5-FU62357253044628614225-FU/OX6135595124302681231PresentedByClausRodelat2014ASCOAnnualMeeting,AbstractNo.3500結(jié)論：CAO/ARO/AIO/-04PresentedByClausRodelat2014ASCOAnnualMeeting,AbstractNo.3500Abstract：3501PresentedByHans-JoachimSchmollat2014ASCOAnnualMeetingAbstractNo.3501局部晚期結(jié)腸癌臨床T3/T4或淋巴結(jié)陽(yáng)性WHO/ECOG

PS≤2隨機(jī)對(duì)照組：卡培他濱：825mg/m2

口服，一日兩次，于第1-33天，周末除外放療：45Gy，1.8Gy于第1-33天，周末除外可選*：放療5.4Gy，第36-38天給藥卡培他濱825mg/m2口服，一日兩次試驗(yàn)組卡培他濱：825mg/m2

口服，一日兩次，于第1-33天，周末除外奧沙利鉑50mg/m2

第1,8,15,22，及29天用藥放療：45Gy，1.8Gy于第1-33天，周末除外可選*：放療5.4Gy，第36-38天卡培他濱825mg/m2口服，一日兩次對(duì)照組卡培他濱1000mg/m2口服，每日一次，每3周中的第一天晚上

至第15天早晨，共6個(gè)周期試驗(yàn)組卡培他濱1000mg/m2口服，每日一次，自第一天晚上

至第15天早晨奧沙利鉑130mg/m2每3周中的第一天靜脈滴注，共6個(gè)周期隨訪隨訪基線評(píng)估﹡（隨機(jī)之前）開(kāi)始治療前6周內(nèi)最多兩周4-8周6-8周18-24周5年第1-38天﹡基線常規(guī)檢查需在隨機(jī)分組之前14天之內(nèi)完成*試驗(yàn)中心須在整個(gè)研究中兩組都進(jìn)行選擇一種并實(shí)施PresentedByHans-JoachimSchmollat2014ASCOAnnualMeetingAbstractNo.3501PETACC6研究設(shè)計(jì)PETACC6研究終點(diǎn)首要研究終點(diǎn)：3年DFS提高：由65%提高至72%（HR=0.763）統(tǒng)計(jì)學(xué)效力：80%雙側(cè)α=0.05樣本量N=1090計(jì)劃中期分析事件率為225/440次要研究終點(diǎn)(主要的）總生存期局部區(qū)域或者遠(yuǎn)端進(jìn)展病理分期降級(jí)/病理完全緩解率（ypT0-N0）腫瘤緩解分級(jí)肛門(mén)保留PresentedByHans-JoachimSchmollat2014ASCOAnnualMeetingAbstractNo.3501Patient-Characteristics(*Stratificationfactors)O卡培他濱卡培他濱+奧沙利鉑年齡男性WHO

PS0-162(26-87)72%99.8%62(23-82)70%98.9%MRI+US/MRI*CT+US65%35%62%38%cT1-3*cT492%8%92%8%cT0*cN1-221%72%22%71%Ⅱ期距離肛門(mén)距離*≤5cmⅢ期距離肛門(mén)距離*≤5cm21%52%72%41%22%38%71%45%PETACC6研究受試者基線特征

*分層因素PresentedByHans-JoachimSchmollat2014ASCOAnnualMeetingAbstractNo.3501Pathologyofresection卡培他濱卡培他濱+奧沙利鉑R0R1R2是否保留肛門(mén)

所有受試者

判定符合入組標(biāo)準(zhǔn)的受試者*病理完全緩解率(ypT0N0)97%2%0.2%72%89%12%96%3%0.4%72%90%14%腫瘤緩解(dwork-scale)無(wú)微小中度良好完全CRM≤1mm(%)5%22%37%20%13%2%6%16%40%22%15%2%*391/355

受試者PETACC6研究切除病理：PresentedByHans-JoachimSchmollat2014ASCOAnnualMeetingAbstractNo.3501總無(wú)疾病生存率

DFS:首要研究終點(diǎn)（ITT）

隨訪31個(gè)月(2.6-5.6years)分層因素（試驗(yàn)中心除外）調(diào)整COX模型HR=1.04（0.81-1.33）P=0.783年DFS：74.5%卡培他濱

