低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇

低分子肝素應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇上海市第十人民醫(yī)院徐亞偉2008年8月9日ACS是指急性心肌缺血引起的一組臨床癥狀，它包括AMI（ST段抬高與壓低，Q波與非Q波）以及UA僅在2004年，ACS作為第一或第二診斷的住院患者達156.5萬例次，其中UA為66.9萬例次，MI為89.6萬例次（0.6%）未阻塞的管腔血栓團塊ACS是動脈粥樣硬化血栓形成事件的重要臨床表現(xiàn)通常由冠脈內(nèi)部分阻塞的血小板血栓形成引起引起斑塊破裂處GPIIb-IIIa介導(dǎo)的纖維蛋白原交聯(lián)性血小板聚集GPIIb-IIIa纖維蛋白原動脈管壁血小板破裂的斑塊抗栓治療

-有效

-安全UFH通過加速激活循環(huán)血液中抗凝血酶而顯示其抗凝作用抗凝血酶是一種蛋白分解酶，使因子IIa（凝血酶）、因子IXa和因子Xa失活預(yù)防血栓形成，但不能溶解已經(jīng)存在的血栓分子量為5000~30000道爾頓、抗凝活性不同的混合物UFH可與大量的血漿蛋白、血細胞和內(nèi)皮細胞結(jié)合LMWH對肝素的多糖鏈進行化學(xué)和酶聚解而制成，含有不同分子量鏈25%~50%的戊聚糖含有>18糖單位，不能使凝血酶和因子Xa失活。但含有<18糖單位的戊聚糖仍然使因子Xa失活，但不能使凝血酶失活與凝血酶失活相比，通過抗凝血酶水解對因子Xa抑制的作用更強與UFH相比，主要優(yōu)點有與血漿蛋白和內(nèi)皮細胞結(jié)合減少，清除呈劑量依賴性并且半衰期長，一天1~2次皮下注射就可獲得持續(xù)抗凝作用無需實驗室監(jiān)測其活性不同制劑的藥代學(xué)和藥動學(xué)特性不同，平均分子量為4200~6000道爾頓。因此，其抗因子Xa與抗因子IIa的比率不同，大約為1.9~3.8那屈肝素速碧林?/Fraxiparine?依諾肝素克賽?/Clexane?達肝素

法安明?/Fragmin?R1=HorSO3Na

R2=COONaCOONaOHOSO2ONaOSaccharidechainOR1OOHR2CHOR2CH2OHOHHOSaccharidechainONHSO3CaCaO3SOOR1SaccharidechainO結(jié)構(gòu)不同的LMWH不可互換代替那屈肝素臨床研究依諾肝素臨床研究達肝素臨床研究LMWH與UFH的薈萃分析研究不同LMWH之間的對照研究新型抗凝藥物

-磺達肝素

-比伐盧定LMWH應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇Gurfinkel研究

—那屈肝素vsUFH對UA的療效第1組第2組第3組臨床評估MI死亡血管重建

安全性

阿司匹林單藥(n=73)UFH+阿司匹林(n=70)5－7天治療臨床評估那屈肝素(214IU/kg抗Xa)+阿司匹林(n=68)Gurfinkel.JACC1995;26:313多中心前瞻性隨機單盲，211例患者隨機分組復(fù)合終點：+心源性死亡+MI+PCI或CABG+UA再發(fā)GurfinkelEP.JACC1995;26:313211例隨機單盲試驗患者(%)22%63%59%21%44%37%0%6%9.5%0%3%12%10%1.5%p=0.001p=0.03p=0.01p=0.010%010203040506070發(fā)作總數(shù)心絞痛復(fù)發(fā)急性MI血管重建術(shù)嚴重出血那屈肝素+阿司匹林(n=68)UFH+阿司匹林(n=70)阿司匹林單藥(n=73)Gurfinkel研究

—那屈肝素比UFH更有效減少MI等主要終點FRAX.I.S.研究比較

—那屈肝素與UFH對UA/NSTEMI的療效第1組第2組第3組4周3個月臨床評估6天±2MI死亡PTCACABG安全性

14天輸注肝素輸注速碧林

輸注速碧林第二階段輸注肝素IV：以aPTT調(diào)節(jié)速碧林?SC86anti-XaIU/kgbid詢問第三階段第一階段臨床評估臨床評估臨床評估速碧林?

