惡性黑色素瘤輔助治療

AdjuvanttherapyinPatientsWithResectedCutaneousMelanoma梁軍

青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院概述惡性黑素瘤(malignantmelanoma)是來源于黑色素細(xì)胞的惡性腫瘤,是一類起源于神經(jīng)嵴的黑色素細(xì)胞惡性腫瘤。發(fā)病率為全身惡性腫瘤的1%~2%,在癌癥死亡病例中，MM約占1%。其惡性程度高,預(yù)后差,大多數(shù)患者在10年內(nèi)死亡。流行病學(xué)本病好發(fā)于30～60歲。年齡小者一般其惡性程度較低，在發(fā)病性別上幾乎無差別，病灶部位與性別有關(guān)，發(fā)生在軀干者以男性居多，發(fā)生在肢體者女多于男，尤以面部雀斑型黑色素瘤多見于老年婦女發(fā)病率呈上升趨勢,在我國,每年新發(fā)病例已超過10000例美國1996年為12/10萬，比1995年增加12%。

上海市1988年為0.37/10萬，1998年為0.5/10萬。病因?qū)W種族和遺傳：好發(fā)于白種人，多發(fā)性惡性黑素瘤患者有家族史的高達(dá)44%創(chuàng)傷與刺激：良性色素性皮膚病經(jīng)刺激發(fā)生惡變，約10~60%的患者惡變前有創(chuàng)傷史日光：二級日光灼傷(有水泡形成)作用更大遺傳因素：至少有六條染色體非隨機缺失,分別是1，6，7，9，10和11號染色體；相關(guān)癌基因有RAF基因、CyclinD1和c-myc基因；抑癌基因有Rb基因、p53基因、ras基因免疫缺陷

病理分型

1.淺表擴展型：約占70％，可見于體表任何地方，但以非暴露部位多見，生長緩慢，不易轉(zhuǎn)移2．結(jié)節(jié)型：約占15％，好發(fā)外陰、足底、下肢和頭頸，易于發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移

3．肢端黑痣型：是我國最常見的類型，約占46％，

4．雀斑痣型：約占5％，發(fā)生自老年人面部已長期存在的黑色雀斑，生長緩慢。

惡性黑色素瘤的分期IA期腫瘤厚度≤1.0mm，無潰瘍。IA期黑色素瘤的浸潤深度未超出皮膚表皮層。

IB期

腫瘤厚度≤1.0mm并且出現(xiàn)潰瘍或者浸潤至皮膚的真皮層。腫瘤厚度為1.01-2.0mm但未出現(xiàn)潰瘍也被劃分為IB期。IIA期

腫瘤厚度為1.01-2.0mm并且出現(xiàn)潰瘍，或腫瘤厚度為2.01-4.0mm但未出現(xiàn)潰瘍IIB期

腫瘤厚度為2.01-4.0mm并且出現(xiàn)潰瘍，或腫瘤厚度大于4.0mm但未出現(xiàn)潰瘍。IIC期

腫瘤厚度大于4.0mm并且出現(xiàn)潰瘍，該期腫瘤是容易擴散的侵襲型腫瘤。

IIIA,IIIB,IIIC期

腫瘤大小不定，病變已擴散（轉(zhuǎn)移）至鄰近的淋巴結(jié)。轉(zhuǎn)移可能只有通過顯微鏡（微轉(zhuǎn)移）或通過臨床檢查以及活檢（大體轉(zhuǎn)移）才能發(fā)現(xiàn)。

IV期

任意大小的腫瘤，病變已擴散至遠(yuǎn)處的淋巴結(jié)或其它器官如腦、肝和肺*摘自NCCNGuidelines.預(yù)后因素惡性黑色素瘤的治療概況新輔助治療2

術(shù)后輔助治療3轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療41惡性黑色素瘤的治療概況新輔助治療2

術(shù)后輔助治療3轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療41惡性黑色素瘤的新輔助治療惡性黑色素瘤的治療概況新輔助治療2

術(shù)后輔助治療3轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療41NCCN推薦輔助治療包括：---臨床試驗；---高劑量-干擾素（2B類）---或觀察2008NCCN惡性黑色素瘤的輔助治療的分層根據(jù)復(fù)發(fā)與死亡的風(fēng)險分層:(AJCC,stagingmanual,6thed)低危IA-B<1mm有潰瘍<2mm無潰瘍中危IIA<2mm有潰瘍<4mm無潰瘍高危IIB-IIIA<4mm有潰瘍1個淋巴結(jié)極高危IIIB-C,IV2-3個淋巴結(jié)以上