73.9%卡培他濱+奧沙利鉑0N處于危險(xiǎn)患者數(shù)：治療組124547468347129240——卡培他濱+放療121547430322131221

——卡培他濱+奧沙利鉑+放療PresentedByHans-JoachimSchmollat2014ASCOAnnualMeetingAbstractNo.3501Overallsurvival總生存0N處于危險(xiǎn)患者數(shù)：治療組46547510404146290——卡培他濱+放療57547465378151251——卡培他濱+奧沙利鉑+放療PresentedByHans-JoachimSchmollat2014ASCOAnnualMeetingAbstractNo.3501PETACC6結(jié)論P(yáng)resentedByHans-JoachimSchmollat2014ASCOAnnualMeetingAbstractNo.35013項(xiàng)研究DFS曲線對(duì)比PresentedByCarmenAllegraat2014ASCOAnnualMeeting輔助治療DFS概要PresentedByCarmenAllegraat2014ASCOAnnualMeeting研究名稱(chēng)方案樣本量淋巴結(jié)陽(yáng)性率%3年DFSHRADORE“Mayo”32162（ypN+）63mFolFoX6720.63p=0.03AIO-045-FU126572（臨床）71FOLFOX6760.79p=0.03PETACC-6CAP109471（臨床）75CAPOX741.04p=0.78NSABPC-075-FU24077172FLOX760.80p=0.003MOSAIC5-FU22466073FOLFOX4780.77p=0.002Ⅱ&Ⅲ期直腸癌患者經(jīng)氟尿嘧啶聯(lián)合放療+/-奧沙利鉑新輔助治療相關(guān)研究匯總**未計(jì)劃的探索性分析研究名稱(chēng)樣本量放化療方案經(jīng)治療病理完全緩解率既ypCR率（%）ACCORD12（JCO2010）291卡培他濱+放療14293卡培他濱+奧沙利鉑每周50mg/m2+放療19STAR-01（JCO2011）379FUCI+RT16368FUCI+Oxali60mg/m2

weekly+RT16（P=NS）CAO/ARO/AIO-04(lancetOncol2012)623FUCI+RT13613FUCI+Oxali50mg/m2

weekly+RT17(p=0.04)**PETACC-6（PASCO，2013）547卡培他濱+放療12547卡培他濱+奧沙利鉑每周50mg/m2+放療14（p=0.27）NSABPR-04(JCO2014)636氟尿嘧啶/卡培他濱+放療18640氟尿嘧啶/卡培他濱+奧沙利鉑每周50mg/m2+放療20（p=0.42）PresentedByCarmenAllegraat2014ASCOAnnualMeeting奧沙利鉑在直腸癌輔助治療的地位：奧沙利鉑在新輔助直腸癌治療方案中顯示了比氟尿嘧啶更好的放療增敏作用嗎？NoPresentedByCarmenAllegraat2014ASCOAnnualMeetingYes氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑輔助治療中，奧沙利鉑在降低直腸癌復(fù)發(fā)率方面有獲益/作用嗎？強(qiáng)有力的證據(jù)證實(shí)：氟尿嘧啶增敏放療基礎(chǔ)上聯(lián)合奧沙利鉑新輔助治療直腸癌缺乏效力，臨床上不作推薦內(nèi)容直腸癌的輔助治療奧沙利鉑的地位轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌KRAS野生mCRC的一線治療選擇維持治療新觀念生物標(biāo)記物KRAS到全RAS分子分型指導(dǎo)臨床的可能性FIRE3：研究設(shè)計(jì)主要入組標(biāo)準(zhǔn)：18歲組織學(xué)診斷為mCRCECOGPS0-2允許既往接受輔助化療后6個(gè)月以上復(fù)發(fā)的患者研究方案于2008年10月修改以?xún)H入組KRAS野生型患者德國(guó)和奧地利150個(gè)研究中心的積極參與HeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.mCRC一線治療KRAS野生型N=592RFOLFIRI+西妥昔單抗西妥昔單抗：400mg/m2初始劑量隨后250mg/m2q12FOLFIRI+貝伐珠單抗貝伐珠單抗：5mg/kgq2w1:1FOLFIRI：5-FU400mg/m2推注+FA400mg/m2+伊立替康180mg/m2；5-FU2400mg/m2靜注FIRE3：ORR的評(píng)估（主要終點(diǎn)）ORRFOLFIRI+西妥昔單抗(%)(95%CI)FOLFIRI+貝伐珠單抗(%)(95%CI)ORPITT人群(N=592)62.0

