歐洲心臟病學(xué)會肺動脈高壓指南解讀－肺動脈高壓診治規(guī)范

歐洲心臟病學(xué)會肺動脈高壓指南解讀

－肺動脈高壓診治規(guī)范中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院協(xié)和醫(yī)科大學(xué)阜外心血管病醫(yī)院肺血管病診治中心柳志紅肺動脈高壓概念肺動脈高壓是指以肺血管阻力進行性增高，并導(dǎo)致右心室衰竭及死亡為特征的一組疾病。主要包括特發(fā)性肺動脈高壓，和其它疾病相關(guān)性肺動脈高壓，如結(jié)締組織疾病、先天性體－肺循環(huán)分流、門靜脈高壓、人類獲得性免疫缺陷病毒感染等。肺動脈高壓的判定標準：靜息mPAP>25mmHg,或運動時mPAP>30mmHg,并且PCWP≤15mmHg,PVR>3mmHg/L/min（Wood單位）。各型肺動脈高壓有著相同的肺微循環(huán)阻塞性病理學(xué)改變，提示它們有相似的病理生理學(xué)發(fā)展過程。在前列環(huán)素等藥物應(yīng)用前，IPAH患者預(yù)后極差，從被診斷至死亡的存活時間中位數(shù)僅2.8年，近年隨著基礎(chǔ)、臨床研究的進步，已有所改觀。肺動脈高壓概念提出及重要會議1951年Dresdale等首先提出了原發(fā)性肺動脈高壓和繼發(fā)性肺動脈高壓的概念，1973年世界衛(wèi)生組織（WHO）在Geneva主辦了第一屆原發(fā)性肺動脈高壓國際研討會1998年WHO在法國Evian召開了第二次原發(fā)性肺動脈高壓國際研討會，制定了肺動脈高壓臨床分類標準。2003年WHO在意大利的威尼斯又舉行了第三次肺動脈高壓專家工作組會議，對分類標準做了進一步修改，并以“特發(fā)性肺動脈高壓”這一概念取代了“原發(fā)性肺動脈高壓”。第一屆WHO肺動脈高壓會,Geneva,1973第二屆WHO肺動脈高壓會,Evina,1998推薦新的肺動脈高壓分類描述病理結(jié)果危險因素/易患疾病（HIV、PoPAH等）早發(fā)現(xiàn)（篩查）遺傳學(xué)藥物治療（靜脈用依前列醇）移植第三屆WHO肺動脈高壓會,Venice,2003肺循環(huán)高壓臨床分類－威尼斯2003肺循環(huán)高壓臨床分類－威尼斯20032.與左心病變有關(guān)的肺循環(huán)高壓2.1累及左房或左室的心臟病2.2左側(cè)瓣膜性心臟病3．與呼吸系統(tǒng)疾病和/或低氧血癥有關(guān)3.1慢性阻塞性肺病3.2間質(zhì)性肺病3.3睡眠呼吸紊亂3.4肺泡低通氣綜合癥3.5長期生活于高原環(huán)境3.6發(fā)育異常肺循環(huán)高壓臨床分類－威尼斯20034.慢性肺動脈血栓和/或栓塞所致4.1肺動脈近端血栓栓塞4.2肺動脈遠端血栓栓塞4.3非血栓性的肺栓塞（腫瘤、寄生蟲、異物）5.混合性類肉瘤樣病、組織細胞增多癥、淋巴管瘤病、肺血管壓迫（腺病、腫瘤、纖維性縱隔炎）根據(jù)證據(jù)級別對危險因素及相關(guān)因素的分類1.藥物和毒物1.1明確有關(guān)：阿米雷司芬氟拉明右旋芬氟拉明毒性油菜籽油1.2很可能有關(guān)：安非他明L-色氨酸1.3可能有關(guān)：甲基－安非他明可卡因化療藥物1.4不太可能有關(guān)：抗抑郁藥口服避孕藥治療劑量的雌激素吸煙2.人口統(tǒng)計學(xué)指標和醫(yī)學(xué)狀況2.1明確有關(guān)：性別2.2可能有關(guān)：妊娠、血壓

2.3不太可能有關(guān)：肥胖

根據(jù)證據(jù)級別對危險因素及相關(guān)因素的分類3.疾病3.1明確有關(guān)：HIV感染3.2很可能有關(guān)：門脈高壓/肝病結(jié)締組織疾病先天性體-肺分流性心臟病3.3可能有關(guān)：3.3.1甲狀腺疾病3.3.2血液系統(tǒng)疾病