SC86anti-XaIU/kgbid+阿司匹林劑量加到325mg/d+阿司匹林劑量加到325mg/d+阿司匹林劑量加到325mg/dTheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562多中心前瞻性隨機雙盲，3468例患者隨機分組14天復(fù)合終點：+心源性死亡+MI+難治性心絞痛或UA再發(fā)FRAX.I.S6天組*:復(fù)合終點那屈肝素0.1ml/10kgbid與“金標準”療效相當(dāng)14,913,818,117,80369121518216D14D%TheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562p=ns*)AprolongationofFraxiparinetreatmentupto14daysdidnotshowadditionalbenefitUFH速碧林6D那屈肝素與UFH最佳治療療效相當(dāng)那屈肝素與UFH最佳治療療效相當(dāng)FRAX.I.S6天組*:死亡或MI的硬終點第6天時96.9%的患者沒有發(fā)生MI或死亡3,13,14,55,301234566D14D%TheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562*)AprolongationofFraxiparinetreatmentupto14daysdidnotshowadditionalbenefitp=nsUFH速碧林

6DFRAX.I.S6天組:嚴重出血第6天時99.3%的患者沒有發(fā)生出血10.71.61.500.20.40.60.811.21.41.66D14D%TheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562*)AprolongationofFraxiparinetreatmentupto14daysdidnotshowadditionalbenefitinefficacyandleadtoasignificantincreaseinmajorbleedingp=nsUFH速碧林6D那屈肝素至少與UFH最佳治療同樣安全那屈肝素臨床研究依諾肝素臨床研究達肝素臨床研究LMWH與UFH的薈萃分析研究不同LMWH之間的對照研究新型抗凝藥物

-磺達肝素

-比伐盧定LMWH應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇SYNERGY研究設(shè)計至少滿足2個條件:年齡

60ST(不穩(wěn)定)或CK-MB或肌鈣蛋白(+)

依諾肝素IVUFH主要終點:30天時死亡或MI事件高風(fēng)險

ACS患者隨機

(n=10,000)早期介入治療策略其它治療參照AHA/ACCGuidelines(ASA,

-blocker,ACE,氯吡格雷,GPIIb/IIIa)60U/kg12U/kg/hr(aPTT50-70sec)1mg/kgSCQ12HTheSYNERGYTrialInvestigatorsetal.JAMA2004;292:45-54Mahaffeyetal.AmHeartJ2005;149:581-901.00HR=0.96(0.86-1.06)0510152025300.800.850.900.95非死亡/心梗率隨機入組天數(shù)UFH(aPTT50-70sec)依諾肝素1mg/kgs.c.bidTheSYNERGYTrialInvestigatorsetal.JAMA2004;292:45-54Mahaffeyetal.AmHeartJ2005;149:581-90針對10,027例具有高風(fēng)險心肌缺血并發(fā)癥的UA/NSTEMI患者給予早期介入治療的隨機開放研究SYNERGY研究表明依諾肝素對死亡

或MI事件影響與UFH一致

依諾肝素 UFH

(n=4993) (n=4985) Pvalue

% %GUSTO嚴重事件 2.7 2.2 0.08TIMI嚴重出血-clinical: 9.1 7.6 0.008

CABG相關(guān) 6.8 5.9 0.08

非CABG相關(guān) 2.4 1.8 0.03

H/H*drop 15.2 12.5 <0.001輸血 17.0 16.0 0.16顱內(nèi)出血 <0.1 <0.1 NS*H/H:血紅蛋白和或

紅細胞壓積TheSYNERGYTrialInvestigatorsetal.JAMA2004;292:45-54Mahaffeyetal.AmHeartJ2005;149:581-90針對10,027例具有高風(fēng)險心肌缺血并發(fā)癥的UA/NSTEMI患者給予早期介入治療的隨機開放研究SYNERGY研究中依諾肝素增加了

