乳腺癌的綜合治療及進(jìn)展

乳腺癌的綜合治療及進(jìn)展南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科副主任醫(yī)師李娟流行病學(xué)Breastcanceristhemostfrequentlydiagnosedcancerandtheleadingcauseofcancerdeathinfemalesworldwide,accountingfor23%(1.38million)ofthetotalnewcancercasesand14%(458,400)ofthetotalcancerdeathsin2008.

JemalA,BrayF,CenterMM,eta1.Globalcancerstatistics[J].CACancerJClin,2011,61(2):69-90.流行病學(xué)據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（ACS）估計(jì)，美國(guó)2011年確診的乳腺癌新發(fā)病例將有229,060例，死于乳腺癌的患者將有39,920例。流行病學(xué)流行病學(xué)流行病學(xué)Ingeneral,incidenceratesarehighinWesternandNorthernEurope,Australia/NewZealand,andNorthAmerica;intermediateinSouthAmerica,theCaribbean,andNorthernAfrica;andlowinsub-SaharanAfricaandAsia.高危因素

Riskfactors

ageageatthestartofmenstruation（<12歲）ageatfirstlivebirth（>35歲）numberoffirst-degreerelatives(mother,sisters,daughters)withbreastcancernumberofpreviousbreastbiopsies(whetherpositiveornegative)atleastonebreastbiopsywithatypicalhyperplasiaOtherriskfactors,suchasageatmenopause,densebreasttissueonamammogram,useofbirthcontrolpillsorhormonereplacementtherapy,ahigh-fatdiet,drinkingalcohol,lowphysicalactivity,obesity,orenvironmentalexposures.inheritedgenemutations.臨床表現(xiàn)1.乳腺腫塊（好發(fā)于外上象限）2.乳腺疼痛3.乳頭溢液、改變4.皮膚改變5.腋窩淋巴結(jié)腫大6.轉(zhuǎn)移引起的相關(guān)癥狀病史現(xiàn)病史：何時(shí)發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊，有無(wú)疼痛，疼痛與月經(jīng)周期的關(guān)系，生長(zhǎng)速度如何，乳頭有無(wú)溢液或糜爛腫瘤是否發(fā)生在妊娠期或哺乳期是否做過(guò)活檢及病理診斷是否曾經(jīng)治療（時(shí)間、方法）腋下有無(wú)包塊，何時(shí)發(fā)現(xiàn)病史病史月經(jīng)婚育史：初潮年齡，月經(jīng)情況，閉經(jīng)年齡是否結(jié)婚是否生育，初次足月產(chǎn)年齡，共產(chǎn)幾胎，是否哺乳家族史：直系家屬有無(wú)腫瘤，尤其是乳腺癌患者。體格檢查腋窩淋巴結(jié)的檢查乳腺檢查：視診、觸診、腫塊的診查鎖骨上淋巴結(jié)的檢查全身檢查輔助檢查X線攝影（乳腺、胸部）超聲檢查（乳腺、腹部臟器）全身骨掃描CT(胸腹部)MRI（乳腺、頭顱）細(xì)針吸細(xì)胞學(xué)涂片潰瘍面組織學(xué)涂片乳頭溢液細(xì)胞學(xué)涂片血液學(xué)檢查影像學(xué)檢查細(xì)胞學(xué)診斷病理組織學(xué)診斷血常規(guī)生化腫瘤標(biāo)志物（CEA、CA125）病理學(xué)評(píng)估病變范圍和生物學(xué)特征ER：雌激素受體PR：孕激素受體HER-2：人類表皮生長(zhǎng)因子受體乳腺癌病理及分型非浸潤(rùn)性癌：原位癌（導(dǎo)管原位癌、小葉原位癌）早期浸潤(rùn)性癌：導(dǎo)管癌、小葉癌浸潤(rùn)性癌非特殊型癌：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌（75-80%）、浸潤(rùn)性小葉癌等特殊型癌：高分化腺癌或管狀癌、乳頭狀癌、粘液癌、鱗狀細(xì)胞癌、乳頭Paget病等其他少見(jiàn)癌：分泌性癌、印戒細(xì)胞癌等特殊形式的乳腺癌：炎性乳腺癌、副乳腺癌、男性乳腺癌等分期分期N區(qū)域淋巴結(jié)Nx區(qū)域淋巴結(jié)無(wú)法分析（例如已清除）N0區(qū)域淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移N1同側(cè)腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可活動(dòng)N2同側(cè)腋淋巴結(jié)相互融合，或與其他組織固定；或臨床無(wú)證據(jù)顯示腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況下，存在臨床明顯的內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2a同側(cè)腋淋巴結(jié)相互融合，或與其他組織固定N2b臨床無(wú)證據(jù)顯示腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況下，存在臨床明顯的內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N3同側(cè)鎖骨下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；或有臨床證據(jù)顯示腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況下，存在臨床明顯的內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；或同側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，伴或不伴腋淋巴結(jié)或內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N3a同側(cè)鎖骨下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N3b同側(cè)內(nèi)乳淋巴結(jié)及腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N3c同側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期M遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移Mx有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無(wú)法評(píng)估M0無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分期臨床分期

