噻托溴銨噴霧劑Tiotropium-詳細說明書與重點

噻托溴銨噴霧劑TiotropiumTiotropiumBromideSpray【成分】噻托溴銨【化學(xué)名稱】（1α,2β，4β，5α，7β）3-惡-9氨翁三環(huán)[3.3.1.0]壬烷，7-[（羥基-二-2-噻吩乙酰）氧基]-9.9-二甲基，溴，一水合物。【化學(xué)結(jié)構(gòu)式】【分子式】C19H22NO4S2Br·H2O【分子量】490.4（一水合物）【性狀】本品為無色澄清溶液?！具m應(yīng)癥】本品適用于慢性阻塞性肺疾病(COPD，包括慢性支氣管炎和肺氣腫）及其相關(guān)呼吸困難的維持治療，改善COPD患者的生活質(zhì)量，減少COPD急性加重?！疽?guī)格】2.5ug【用法用量】本品只能吸入使用。成人的推薦劑量是通過Respimat。吸入裝置每天相同時間吸入一次，每次吸入2撳。不應(yīng)超過推薦劑量使用本品。特殊人群：老年患者可以按推薦劑量使用本品。伴有腎功能不全患者可以按推薦劑量使用。然而，與其他主要經(jīng)腎臟排泄的藥物一樣，對于中到重度腎功能不全患者（肌酐清除率≤50ml/分鐘），應(yīng)對噻托溴銨的應(yīng)用予以密切監(jiān)控（參見【注意事項】）。伴有肝功能不全患者可以按推薦劑量使用噻托溴銨（參見【藥代動力學(xué)】）。COPD通常不發(fā)生于兒童。有關(guān)兒科患者使用本品的安全性與有效性尚無定論。請仔細閱讀并按照說明使用【不良反應(yīng)】1.概述在共有906例患者接受噻托溴銨治療1年的臨床試驗中，最經(jīng)常發(fā)生的不良反應(yīng)為口干。大約14％的患者發(fā)生口干。口干反應(yīng)通常較輕微且隨著持續(xù)治療該反應(yīng)會消失。2.下表所列的是該種不良反應(yīng)的報告率，這些資料來自患者接受噻托溴銨治療1年的臨床試驗（根據(jù)WHO器官系統(tǒng)分級）不良反應(yīng)頻率全身過敏反應(yīng)：少見（即＞0.1%，＜1%）胃腸道系統(tǒng)失常：口干非常常見（即＞10%）便秘常見（即＞1%，＜10%）心率和節(jié)律失常：心動過速少見（即＞0.1%，＜1%）心悸少見（即＞0.1%，＜1%）抵抗力系統(tǒng)失常：念珠菌感染常見（即＞1%，＜10%）呼吸系統(tǒng)失常：鼻竇炎常見（即＞1%，＜10%）咽炎常見（即＞1%，＜10%）泌尿系統(tǒng)失常：排尿困難少見（即＞0.1%，＜1%）尿潴留少見（即＞0.1%，＜1%）所有列為常見的不良事件均指與安慰劑組相比報導(dǎo)發(fā)生頻率超過1%至2%。上市后經(jīng)驗:已收到關(guān)于惡心、聲音嘶啞和頭暈的自發(fā)性不良反應(yīng)報告。3.關(guān)于個別嚴(yán)重和/或經(jīng)常發(fā)生的不良反應(yīng)COPD患者抗膽堿能治療最常見的不良反應(yīng)為口干。大部分病例口干癥狀較輕微?？偟膩碚f，口干發(fā)生在治療后的第3至第5周?？诟砂Y狀通常在患者持續(xù)治療后消失。在906名患者用藥1年的臨床試驗中，因口干不良反應(yīng)而終止試驗的有3名患者（占總治療患者數(shù)的0.3%）。在用藥1年的臨床試驗中，個別病例所報告的嚴(yán)重且持續(xù)的不良反應(yīng)為便秘和尿潴留。