TIMI嚴重出血事件風(fēng)險TheSYNERGYTrialInvestigatorsetal.JAMA2004;292:45-54Mahaffeyetal.AmHeartJ2005;149:581-90UFH

依諾肝素0全部

n=9978未轉(zhuǎn)換抗凝藥

n=9180轉(zhuǎn)換抗凝藥

n=7985101520患者比例

(%)TIMI嚴重出血針對10,027例具有高風(fēng)險心肌缺血并發(fā)癥的UA/NSTEMI患者給予早期有創(chuàng)治療的隨機開放研究SYNERGY研究表明從一種抗凝藥轉(zhuǎn)換為令一種會使TIMI嚴重出血風(fēng)險增加2倍TIMI25研究對比依諾肝素與UFH療效STEMI<6h

適用纖溶藥物纖溶藥物由醫(yī)生選擇

(TNK.tPA.rPA.SK)

UFH60U/kg

Inf12U/kg/hfor>48h

依諾肝素

<75歲:30mgIVbolus

sc1.0mg/kgq12h(HospDC)

>75歲:Nobolus

sc0.75mg/kgq12h(HospDC)雙盲30天

主要療效終點:死亡/MI

主要的安全性終點:TIMI嚴重出血ASAUPDATEwExTRACT-TIMI23Reference與UFH相比依諾肝素顯著降低主要終點

事件(死亡或非致命性MI)相對風(fēng)險17％相對風(fēng)險:0.83(0.77–0.90)p<0.0001

依諾肝素UFH051015202530天03691215主要終點事件(%)相對風(fēng)險:0.90(0.80–1.01)

p=0.08相對風(fēng)險:0.77(0.71–0.85)

p<0.000148h8days9.9%12.0%4.7%5.2%7.2%9.3%RRR17%*ITT:Intent-to-treat28AntmanEMetal.NEnglJMed2006;354(14)1477-68UFH依諾肝素%事件嚴重出血

(致死+非致死)顱內(nèi)出血ARD0.7%

RR1.53

P<0.0001ARD0.1%

RR1.27

P=0.14非致死的嚴重出血ARD0.4%

RR1.39

P=0.0141.40.90.72.11.30.8024依諾肝素顯著增加了30天出血終點(TIMI)事件 依諾肝素UFH 比值比P值

n=2,236n=2,375TIMI嚴重出血 1.4% 1.6% 0.87(0.55-1.39) 0.561 TIMI輕度出血 3.3% 2.4% 1.34(0.95-1.88) 0.093 TIMI嚴重出血或4.6%4.0%1.15(0.88-1.51)0.310輕度出血 顱內(nèi)出血 0.2% 0.4% 0.42(0.13-1.35) 0.182卒中 0.3% 0.9% 0.30(0.12-0.75) 0.006PCI亞組分析那屈肝素臨床研究依諾肝素臨床研究達肝素臨床研究LMWH與UFH的薈萃分析研究不同LMWH之間的對照研究新型抗凝藥物

-磺達肝素

-比伐盧定LMWH應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇3048例不穩(wěn)定CAD患者1222例入選介入治療1235例入選非介入治療達肝素150U/kg持續(xù)3個月達肝素150U/kg持續(xù)3個月空白對照空白對照排除591例6個月后評估：主要療效終點:死亡/MIFRISCIIInvestigators.Lancet1999;354:708-15.FRISCII研究達肝素與血管重建

對不穩(wěn)定冠心病的療效FRISCII研究達肝素與血管重建

對不穩(wěn)定冠心病的療效死亡,MI全部事件*MI死亡113(9.4%)94(7.8%)23(1.9%)148(12.1%)124(10.1%)36(2.9%)0.78(0.62–0.98)0.77(0.60–0.99)0.65(0.39–1.09)0.0310.0450.10介入P非介入Riskratio(95%CI)6個月死亡或MI*在介入治療組,在隨機前發(fā)生6(0.5%)例事件FRISCIIInvestigators.Lancet1999;354:708-15.雙盲治療期間介入非介入達肝素空白達肝素空白所有嚴重不良事件83(14.8%)61(11.1%)69(11.9%)62(10.6)嚴重出血13(2.3%)7(1.3%)21(3.6%)11(1.9%)輕微出血126(22.5%)38(6.8%)133(23.1%)47(8.1%)在雙盲期間的不良事件那屈肝素臨床研究依諾肝素臨床研究達肝素臨床研究LMWH與UFH的薈萃分析研究不同LMWH之間的對照研究新型抗凝藥物