56.2-67.558.052.1-63.71.18

0.85-1.640.183可評(píng)估人群*(N=526)72.2

66.2-77.663.157.1-68.91.52

1.05-2.190.017P=單側(cè)Fisher’s精確檢驗(yàn)HeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.*可評(píng)估人群是指：完成3個(gè)周期的化療和基線后至少一次的CT評(píng)估FIRE3：PFSHeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.PFS1.00.750.500.250時(shí)間(月) 0 12 24 36 48 60 7210.010.3處危險(xiǎn)患者

297 100 19 10 5 3

295 99 15 6 4 西妥昔單抗+FOLFIRI貝伐珠單抗+FOLFIRI事件數(shù),n/N(%)250/297(84.2)242/295(82.0)中位(月)10.010.3HR(95%CI)；P值1.06(0.88–1.26)；p=0.547FIRE3：OSHeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.OS1.00.750.500.250時(shí)間(月) 0 12 24 36 48 60 7228.725.0處危險(xiǎn)患者

297 218 111 60 29 9

295 214 111 47 18 2西妥昔單抗+FOLFIRI貝伐珠單抗+FOLFIRI事件數(shù),n/N(%)158/297(53.2)185/295(62.7)中位(月)28.725.0HR(95%CI)；P值0.77(0.62–0.96)；p=0.017中位治療時(shí)間~5個(gè)月(所有三藥)中位PFS~10個(gè)月 CALGB/SWOG80405:<br/> FINALDESIGNPresentedByAlanVenookat2014ASCOAnnualMeetingCALGB80405：基線特征VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.A組化療+BEVN=559(%)B組化療+CETUXN=578(%)總計(jì)N=1137(%)中位年齡(范圍)59(21-85)59(20-89)59(20-89)男性348(62.3)349(60.4)697(61.3)原發(fā)腫瘤157(28)154(27)311(28)姑息治療465(86.4)458(82.5)923(84.4)FOLFOX/FOLFIRI(%)73/2774/2673/27CALGB80405：OSVenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分組N(事件)中位OS(月)95%CI化療+Cetux578(375)29.927.0-32.9化療+Bev559(371)29.025.7-31.2時(shí)間

(月)%無(wú)事件P=0.34HR=0.925(0.78-1.09)29.029.9100806040200012243648607284化療+Cetux化療+BevCALGB80405：OS(FOLFOX亞組)VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分組N(事件)中位OS(月)95%CIFOLFOX+Cetux426(277)30.126.6-34.8FOLFOX+Bev409(290)26.924.7-30.0100806040200012243648607284%無(wú)事件時(shí)間

(月)P=0.09HR=0.9(0.7-1.0)FOLFOX+CetuxFOLFOX+BevCALGB80405：OS(FOLFIRI亞組)VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分組N(事件)中位OS(月)95%CIFOLFIRI+Bev150(81)33.427.3-41.3FOLFIRI+Cetux152(98)28.925.6-34.21008060402000122436486072%無(wú)事件時(shí)間

(月)P=0.28HR=1.2(0.9-1.6)FOLFIRI+BevFOLFIRI+CetuxCALGB80405：PFS(研究者判斷)VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分組N(事件)中位OS(月)95%CI化療+Bev559(498)10.89.7-11.4化療+Cetux578(499)10.49.6-11.3100806040200012482436P=0.55HR=1.04(0.91-1.17)%無(wú)事件時(shí)間(月)化療+Cetux化療+BevCALGB80405andFIRE-3<br/>Aretheycomparable?PresentedByJosepTaberneroat2014ASCOAnnualMeetingKRAS野生mCRC的一線治療選擇

對(duì)于KRAS野生型mCRC患者一線靶向藥物的選擇貝伐珠單抗及西妥昔單抗療效相當(dāng)最佳配伍：西妥昔單抗與FOLFOX為主化療方案的聯(lián)合仍舊可以推薦使用維持治療試驗(yàn)的薈萃分析PresentedByDirkArnoldat2014ASCOAnnualMeetingPFSOS標(biāo)準(zhǔn)氟尿嘧啶類(lèi)/奧沙利鉑/貝伐珠單抗