尿潴留只見于有易患因素的老年男性（如前列腺肥大）。應(yīng)用噻托溴銨后有個別病例發(fā)生室性心動過速和房顫，通常見于易感病人。和所有吸入治療一樣，噻托溴銨可能引起吸入刺激導(dǎo)致的支氣管痙攣。自發(fā)性不良反應(yīng)報告的過敏反應(yīng)包括血管性水腫、皮疹、風(fēng)疹和皮膚瘙癢。4.不良反應(yīng)的藥理學(xué)分類有許多器官系統(tǒng)和功能是受副交感神經(jīng)系統(tǒng)控制的，因此易受抗膽堿能制劑的影響。全身性抗膽堿能作用可能有關(guān)的不良反應(yīng)包括口干、咽干、心率增加、視力模糊、青光眼、排尿困難、尿潴留和便秘。另外，吸入噻托溴銨患者可能發(fā)生上呼吸道刺激現(xiàn)象?？诟珊捅忝氐陌l(fā)生率隨年齡增長而增加。【禁忌】1.禁用于對噻托溴銨或本品所含有其它成分如乳糖過敏者。2.禁用于對阿托品或阿托品衍生物過敏者?！咀⒁馐马棥勘酒纷鳛橐环N每日一次維持治療的支氣管擴張劑，不應(yīng)用于支氣管痙攣急性發(fā)作的初始治療，即不應(yīng)用作搶救治療藥物。吸入本品藥液后可能發(fā)生速發(fā)型超敏反應(yīng)。與其他抗膽堿能藥物一樣，本品應(yīng)慎用于窄角型青光眼、前列腺增生或膀胱頸梗阻患者。吸入藥物可能會引起吸入性支氣管痙攣。伴有明確心律不齊的患者應(yīng)當(dāng)慎用本品。在伴有中到重度腎功能不全（肌酐清除率≤50ml/min）患者中，血藥濃度隨腎功能的降低而增高，故在這些患者中，僅應(yīng)在預(yù)期獲益超過潛在風(fēng)險時使用本品。目前尚無重度腎功能不全患者長期使用本品的經(jīng)驗（參見【藥代動力學(xué)】）。必須提醒患者避免讓藥物噴霧進入眼內(nèi)。應(yīng)告知患者藥物進入眼內(nèi)可能引發(fā)或加重窄角型青光眼、眼睛疼痛或不適、暫時性視力模糊。視覺暈輪或彩色影像并伴有結(jié)膜充血引起的紅眼和角膜水腫。如果出現(xiàn)任何上述征象，應(yīng)停用噻托溴銨并立即咨詢醫(yī)療專業(yè)人士。已經(jīng)觀察到抗膽堿藥物治療中會出現(xiàn)口干癥狀，長期口干與齲齒可能有關(guān)。本品每日最多使用1次（2撳）（參見【藥物過量】）。本品的藥瓶只能和Respimat。吸入裝置一起使用。【孕婦及哺乳期婦女用藥】尚無妊娠狀態(tài)下使用本品的臨床資料。動物研究已經(jīng)顯示了與母體毒性有關(guān)的生殖毒性（參見【毒理學(xué)研究】）。尚不明確人類是否存在上述潛在風(fēng)險。因此，本品應(yīng)只在具有明確適應(yīng)癥的情況下用于孕婦。尚未明確噻托溴銨在人類是否會分泌到乳汁中。盡管針對嚙齒類動物的試驗顯示僅有少量噻托溴銨分泌進入乳汁，但是不推薦在哺乳期使用本品。噻托溴銨是長效化合物。在決定繼續(xù)或中斷哺乳，還是繼續(xù)或中斷本品治療時，應(yīng)權(quán)衡母乳喂養(yǎng)對嬰兒的受益和噻托溴銨治療對該女性的受益?！緝和盟帯可袥]有兒科患者應(yīng)用噻托溴銨的經(jīng)驗，因此年齡小于18歲的患者不推薦使用本品。參見【用法用量】?！纠夏昊颊哂盟帯坷夏昊颊呖梢园赐扑]劑量使用噻托溴銨。參見【用法用量】。【藥物過量】高劑量的噻托溴銨可能引起抗膽堿能的癥狀和體征。健康志愿者單次吸入達340微克的噻托溴銨后未出現(xiàn)全身性的抗膽堿能不良作用?？