0期

Tis,N0,M0

IA期

T1,N0,M0

IB期

T1,N1mi,M0/

T1,N1mi,M0

IIA期

T0,N1,M0

/

T1,N1,M0/

T2,N0,M0

IIB期

T2,N1,M0/

T3,N0,M0

IIIA期

T0,N2,M0/

T1,N2,M0/

T2,N2,M0/

T3,N1~2,M0

IIIB期

T4,N0,M0/

T4,N1,M0/

T4,N2,M0

IIIC期任何T,N3,M0

IV期任何T,任何N,M1N1mi:微轉(zhuǎn)移，最大徑＞0.2mm，≤2.0mm治療Halsted時(shí)期的觀點(diǎn)局部手術(shù)治療為主腫瘤的發(fā)展是機(jī)械的，由近及遠(yuǎn)先有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以后再引起血道轉(zhuǎn)移區(qū)域淋巴結(jié)對(duì)腫瘤的發(fā)展有一定的預(yù)防作用對(duì)可手術(shù)患者來(lái)說(shuō)是局部疾病，手術(shù)操作的范圍可影響手術(shù)后的預(yù)后先后提出乳腺癌根治術(shù)和擴(kuò)大根治術(shù)

治療理念的演進(jìn)現(xiàn)代治療觀點(diǎn)強(qiáng)調(diào)綜合治療腫瘤發(fā)展并非機(jī)械的早期可發(fā)生血行轉(zhuǎn)移區(qū)域淋巴結(jié)不是屏障手術(shù)方式并不影響大多數(shù)病人的預(yù)后，而對(duì)少數(shù)患者有影響手術(shù)范圍逐漸縮小，綜合治療趨向合理化針對(duì)不同患者，采用個(gè)體化治療治療乳腺癌是一種以局部表現(xiàn)為主的全身系統(tǒng)性疾病治療應(yīng)包括全身和局部?jī)刹糠志植恐委煹倪^(guò)分?jǐn)U大并不能進(jìn)一步改善治療效果治療分子靶向治療化療放療內(nèi)分泌綜合治療方法

其他90年代

70年代后期50年代20世紀(jì)初期

引進(jìn)前哨淋巴結(jié)活檢適應(yīng)癥：原發(fā)腫瘤直徑≤3CM單發(fā)、周圍型腋窩淋巴結(jié)臨床陰性強(qiáng)調(diào)乳腺體積與腫瘤體積的比例絕對(duì)禁忌癥：既往做過(guò)乳腺或胸壁放療妊娠期的放療彌漫可疑的或癌性微鈣化灶病變廣泛，不能通過(guò)單一切口的局部切除就能達(dá)到切緣陰性且不影響美觀陽(yáng)性病理切緣相對(duì)禁忌癥：累及皮膚的活動(dòng)性結(jié)締組織疾病復(fù)發(fā)高危因素：腫瘤直徑>5cm灶狀陽(yáng)性切緣已知存在BRCA1/2突變的絕經(jīng)前婦女≤35歲的婦女放療腋淋巴結(jié)陰性，不行放療腋淋巴結(jié)陽(yáng)性，放療乳房：45-50GY瘤區(qū):15GY腋窩淋巴結(jié)(+)時(shí)加內(nèi)乳區(qū)及鎖骨上下區(qū)放療胸壁復(fù)發(fā)癌區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)骨、腦、肺轉(zhuǎn)移保乳術(shù)后的放療根治術(shù)后的放療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移癌的放療放療放療化療化療化療cNCCN化療化療患者應(yīng)具備的條件：全身情況良好，卡氏評(píng)分大于60分無(wú)重要器官功能損害無(wú)明顯骨髓抑制化療常用化療方案化療NCCN化療NCCN化療NCCN化療內(nèi)分泌治療內(nèi)分泌治療依據(jù)乳腺組織的生長(zhǎng)依賴于雌激素，雌激素與其受體結(jié)合后進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，激活雌激素敏感基因，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)并表達(dá)出孕激素受體。雌孕激素受體可以預(yù)測(cè)腫瘤對(duì)激素治療的反應(yīng)。體內(nèi)雌激素水平病理性上升，是刺激乳癌細(xì)胞增長(zhǎng)的主要因素，內(nèi)分泌治療的目的就是降低體內(nèi)循環(huán)和腫瘤內(nèi)雌激素水平。大約有2/3的絕經(jīng)后乳癌病人雌激素和/或孕激素受體表達(dá)陽(yáng)性，對(duì)激素治療敏感。有效的病人緩解時(shí)間較化療長(zhǎng)，且不良反應(yīng)輕。內(nèi)分泌治療對(duì)常見(jiàn)組織學(xué)類型的早期乳腺癌患者，首先根據(jù)患者對(duì)內(nèi)分泌治療和曲妥珠單抗的治療反應(yīng)（即激素受體狀況、HER-2狀態(tài)）分類。然后再根據(jù)解剖和病理特征（即腫瘤大小、腫瘤分級(jí)、腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)、脈管腫瘤浸潤(rùn)）提示的疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步分類。要求對(duì)所有原發(fā)性浸潤(rùn)性乳腺癌確定其雌激素受體和孕激素受體狀態(tài)。雌激素或孕激素受體陽(yáng)性的浸潤(rùn)性乳腺癌患者，不論年齡、淋巴結(jié)狀態(tài)或是否應(yīng)用了輔助化療，都應(yīng)考慮輔助內(nèi)分泌治療。