一線治療mCRC后評(píng)估貝伐珠單抗/

氟尿嘧啶類(lèi)、貝伐珠單抗單藥維持治療或

無(wú)治療的非劣效性III期研究：AIO0207

ArnoldD,etal.2014ASCOAbstract3503.維持治療理念研究方案(1)FP*+Bev任何FP*+/-Bev+/-OxBev無(wú)治療誘導(dǎo):24周維持：非PD再次誘導(dǎo)*FP=標(biāo)準(zhǔn)方案中的任何FU(如mFOLFOX6,FOLFOX4,Cape/Ox,LV5FU2;Cape2x1000)使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的貝伐珠單抗

(5mg/kgq2周

或7.5mg/kgq3周A組;7.5mg/kgq3周B組)R首次進(jìn)展二次進(jìn)展PFS1TFS分層輔助治療.CR/PRvs.SDECOGPS基線CEAFP*+Bev+奧沙利鉑療效為CR/PR/SDArnoldD,etal.2014ASCOAbstract3503.維持治療持續(xù)直至疾病進(jìn)展，除外：發(fā)生不可接受的毒性、患者拒絕、持續(xù)治療對(duì)患者不再有意義主要終點(diǎn)：至策略失敗時(shí)間(TFS)：自隨機(jī)(開(kāi)始維持治療)至維持治療和再次治療后的二次進(jìn)展時(shí)間或(如無(wú)再次治療的情況下)使用二線(新)藥或無(wú)進(jìn)一步治療的時(shí)間非劣效性定義為T(mén)FS的HR95%CI上限不超過(guò)1.43次要終點(diǎn)包括：PFS1、OS、毒性、生活質(zhì)量、生物標(biāo)記物、轉(zhuǎn)化性研究TFS：所有組PresentedByDirkArnoldat2014ASCOAnnualMeeting自開(kāi)始維持治療的PFS1PresentedByDirkArnoldat2014ASCOAnnualMeeting再誘導(dǎo)率：總37%再誘導(dǎo)率和PFS1/TFSPresentedByDirkArnoldat2014ASCOAnnualMeeting自開(kāi)始維持治療的OSPresentedByDirkArnoldat2014ASCOAnnualMeeting使用TFS策略，包括6個(gè)月的FP/Ox/Bev后安排立即再誘導(dǎo)治療---Bev單藥維持非劣效于FP/Bev---無(wú)積極治療組并不能得出非劣效的結(jié)論再誘導(dǎo)率比預(yù)期低的多：37%，降低了維持治療的強(qiáng)度治療強(qiáng)度改善了PFS1，F(xiàn)P/Bev比單藥Bev好，比無(wú)治療更好初步的OS顯示各種治療組間無(wú)差異結(jié)論：AIO0207維持治療PresentedByDirkArnoldat2014ASCOAnnualMeeting在臨床常規(guī)實(shí)踐中，6個(gè)月之后后立即再誘導(dǎo)治療，F(xiàn)P/Ox/Bev誘導(dǎo)治療和其他維持治療的失敗，已很少再使用，甚至在已制定的臨床研究中如果想延長(zhǎng)PFS1的時(shí)間，F(xiàn)P聯(lián)合Bev是最好的治療選擇。今后，不伴有癥狀毒副反應(yīng)的“溫和有效”的維持治療方案也許能改善臨床結(jié)果，并應(yīng)該進(jìn)一步被評(píng)估—（下一個(gè)AIO的3期研究）思考：AIO0207維持治療PresentedByDirkArnoldat2014ASCOAnnualMeeting內(nèi)容直腸癌的輔助治療奧沙利鉑的地位轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌KRAS野生mCRC的一線治療選擇維持治療新觀念生物標(biāo)記物KRAS到全RAS分子分型指導(dǎo)臨床的可能性EGFR通路突變頻率0%2%3.8%4.3%4.9%外顯子1外顯子2外顯子3外顯子4外顯子2外顯子3外顯子4KRASNRAS40%外顯子112136114612135961117146KRAS46StintzingSetal.2014ASCOGIAbstract445FIRE3研究結(jié)果（III期）