不同危險度,其輔助治療不同惡性黑色素瘤的輔助治療低危黑色素瘤:IA-B---未進行相關(guān)的臨床試驗---無推薦的輔助治療方案----更傾向于預(yù)防新的原發(fā)灶的出現(xiàn)中危黑色素瘤:IIA----復(fù)發(fā)與死亡的危險達(dá)到25%----需要輔助治療惡性黑色素瘤的輔助治療高危黑色素瘤:

IIB-IIIA

---可以進行干擾素治療以減少復(fù)發(fā)率極高危黑色素瘤:IIIB-C,IV---可以進行干擾素治療以減少復(fù)發(fā)率。---可以進行化療。---可以進行放療IIB/III期黑色素瘤的輔助治療Study N Comparison EnrolldatesE1684 287 HDIvsObs 1984to1990E1690 642 HDIvsObs 1991to1995 LDIvsObsE1694 880 HDIvsGMK 1996to1999E16971402HDIvsObs1998to2008具有里程碑的意義，最終將IFN-

2b確立為惡性黑色素瘤的輔助治療證實大劑量IFN-

2b治療1年可明顯改善患者的無復(fù)發(fā)生存及總生存時間患者入選標(biāo)準(zhǔn):---患者原發(fā)腫瘤>=4mm(IIB期

)---或原發(fā)腫瘤切除后病理證實有淋巴結(jié)浸潤(III期)---或病理證實的淋巴結(jié)復(fù)發(fā)KirkwoodJM.StrawdermanMH,ErnstoffMS,SmithTJ,BordenEC,BlumRH,Interferonalfa-2badjuvanttherapyofhighriskresectedcutaneousmelanoma:theEasternCooperativeOncologyGroupTrialEST1684.JClinOncol.1996;14:7-17.東部腫瘤協(xié)作組ECOG1684臨床試驗

E1684:研究設(shè)計——KirkwoodJM,etal.JClinOncol.1996;14:7-17.Randomization

N=287

(within56days)ObservationMaintenanceInduction52wk48wk4wkIFN-

2bInduction: 20MIU/m2IV5×weekly×4wkMaintenance: 10MIU/m2SCTIW×48wkDesign: ExponentialmodelStratification: AJCCstagegroupingsSUR

GERY(withELND)E1684:Relapse-FreeSurvival(中位隨訪6.9年) No. No. Median 5-yr

patients relapsed yr Pvalue RFSIFN-

2b 143 90 1.72 37%Observation 137 103 0.98 26%0123456781.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1Time,yrProbabilityofrelapse-freesurvival——KirkwoodJM,etal.JClinOncol.1996;14:7-17.<.01Treatmentgroups(n=280)IFN-

2bObservationC-20IFN-

2b組，無復(fù)發(fā)生存期（RFS）*提高了42%（P=0.0023）42%E1684:OverallSurvival

(中位隨訪6.9年)IFN-

2b組，總生存期（OS）*提高了24%(P=0.024)KirkwoodJM.StrawdermanMH,ErnstoffMS,SmithTJ,BordenEC,BlumRH,Interferonalfa-2badjuvanttherapyofhighriskresectedcutaneousmelanoma:theEasternCooperativeOncologyGroupTrialEST1684.JClinOncol.1996;14:7-17.IFN-

2b組Observation140106341.0High-doseIFN14695511.7MedianAliveor

relapsed-freeDeador

relapsedTotalE1684:RFS(ITT人群中位隨訪12.6年)Log-ranktest:P2=.02;P1=.010.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Time,yr012345678910111213141516Proportionaliveandrelapse-freeC-22ObservationHigh-doseIFNTreatmentgroups(N=286)RFS在16年時仍有優(yōu)勢ObservationMedianAliveDeadTotalObservation14095452.7High-doseIFN14693533.8Log-ranktest:P2=.18;P1=.090.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Time,yr012345678910111213141516ProportionaliveE1684:OverallSurvival

(中位隨訪12.6年)C-23High-doseIFNTreatmentgroups(N=286)長期隨訪未見總體生存優(yōu)勢E1690:研究設(shè)計進一步證實和擴展ECOG1684試驗中大劑量

-干擾素的確切作用High-doseIFN-2b×1yrLow-doseIFN-2b×2yrObservationRandomizationN=642(within70days)——KirkwoodJM,etal.JClinOncol.2000;18:2444-2458.SUR