NCCN指南內(nèi)分泌治療內(nèi)分泌治療放療照射雙側(cè)卵巢內(nèi)分泌治療非藥物治療TextText選擇性雌激素受體調(diào)變劑芳香化酶抑制劑卵巢去勢(shì)：LH-RH類似物藥物治療內(nèi)分泌治療下丘腦雄激素卵巢/睪丸垂體雌激素LHRH腎上腺LHFSH芳香化酶抑制劑(促黃體激素釋放激素)(卵泡刺激素)(促黃體生成激素)LHRH類似物三苯氧胺內(nèi)分泌治療內(nèi)分泌治療內(nèi)分泌治療內(nèi)分泌治療非甾體類抑制劑甾體類滅活劑第一代氨魯米特睪內(nèi)酯第二代法屈唑福美司坦第三代阿那曲唑、來(lái)曲唑依西美坦浸潤(rùn)性乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療他莫昔芬至5年(1類)他莫昔芬至5年(1類)絕經(jīng)后絕經(jīng)前輔助內(nèi)分泌治療芳香化酶抑制劑至5年(1類)或更長(zhǎng)(2B類)*絕經(jīng)前他莫昔芬2-3年(1類)±卵巢抑制/切除(2B類)芳香化酶抑制劑5年(1類)*患者有芳香化酶抑制劑禁忌證或不能接受，拒絕芳香化酶抑制劑，或不能耐受芳香化酶抑制劑，可以服用他莫昔芬5年(1類)不進(jìn)行進(jìn)一步內(nèi)分泌治療絕經(jīng)后芳香化酶抑制劑5年*芳香化酶抑制劑5年(1類)*他莫昔芬2-3年他莫昔芬4.5-6年換用芳香化酶抑制劑至5年(1類)或更長(zhǎng)(2B類)*絕經(jīng)后絕經(jīng)前芳香化酶抑制劑5年(1類)*分子靶向治療分子靶向治療曲妥珠單抗：赫賽丁Herceptin

適用于治療HER2過(guò)度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌：作為單一藥物治療已接受1個(gè)或多個(gè)化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；與紫杉類藥物合用治療未接受過(guò)化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

Lapatinib(拉帕替尼)用于HER2過(guò)度表達(dá)的晚期乳腺癌的治療：Lapatinib是HER1和HER2兩個(gè)受體的小分子抑制劑，它與曲妥珠單抗無(wú)交叉耐藥，且能通過(guò)血腦屏障，對(duì)曲妥珠單抗耐藥及腦轉(zhuǎn)移的患者是又一新的選擇。分子靶向治療HER-2陽(yáng)性患者的治療專家組將含曲妥珠單抗的化療列為HER-2陽(yáng)性、腫瘤直徑＞1cm的患者的1類推薦。推薦AC序貫紫杉醇+曲妥珠單抗治療1年（與紫杉醇一起開(kāi)始應(yīng)用）方案作為含曲妥珠單抗輔助治療的首選方案。TCH方案也被推薦為優(yōu)先方案，特別是對(duì)那些有心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。（注：考慮到心臟毒性，曲妥珠單抗不應(yīng)與蒽環(huán)類藥物同時(shí)應(yīng)用）其他治療方法1中醫(yī)中藥2免疫治療3對(duì)癥支持乳腺