诟?咽喉干燥和鼻粘膜干燥的發(fā)生率呈現(xiàn)出劑量依賴性（每天10-40微克）的特點，此外，當(dāng)健康受試者吸入多達40微克噻托溴銨溶液，用藥14天內(nèi)除了唾液量自第7天以后明顯減少以外，未見其他與本藥相關(guān)的不良反應(yīng)。在6項長期研究中，COPD患者每天吸入10微克噻托溴銨，用藥4至48周，未見明顯不良反應(yīng)。由于疏忽而經(jīng)口服入噻托溴銨膠囊引起急性中毒是不太可能的，因其口服生物利用度很低。【臨床試驗】III期臨床研究包括兩項為期1年，兩項為期12周，兩項為期4周的隨機雙盲研究，共納入2,901名COPD患者（其中1038名接受了5微克噻托溴銨的治療）。其中為期1年的研究計劃包括兩項安慰劑對照試驗。兩項為期12周的臨床試驗均采用陽性藥物（異丙托溴銨）與安慰劑對照。全部6項研究均包含肺功能檢測。此外，兩項為期1年的研究包含了呼吸困難的健康項目監(jiān)測，健康相關(guān)生活質(zhì)量以及對急性發(fā)作的療效等內(nèi)容。在上述研究中，與安慰劑相比，每天一次吸入噻托溴銨噴霧劑可以在首次使用30分鐘內(nèi)明顯改善肺功能（第一秒用力呼氣量與用力肺活量）。肺功能改善效果可以平穩(wěn)維持24小時。在一周內(nèi)可以達到穩(wěn)定的藥效學(xué)效果。根據(jù)患者每日的測量記錄，本品顯著改善早晨和夜間的PEFR（呼氣峰流速）。與安慰劑對比，應(yīng)用本品可以減少使用支氣管擴張劑急救的次數(shù)。給藥期間，噻托溴銨噴霧劑的支氣管擴張效果可維持滿48周，未見藥物耐受表現(xiàn)?！舅幚矶纠怼克幚碜饔?噻托溴銨是一個長效抗膽堿能藥物。通過和支氣管平滑肌上的毒蕈堿受體結(jié)合，噻托溴銨可抑制副交感神經(jīng)末端所釋放的乙酰膽堿的膽堿能（支氣管收縮）作用。其對毒蕈堿受體亞型M1～M5有相似的親和力。在呼吸道中，噻托溴銨競爭性且可逆性的抑制M3受體，可引起平滑肌松弛。此作用呈劑量依賴性，并可持續(xù)24小時以上。作用時間長可能是由于其與M3受體解離非常慢。其解離半衰期顯著長于異丙托溴銨。作為四價銨抗膽堿能藥物，噻托溴銨在吸入給藥時是局部（支氣管）選擇性的，由此可達到治療效果而不至于產(chǎn)生全身性抗膽堿能作用。其支氣管擴張作用基本上是局部性（氣道）作用，而非全身性作用。毒理研究本品安全藥理學(xué)常規(guī)研究、重復(fù)劑量毒理學(xué)研究和生殖毒理學(xué)研究中觀察到的結(jié)果均可由噻托溴銨的抗膽堿能特性來解釋，特別如動物攝食量下降、體重增加受抑制、口干和鼻干、淚液和唾液分泌減少、瞳孔放大和心率增加等反應(yīng)。重復(fù)劑量毒理學(xué)研究中觀察到其它有關(guān)作用為：大鼠和小鼠的輕度呼吸道刺激反應(yīng)表現(xiàn)為鼻炎和鼻腔及鼻咽部的上皮改變。大鼠前列腺炎伴隨膀胱蛋白沉積和膀胱結(jié)石癥。只有在產(chǎn)生母體毒性的劑量水平，才能觀察到對妊娠、胚胎/胎兒的發(fā)育、分娩或圍產(chǎn)期發(fā)育的有害作用。噻托溴銨對大鼠和家兔均無致畸作用。對呼吸道（刺激作用）和尿道（前列腺炎）的作用和生殖毒性只在局部或全身給藥劑量超過治療劑量的5倍以上才觀察到。相關(guān)研究未發(fā)現(xiàn)噻托溴銨有潛在的遺傳毒性和致癌性?！