-磺達肝素

-比伐盧定LMWH應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇Elkelboometal.Lancet2000;355:1936-42在死亡或MI終點方面

LMWH比UFH更有效Gurfinkeletal(那屈肝素)FRIC(達肝素)ESSENCE(依諾肝素)TIMI11B(依諾肝素)FRAXIS(那屈肝素)研究匯總n=138 0.13 0.02~-0.97

n=1482 1.09 0.64~1.87

n=3171 0.83 0.43~1.58

n=3912 0.79 0.50~1.24n=3468 0.95 0.63~1.44n=12171 0.88 0.69~0.12低分子量肝素較好UFH較好1.010.00.1RR95%CI死亡或MI研究,年代

LMWH,n/n UFH,n/n OR(95%CI)Europeanmulticentrestudy,1991 1/61 1/47 0.77(0.05-12.59)Theryetal.,1992 0/35 0/33 0.94(0.02-48.92)Prandonietal.,1992 1/45 3/46 0.33(0.03-3.26)Hulletal.,1992,2000 0/97 2/103 0.21(0.01-4.39)Meyeretal.,1995 0/29 1/31 0.34(0.01-8.80)Kuijeretal.,1995 0/32 1/35 0.35(0.01-9.00)Simonneauetal.,1997 3/301 2/307 1.54(0.25-9.25)ColumbusInvestigatorsstudy,1997 5/138 5/133 0.96(0.27-3.40)Kirchmaieretal.,1998 0/39 1/41 0.34(0.01-8.64)Decoususetal.,1998 1/41 4/54 0.31(0.03-2.91)Campbelletal.,1998 0/6 0/10 1.62(0.03-91.81)Merlietal.,2001 3/199 2/88 0.66(0.11-4.01)Total 14/1023 22/928 0.63(0.33-1.18)

(1.4%)

(2.4%)Quinlanetal.AnnInternMed2004;140:175–83.嚴重出血：LMWH:1.4%vs.UFH:2.3%0.11100.01100Oddsratio(LogScale)LMWH有效

UFH有效那屈肝素那屈肝素那屈肝素亭扎肝素達肝素達肝素亭扎肝素ReviparinCertoparin依諾肝素亭扎肝素依諾肝素研究藥物L(fēng)MWH對于PE的療效不劣于UFHMismettietal.BrJSurg2001;88:913–30.從51個研究的48,624對象薈萃分析結(jié)果LMWH優(yōu)勢UFH優(yōu)勢

無癥狀DVT RR=0.90(0.79-1.02)

n=17,995 p=0.10

臨床PE RR=0.88(0.64-1.20)

n=46,646 p=0.41

臨床血栓栓塞 RR=0.71(0.51-0.99)

n=13,776 p=0.049

死亡 RR=1.04(0.89-1.20)

n=41,387 p=0.63

嚴重出血 RR=0.89(0.75-1.05)

n=18.555 p=0.16

全部出血 RR=0.92(0.79-1.07)

n=19,315 p=0.27

創(chuàng)口血腫 RR=0.89(0.74-1.07)

n=16,087 p=0.21

輸血 RR=1.03(0.94-1.12)

n=12,777 p=0.543.02.52.01.51.00.50LMWH與UFH相比，提高風(fēng)險收益比小結(jié)多項研究表明LMWH的療效不劣于或優(yōu)于UFHLMWH較UFH顯示良好的風(fēng)險收益比不同的LMWH結(jié)構(gòu)不同，不可相互替代那屈肝素臨床研究依諾肝素臨床研究達肝素臨床研究LMWH與UFH的薈萃分析研究不同LMWH之間的對照研究新型抗凝藥物