GERY——KirkwoodJM,etal.JClinOncol.2000;18:2444-2458.1.000.850.700.550.400.2501234567ProbabilityTime,yrTimeintervalandno.events/no.atriskGroup0-170/203

69/203

78/2021-224/127

22/132

24/1122-39/100

12/110

10/873-46/77

5/86

6/714-50/53

3/56

1/455-60/28

2/21

2/226-70/9

0/5

0/3HDI

LDI

ObsE1690:Relapse-FreeSurvival(EligibleCases)High-doseIFNLow-doseIFNObservationTreatmentgroups(n=608)C-25平均隨訪4.3年大劑量IFN-

2b組，無復(fù)發(fā)生存期（RFS）*提高了28%低劑量組與觀察組比較復(fù)發(fā)生存期（RFS）無明顯提高——KirkwoodJM,etal.JClinOncol.2000;18:2444-2458.GroupHDI

LDI

Obs0-121/203

15/203

31/2021-237/182

32/188

31/1702-320/14326/155

12/1373-410/109

11/118

11/1154-53/71

4/77

1/755-63/36

0/30

1/376-70/11

0/9

0/87-80/1

0/1

0/0ProbabilityTime,yr1.000.850.700.550.400.25012345678E1690:OverallSurvival(EligibleCases)High-doseIFNLow-doseIFNObservationTreatmentgroups(n=608)Timeintervalandno.events/no.atriskC-26HDI和LDI均未見總體生存優(yōu)勢High-doseIFN215120952.7Low-doseIFN215129862.4Observation212128841.6MedianAliveor

relapse-freeDeador

relapsedTotalE1690:Relapse-FreeSurvival(ITTat6.6yr)High-doseIFNvsObs:P2=.09;P1=.05Low-doseIFNvsObs:P2=.31;P1=.160.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Time,yr012345678910Proportionaliveandrelapse-freeC-27ObservationTreatmentgroups(N=642)High-doseIFNLow-doseIFN平均隨訪6.6年大劑量IFN-

2b組，無復(fù)發(fā)生存期也提高低劑量組與觀察組比較復(fù)發(fā)生存期（RFS）無明顯提高MedianAliveDeadTotalHigh-doseIFN2151081076.0LowdoseIFN2151041117.7Observation2121031096.8E1690:OverallSurvival(ITTat6.6yr)1.0High-doseIFNvsObs:P2=.98;P1=.49Low-doseIFNvsObs:P2=.78;P1=.390.00.10.20.30.40.50.60.70.80.9Time,yr012345678910ProportionaliveC-28ObservationTreatmentgroups(N=642)High-doseIFNLow-doseIFNHDI和LDI均未見總體生存優(yōu)勢KirkwoodJM,IbrahimJG,SondakVK,etal.High-andlow-doseinterferonalfa-2binhigh-riskmelanoma:firstanalysisofintergroupTrialE1690/S9111/C9190.JClinOncol.2000;18:2444-2458.E1690：小結(jié)大劑量IFN-