舅幋鷦恿W(xué)】噻托溴銨是略溶于水的非手性四價銨化合物，能夠以溶液形式通過吸乳器給藥，吸入藥量大大約40%分布于靶器官肺。下面所述的藥代動力學(xué)資料許多是用高于推薦治療的高劑量得來的。吸收：給年輕的健康志愿者吸入藥液后，尿液分析顯示約33%大吸入藥量進入體循環(huán)。噻托溴銨的口服溶液的絕對生物利用度只有2～3%。噻托溴銨在吸入5分鐘后達到最高血藥濃度。由于其四價銨化合物的特性，食物不影響它的吸收。分布：該藥與血漿蛋白結(jié)合率達72%，分布容積為32L/kg。在穩(wěn)態(tài)時。COPD患者吸入18微克的干粉后5分鐘測得的血藥峰濃度為17～19pg/ml，其后以多室模型的方式迅速下降。穩(wěn)態(tài)的血藥谷濃度為3～4pg/ml。肺的局部濃度未知，但從給藥方式可以看出肺的實際藥物濃度較高。對大鼠進行研究表明，噻托溴銨完全不能通過血腦屏障。生物轉(zhuǎn)化：生物轉(zhuǎn)化的程度非常小，年輕健康志愿者靜注藥物后有74%的劑量以原型從腎臟排泄，從而證明了這一點。噻托溴銨是酯，經(jīng)非酶方式分解為醇（N-甲基東莨菪醇）和酸（二噻吩羥基乙酸），二者均不能與毒蕈堿受體結(jié)合。在體外用人肝微粒體和人肝細胞進行的實驗表明，一些藥物（小于靜注劑量的20%）經(jīng)依賴于細胞色素P450的氧化及隨后與谷胱甘肽結(jié)合成為各種Ⅱ相代謝物。體外肝微粒體試驗表明，這一酶解通路可被CYP2D6（和3A4）抑制劑、奎尼丁、酮康唑和孕二烯酮抑制。因此CYP2D6和3A4包含在代謝通路中，參與了較小部分藥物的消除。噻托溴銨即使在高于治療濃度時也不抑制肝微粒體中的細胞色素CYP1A1、1A2、2B6、2C9、2C19、2D6、2E1或3A。消除：噻托溴銨的終末消除半衰期在吸入后5和6天之間。年輕健康志愿者靜注后總清除率為880ml/min，個體之間變異性為22%。靜注給予噻托溴銨后主要以原藥的形式經(jīng)尿液排泄（74%）。吸入藥液后，20.1%-29.4%的藥量經(jīng)尿液排出，其余主要是在腸道內(nèi)未被吸收的藥物，會隨糞便排出。噻托溴銨的腎臟清除率超過了肌酐清除率，表明藥物可被分泌進入尿液。COPD患者長期每日一次碾入噻托溴銨后，第7天可達藥代動力學(xué)穩(wěn)態(tài)，此后沒有藥物蓄積。線性/非線性：靜注和干粉吸入給藥后在治療范圍內(nèi)，噻托溴銨的藥代動力學(xué)證明為線性藥代動力學(xué)。老年患者：正如所有主要經(jīng)腎臟排泄的藥物一樣，老年患者噻托溴銨的腎清除率下降（年齡小于58歲的COPD患者，清除率為326ml/min；年齡大于70歲的COPD患者，清除率為163ml/min）。這可能與腎功能下降有關(guān)。噻托溴銨吸入后經(jīng)尿液的排泄由14%（年輕健康志愿者）下降至約7%（COPD患者），然而，與患者個體之間和個體內(nèi)變異性（干粉吸入后AUC0-4h增加了43%）相比，COPD患者的血藥濃度并沒有隨年齡的增加而出現(xiàn)顯著改變。腎功能不全患者：與所有其它主要經(jīng)腎臟排泄的藥物相同，腎功能不全時靜注或干粉吸入血藥濃度均有增加且藥物的腎臟清除率下降。在老年人較常見的輕度腎功能不全（CLCR50-80ml/min），可使噻托溴銨血藥濃度輕度增加（靜注后AUC0-4h增加39%）。在中重度腎功能不全的COPD患者（CLCR<50ml/min）。靜注給予噻托溴銨后血藥濃度加倍（A