-磺達肝素

-比伐盧定LMWH應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇依諾肝素1mg/kgSCbid+替羅非班隨機分組

那屈肝素87IU/kgbid+替羅非班

依諾肝素組（n=36)

那屈肝素組(n=32)用藥5天主要心臟事件：難治性心絞痛、急性心肌梗死、死亡、卒中和緊急血管重建那屈肝素與依諾肝素的對照研究OkmenE,OzenE,UyarelH,etal.JpnHeartJ2003Nov;44(6):899-906.比較那屈肝素和依諾肝素組患者兩組主要心血管時間發(fā)生率*：P=NSOkmenE,OzenE,UyarelH,etal.JpnHeartJ2003Nov;44(6):899-906.n=32n=36那屈肝素和依諾肝素對心臟事件的療效無顯著性差異6123012155.5190014190102030405060708090100急性MI再發(fā)心絞痛死亡中風(fēng)緊急血管重建主要心血管事件總數(shù)發(fā)生率（％）速碧林組依諾肝素組依諾肝素組（n=643)那屈肝素組(n=628)依諾肝素4000IU(40mg)qd隨機分組

那屈肝素2850IU(0.3ml)qd用藥9±2天主要有效性終點為第12天混合DVT、有癥狀DVT或PE的發(fā)生率；主要安全性終點為嚴重出血SimonneauG,etal.JThrombHaemost2006Jun21那屈肝素(0.3ml,qd)預(yù)防VTE療效

優(yōu)于依諾肝素(40mg,qd)比較治療后不同時間那屈肝素和依諾肝素組患者有癥狀VTE的發(fā)生率*：p=0.01?有癥狀VTE包括肺栓塞*?SimonneauG,etal.JThrombHaemost2006Jun217.311.502468101214速碧林組依諾肝素組發(fā)生率（％）那屈肝素(0.3ml,qd)的出血發(fā)生率

低于依諾肝素(40mg,qd)

比較那屈肝素和依諾肝素組患者出血的發(fā)生率（第12天）*：p=0.0012*SimonneauG,etal.JThrombHaemost2006Jun21

無出血風(fēng)險數(shù)據(jù)

14.1%16.3%32.3%02040達肝素

2500IUod那屈肝素

0.3mLod達肝素

5000IUod

p=0.012DVT(%)A.BounameauxHetal.ArchSurg1993;128:326-8

B.WickyJetal.ThrombHaemost1993;69:402-3LMWHvsUFH9個大規(guī)模臨床隨機試驗直接比較了LMWH與UFH其中2個評估了達肝素，1個評估了那屈肝素，6個評估了依諾肝素各顯其能，互有優(yōu)劣！LMWHvsUFH已經(jīng)觀察到試驗結(jié)果的不一致與應(yīng)用UFH試驗比較，應(yīng)用達肝素和那曲肝素試驗的死亡或非致死性MI發(fā)生率相當(dāng)，而6個依諾肝素試驗中有5個顯示死亡或非致死性MI發(fā)生率低于UFH，薈萃OR為0.91（95%CI0.83