脾切除術(shù)后

鐮刀細胞貧血

β-地中海貧血

慢性骨髓增生性疾病3.3.3罕見的遺傳或代謝疾?。?/p>

1a型糖原累積癥（Von

Gierke?。?/p>

Gaucher’s病

遺傳性出血性毛細血管擴張癥(Osler–Weber-Rendu病)肺循環(huán)高壓的診斷應(yīng)包括四個步驟：臨床懷疑PH;證實PH；對PH進行臨床分類；對PH進行臨床評估一、臨床懷疑PH臨床上無基礎(chǔ)心肺疾病的人出現(xiàn)呼吸困難，或患者出現(xiàn)不能單純用心肺疾病來解釋的呼吸困難，都應(yīng)考慮到PH的可能。當患者有發(fā)生PH的高危因素時，如CTD、HIV感染、門脈高壓、先天性心臟病等，更應(yīng)考慮到PH的存在。另外，臨床上部分患者是因為其他原因做心電圖、胸片、心臟超聲檢查時發(fā)現(xiàn)PH。

二、PH的證實PH的診斷可通過心電圖、胸片、經(jīng)胸多普勒心臟超聲檢查證實。心電圖對診斷PH的敏感性和特異性均不高，分別為55％和70％，所以不能僅憑心電圖正常就排除PH。90％的IPAH患者在初次就診時，胸片即可發(fā)現(xiàn)異常，包括：肺門動脈擴張伴遠端外圍分支纖細（“截斷”征）、右心房室擴大。還可排除中、重度肺部疾病以及左心疾病所致肺靜脈高壓。但不能僅憑正常胸片排除輕度的左心疾病所致或肺靜脈閉塞性PH。超聲心電圖是一項很好的PH無創(chuàng)篩查方法。多項研究顯示，超聲所測量的PASP與右心導(dǎo)管所測值具有良好的相關(guān)性（0.57～0.93）。為減少診斷的假陽性，對PASP超聲測值為36－50mmHg的輕度肺高壓患者，必須結(jié)合臨床資料和其它檢查判斷是否為PH。

三、PH的臨床分類肺高壓的臨床分類所需的基本檢查包括：肺功能檢查、血液學(xué)檢查、心臟超聲、肺通氣/灌注顯像，必要時還應(yīng)進行肺部增強CT和肺動脈造影。

PulmonaryarterialhypertensionClinicalsignsANA,RFHR-CTAnti-HIVHistoryClinicalsignsAbdominalultrasoundLiverfunctionstestTTETEECTDHIVPorto-pulmonaryEisenmengerAnorecticDrugsPVODPCHprognosisWorseBetterIdiopathicPAHorFamilialPAH四、肺動脈高壓的評價（類型、運動耐量、血流動力學(xué)）一旦肺動脈高壓的診斷成立，就應(yīng)進一步檢查，明確其所屬類型，評估患者的運動耐量以及血流動力學(xué)情況。血液學(xué)檢查和免疫學(xué)檢查血常規(guī)、血生化、甲狀腺功能檢查應(yīng)作為常規(guī)檢查。應(yīng)篩查有無易栓癥，包括抗磷脂抗體檢查，即狼瘡抗凝物和抗心磷脂抗體。CTD的診斷主要根據(jù)臨床和實驗室檢查。免疫組化檢查包括抗核抗體、抗SCL70和RNP。大約1/3的IPAH患者呈現(xiàn)陽性，但抗核抗體滴度低（

1：80稀釋度）。抗核抗體滴度有意義升高和/或有可疑的CTD臨床征象的患者都應(yīng)進一步行血清學(xué)檢查和風(fēng)濕科會診。HIV的血清學(xué)檢查。

四、肺動脈高壓的評價（類型、運動耐量、血流動力學(xué)）一旦肺動脈高壓的診斷成立，就應(yīng)進一步檢查，明確其所屬類型，評估患者的運動耐量以及血流動力學(xué)情況。腹部超聲可靠地排除肝硬化和（或）門脈高壓。還可鑒別門脈高壓的原因是右心衰竭抑或肝硬化所致。運動耐量客觀評估患者的運動耐量，對于判定病情嚴重程度和治療效果有重要意義。最常用檢查包括：6MWT和心肺運動試驗。血流動力學(xué)右心導(dǎo)管可用于證實肺動脈高壓的存在，評價血流動力學(xué)受損的程度、測試肺血管反應(yīng)性。急性血管反應(yīng)試驗急性血管反應(yīng)試驗陽性標準是：mPAP下降>10mmHg,絕對值下降至≤40mmHg，伴心輸出量不變或增加。通常僅10％～15％的IPAH患者為陽性。對長期大劑量CCB治療能持續(xù)保持反應(yīng)的標準是：經(jīng)過幾個月單獨服用CCB治療，IPAH患者能維持在NYHA功能I～II級狀態(tài)，并且血流動力學(xué)指標接近正常。在血管反應(yīng)試驗陽性的患者中，僅有一半左右的患者能符合此標準以上試驗主要以IPAH患者為研究對象，對于CTD或先天性體－肺分流相關(guān)肺動脈高壓患者的研究尚不多，但指南仍建議對這部分患者也應(yīng)積極篩查，對合適的患者采用CCB治療。