2b組提高了無復(fù)發(fā)生存期，但無總體生存優(yōu)勢觀察組復(fù)發(fā)后接受IFN-

2b補救治療的患者復(fù)發(fā)后生存期為

2.2年，而對照組僅為0.8年（兩組有顯著性差異）小劑量IFN-

2b組無復(fù)發(fā)生存期無顯著延長低劑量IFNa-2臨床試驗有多個中心組織了低劑量IFNa-23MU皮下注射,對中危和高?；颊叩淖饔肳HOTrial,3年IFNa-23MU皮下注射與觀察組比較,結(jié)果DFS與OS與對照組無區(qū)別1.UKTrial同樣證明在無復(fù)發(fā)生存和總生存上與觀察組無區(qū)別FMGTrial和AMGTrial說明使用1.5-2年的患者,短暫延長了無復(fù)發(fā)時間,但總生存無區(qū)別1.CascinelliN,etal.Lancet2001;358:8662.CameronD,etal.BrJCancer2001;84:11463.KirkwoodJM,etal.JClinOncol1996;14:7KirkwoodJM,IbrahimJG,SondakVK,etal.High-andlow-doseinterferonalfa-2binhigh-riskmelanoma:firstanalysisofintergroupTrialE1690/S9111/C9190.JClinOncol.2000;18:2444-2458.E1694：GangliosideGM2Vaccine(GMK)VersusHigh-DoseIFN-2b隨機分組N=880（70天內(nèi)）GMK皮下注射在第1，8，15，22天及第12，24，36，48，60，72，84，96周VS大劑量干擾素20MIU/m2靜脈注射，共4周，每周5次；10MIU/m2皮下注射，共48周，每周3次美國首次將大劑量干擾素治療作為高危黑素瘤輔助治療的參考標(biāo)準(zhǔn)試驗?zāi)康模号袛郍MK是否優(yōu)于大劑量干擾素治療試驗性疫苗GM2-KLH/QS-21(GMK)74/38519/1783/842/250/1110/38932/1887/902/230/1E1694:Relapse-FreeSurvival(EligibleCases)GroupIFN-2bGMK0-1010-2020-3030-4040-50Monthsandno.events/no.atrisk1.00.80.60.40.20.00510152025303540Probability45Timeinterval,moIFN-2bGMKTreatmentgroups(n=774)平均隨訪1.3年大劑量IFN-2b組無復(fù)發(fā)生存期（RFS）*提高47%（P=0.0015）1.00.80.60.40.20.0051015202530354045ProbabilityTimeinterval,moGroupIFN-2bGMK0-1010-2020-3030-4040-5011/38529/25811/1251/380/123/38942/26414/1322/380/2E1694:OverallSurvival(EligibleCases)IFN-2bGMKTreatmentgroups(n=774)Monthsandno.events/no.atrisk平均隨訪1.3年大劑量IFN-2b組總生存期（OS）*提高52%(P=0.009)GMK4392022372.3High-doseIFN4381592793.9MedianAliveor

relapse-freeDeador

relapsedTotalE1694:Relapse-FreeSurvival(ITTat2.1yr)Log-ranktest:P2=.007;P1=.00350.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Time,yr012345Proportionaliveandrelapse-freeC-34GMKHigh-doseIFNTreatmentgroups(n=743)平均隨訪2.1年大劑量IFN-2b組無復(fù)發(fā)生存期（RFS）仍有提高MedianAliveDeadTotalGMK4391273123.8High-doseIFN438102336NRE1694:OverallSurvival(ITT中位隨訪2.1年)Log-ranktest:P2=.04;P1=.020.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Time,yr012345ProportionaliveC-35GMKHigh-doseIFNTreatmentgroups(n=743)平均隨訪2.1年大劑量IFN-2b組總生存期（OS）仍有提高E1694小結(jié)和試驗性疫苗GMK比較，HDI組顯著提高了RFS(HR1.33;P2=0.006)和OS(HR1.32;P2=0.04)但有不足：缺少一個對照組隨訪時間短2007ASCO：IFNα-2b1500萬iu/m2

ivgttd1-5Qw×4w

versus

IFNα-2b1500萬iu/m2

d1-5QW×4w續(xù)貫IFNα-2b1000萬iutiw×48wRandomizationN=355(ⅡB,ⅡC,Ⅲ)——.H.Gogasetal.JCO.25(18S),2007:8505SUR

GERY結(jié)論：高劑量IFN-2b治療1年與1個月的OS和DFS無統(tǒng)計學(xué)差異輔助治療的經(jīng)典模式已受到很大沖擊,但是4周大劑量IFNα22b的作用仍需進一步驗證。正在進行的E1697試驗將告訴我們明確的結(jié)論。

E1697：1monthofHigh-DoseIFN-2bVersusObservation驗證中危患者,4W的高劑量IFNa-2b是否與1年方案結(jié)果相同.2008年完成HDI20MIU/m2IV5×weekly×4wk

versus

ObservationRandomizationN=1420SUR

GERY高劑量干擾素輔助治療：小結(jié)與觀察或者GMK治療相比--高劑量IFN-2b治療能夠在RFS及OS獲益--目前唯一能夠得到多個臨床試驗確認(rèn)淋巴結(jié)受侵能夠從高劑量IFN-2b治療獲益治療1年與1個月，效果相似，而不良反應(yīng)降低長效IFNα-2b高劑量干擾素輔助治療2008NCCN

一項隨機對照研究，觀察了674例ⅡB和Ⅲ期可切除患者，評價輔助性

2b干擾素vs觀察，發(fā)現(xiàn)干擾素組并未改善總體生存或無復(fù)發(fā)生存。（EORTC)研究了1388例ⅡB和Ⅲ期患者比較

2b干擾素vs觀察，報道PFS改善無顯著意義。在HDI組發(fā)生了嚴(yán)重的和/或不可逆的不良反應(yīng)，這些不良反應(yīng)影響了患者的生活質(zhì)量。因此，輔助性高劑量

2b干擾素對Ⅱ和Ⅲ期惡黑患者的生存影響無定