KRAS野生到全RAS野生，OS顯著提高

*RAS野生型：KRAS61/146;NRAS外顯子2，NRAS外顯子3KRAS外顯子2野生型(N=592)生存率危險(xiǎn)患者數(shù)危險(xiǎn)患者數(shù)FOLFIRI+西妥昔單抗FOLFIRI+貝伐珠單抗RAS*野生型(N=342)生存率FOLFIRI+西妥昔單抗FOLFIRI+貝伐珠單抗自治療開(kāi)始的時(shí)間（月）自治療開(kāi)始的時(shí)間（月）事件n/N(%)中位(月)事件n/N(%)中位(月)47StintzingSetal.2014ASCOGIAbstract445CouldexpandedRASanalysischangetheresults?PresentedByJosepTaberneroat2014ASCOAnnualMeetingCRYSTAL研究的全基因分析OS：RAS/KRAS基因野生型VanCutsemE,etal.JClinOncol2011;292011-9KRAS密碼子12/13野生型RAS野生型PresentedByFortunatoCiardielloat2014ASCOAnnualMeeting強(qiáng)烈推薦轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者前期就測(cè)定RAS（KRAS和NRAS）突變狀態(tài)西妥昔單抗聯(lián)合FOLFIRI一線治療時(shí)，RAS全部野生型的患者可達(dá)到具有臨床意義的生存獲益。全RAS野生型對(duì)于西妥昔聯(lián)合FOLFOX方案一線治療的影響需要更多數(shù)據(jù)的證實(shí)。全RAS檢測(cè)是否會(huì)改變一線靶向藥物治療的選擇？結(jié)論：關(guān)于全RASPresentedByDirkArnoldat2014ASCOAnnualMeetingBRAFmutMSIKRASPIK3CAMucinousdifferentiationRightLeft18qloss20qGainEREGexpressionEGFRgainHER2gainPoorPrognosisSensitivetoCetuximabGoodPrognosisHighmutationFrequencyDistinctBiologyofRv.LCRCAnalysisofPETACC-3samples(n=2849)Missiaglia,ASCO2013Heinemann,etal.ASCO2014DefinitionofprimarytumorlocationRightsidedCRC(”midgut”):coecumtohepaticflexureLeftsidedCRC(“hindgut”):splenicflexuretorectumColontransversumtumors(n=9)wereexcludedStatisticsDifferencesinresponse(ORR)andsurvival(PFS/OS)withinbothtreatmentarmswerecalculatedusingtwo-sidedFisher′sexactandlog-ranktest,respectively.Usingabackwardeliminationdesign,

COXregressionanaylsiswasperformedtakingbaselinecharacteristicsplusBRAFandPIK3CAmutationsintoaccount.Distributionofright-andleft-sidedprimariesinFIRE-33%*44%20%77%*tumorsofthetransversumwereexcludedfromfurtheranalysis

33%FIRE-3研究的分層分析Heinemann,etal.ASCO2014EffectofPrimaryTumorLocationonORRLocationofprimarytumorFOLFIRIplusCetuximab(n=167)p*(OR)FOLFIRIplusBevacizumab(n=166)p*(OR)rightsided

n=30leftsided

n=137rightsided

n=39leftsided

n=127OverallResponseRate(ORR)46.7%70.1%0.019(2.7)48.7%62.2%0.14(1.7)legend:p*=two-sidedFisher‘sexacttestp;OR=OddsratioHeinemann,etal.ASCO2014EffectofLocation

onPFSandOSColorectalcancersubtypingconsortium(CRCSC)identifiesconsensusmolecularsubtypesRodrigoDienstmann,JustinGuinney,MauroDelorenzi,AurelienDeReynies,PaulRoepman,AngurajSadanandam,LouisVermeulen,AndreasSchlicker,EdoardoMissiaglia,CharlotteSoneson,LaetitiaMarisa,KrisztianHomicsko,XinWang,IrisSimon,PierreLaurent-Puig,LodewykF.A.Wessels,JanPaulMedema,ScottKopetz,StephenH.Friend,SabineTejpar,ColorectalCancerSubtypingConsortiumCRCSC– Results

Clinicalandmolecularcor