五、病情嚴重程度的評估臨床指標中最具有預(yù)測價值的是NYHA功能分級運動耐量6MWT對于肺動脈高壓患者的預(yù)后具有重要的預(yù)測價值。試驗時動脈血氧飽和度下降超過10％時，患者死亡風(fēng)險增加2.9倍。功能III/IV級的患者在接受前列環(huán)素治療前6MWT≤250米，或治療后3月時6MWT<380米，其預(yù)后不良。心肺運動試驗時，若峰值氧耗量低于10.4ml/kg/min，提示預(yù)后較差。

血流動力學(xué)IPAH患者治療前基線平均右房壓和平均肺動脈壓的升高，心輸出量和中心靜脈血氧飽和度的下降預(yù)示患者預(yù)后不良。急性血管反應(yīng)試驗陽性者的預(yù)后較陰性者好。五、病情嚴重程度的評估血液學(xué)檢查PH患者常有高尿酸血癥，與血流動力學(xué)異常相關(guān)。

急性血管反應(yīng)試驗陽性者的預(yù)后較陰性者好。右室負荷過重的PAH患者腦鈉肽（BNP）升高，并且與右心功能不全嚴重程度及病死率相關(guān)。神經(jīng)內(nèi)分泌激素如去甲腎上腺素和ET-1血漿水平與生存率相關(guān)。最近有報道說，PAH患者治療前和治療后肌鈣蛋白升高提示預(yù)后不佳。五、病情嚴重程度的評估肺動脈高壓治療年代學(xué)

年治療1950－1980經(jīng)驗性的，各種血管擴張劑用于急性血管反應(yīng)試驗（妥拉蘇林、乙酰膽堿、氯甲苯噻嗪、肼苯噠嗪、酚妥拉明、異丙腎上腺素、硝酸鹽類、維拉帕米（異搏定）、硝苯吡啶和硫氮唑酮1970－1980血管擴張劑的非對照臨床試驗1980－口服抗凝劑、大劑量鈣拮抗劑（急性血管反應(yīng)試驗應(yīng)答者）證據(jù)級別及診斷、治療建議分級的制定原則建議等級：I級有充分證據(jù)證實和/或一致認為診斷程序和治療是有益的、有用的和有效的；II級對治療的有效性/有用性證據(jù)不一致和/或意見有分歧；IIa級證據(jù)/意見支持有用/有效；IIb級對治療的有效性/有用性沒有肯定證據(jù)和/或意見；IIIa級有充分證據(jù)證實和/或一致認為治療無效，而且在某些病例甚至是有害的。注ESC不建議級別III的使用證據(jù)級別及診斷、治療建議分級的制定原則證據(jù)級別：A證據(jù)來源于多中心隨機對照臨床試驗或薈萃分析B證據(jù)來源于單中心隨機對照臨床試驗或大規(guī)模非隨機研究C證據(jù)來源于小規(guī)模研究、回顧性研究、病例注冊登記以及專家共識基礎(chǔ)治療

推薦級別證據(jù)水平利尿劑(49％-70％)ⅠC地高辛(18％-53％)ⅡbC吸氧(10％-20％)ⅡaC口服抗凝劑（50％-80％）ⅡaC

吸入依洛前列環(huán)素（Iloprost）呼吸模式對霧化液滴在肺泡沉積的影響

(霧化液滴直徑=3μm)

020406080100V=0.3L,F=1.5L/sV=0.3L,F=0.1L/sV=2.0L,F=1.5L/sV=2.0L,F=0.1L/sacc.G.Scheuchetal.EinneuesKonzeptinderInhalationstherapie.In:AerosoleinderInhalationstherapieIII,Dustri-Verlag,München,1999,S.24-31.AlveolarDeposition[%]V=TidalVolumeF=Flow博森坦（bosentan）博森坦是這類藥中最早被合成，同時阻滯ETA受體和ETB受體，具有口服活性的非選擇性內(nèi)皮素受體拮抗劑。隨機臨床試驗表明，長期口服博森坦可使PAH患者的運動耐量、功能分級、血流動力學(xué)參數(shù)、心臟超聲多普勒指標以及病情出現(xiàn)惡化的時間得到明顯改善。博森坦（bosentan）有非隨機對照試驗表明，博森坦對兒童PAH患者也有良好的療效。博森坦的療效與劑量間的量效關(guān)系不明顯，但其肝功能損害程度卻與劑量成正比。故宜使用較小的治療劑量。推薦靶目標劑量為125mgbid。

不良反應(yīng)還包括：貧血、致畸、睪丸萎縮、男性不育、液體潴留和下肢水腫。因此，服用此藥患者在治療前和治療過程中，至少每月應(yīng)檢查肝功一次，血紅蛋白和紅細胞比積也應(yīng)定期復(fù)查，對育齡期婦女應(yīng)作好避孕措施，對青年男性患者應(yīng)講清對生殖系統(tǒng)的影響.對于IPAH和硬皮病相關(guān)PAH但不伴明顯肺間質(zhì)纖維化患者,如NYHA功能III級建議等