0.99）依諾肝素受益主要表現(xiàn)在非致死性MI減少出血與血栓同樣重要！LMWHvsUFH鮮有資料評估這些不一致的結(jié)果是否由于不同的人群、不同的研究設(shè)計、不同的肝素劑量方案、不同的LMWH特性（即不同的低分子量和抗Xa因子/抗IIa因子比率）、同時進行其他治療或其他還沒有被認識的影響因素比較兩種治療方法唯一可靠的方法直接比較一個活系列設(shè)計良好的臨床試驗。在不同的試驗中將不同的治療（即不同的LMWH）與普通治療（即UFH）進行比較，不能夠得到不同的LMWH相對效果的結(jié)論，因為設(shè)計方案不同導(dǎo)致對照組與試驗組的事件發(fā)生率不同，地域與事件的差異導(dǎo)致同時進行的治療不同，以及進行試驗的時機不同肝素誘導(dǎo)的血小板減少性紫癜(HIT)肝素是目前臨床應(yīng)用最為廣泛的藥物之一，但是目前對HIT這種潛在的不良事件的認識嚴重不足美國每年有500萬患者接受肝素治療，HIT的發(fā)生率為1-5%，即有10萬人發(fā)生HIT，還有2-5萬人發(fā)生血栓性并發(fā)癥許多發(fā)生HIT的患者沒有得到及時診斷HIT診斷標準血小板計數(shù)從基線水平降低50%，可有也可無血栓性并發(fā)癥典型癥狀出現(xiàn)在使用肝素后5-14天，無論使用多大劑量、何種類型或何種途徑，發(fā)生HIT風(fēng)險相當(dāng)1型HIT表現(xiàn)為短暫、輕微和非免疫介導(dǎo)，發(fā)生較早，一般在開始治療后4天內(nèi)。1型HIT通常沒有癥狀，并可逆轉(zhuǎn)2型HIT嚴重，為非一過性并且由免疫介導(dǎo)，常發(fā)生在開始肝素治療后4-14天，但也可早至12小時。2型HIT通常有血栓性并發(fā)癥目前PCI患者通常是早期出院，結(jié)果給診斷HIT帶來很大困難。許多接受肝素治療的CAD患者可以再次發(fā)生血栓，此時應(yīng)注意鑒別那屈肝素臨床研究依諾肝素臨床研究達肝素臨床研究LMWH與UFH的薈萃分析研究不同LMWH之間的對照研究新型抗凝藥物

-磺達肝素

-比伐盧定LMWH應(yīng)用現(xiàn)狀與選擇磺達肝素商品名：安卓?預(yù)防VTE適應(yīng)癥已獲中國SFDA批準，2008年下半年上市ACS適應(yīng)癥2007年歐洲獲得批準，預(yù)計2009年年初中國獲批IIaIIaIIII纖維蛋白原纖維蛋白凝塊外源性途徑內(nèi)源性途徑ATXaXaATAT

磺達肝素XaXa抗凝血酶磺達肝素：第一個Xa因子抑制劑AdaptedwithpermissionfromAdaptedwithpermissionfromTurpieTurpieAGGAGGetal.etal.NNEnEnglglJMed.JMed.2001;3442001;344:619.:619.凝血酶NSTEACS患者，胸部不適<24h至少符合下列3項中的2項：年齡>60歲，ST段Δ，心肌壞死標志物磺達肝素OASIS5研究設(shè)計：隨機、雙盲,

阿司匹林、氯吡格雷、GPIIb/IIIa抑制劑,

根據(jù)當(dāng)?shù)貙嶋H情況制定導(dǎo)管/PCI計劃隨機分組依諾肝素1mg/kgsc每日2次主要終點：療效：第9天死亡、MI、難治性心肌缺血(RI)安全性：第9天嚴重出血風(fēng)險獲益：第9天死亡、MI、難治性心肌缺血、嚴重出血次要終點：在30天和6個月分別觀察上面每一組分假設(shè)：首先檢驗非劣效性，然后檢驗優(yōu)效性結(jié)果PCI<6h，不加用UFHPCI>6h，IVUFH同時用IIb/IIIa抑制劑65U/kg不用IIb/IIIa抑制劑100U/kgPCI<6h：IV磺達肝素2.5mg

不用IIb/IIIa抑制劑，沒用應(yīng)用IIb/IIIa抑制劑PCI>6h：IV磺達肝素2.5mg同時用:以及5.0mg不用IIb/IIIa抑制劑排除年齡<21歲

存在任何依諾肝素禁忌出血性卒中<12月肌酐>3mg/dL/265umol/LN=20,0002.5mgsc每日1次-時間（天）累計風(fēng)險0.00.010.020.030.040123456789風(fēng)險比0.5395%CI0.45-0.62P<<0.00001OASIS5Investigators.NEnglJMed2006;354:1464-76依諾肝素磺達肝素OASIS5研究治療9天的嚴重出血風(fēng)險磺達肝素與依諾肝素相比，降低嚴重出血風(fēng)險48%時間（天）累計風(fēng)險0.00.010.020.03036912151821242730風(fēng)險比0.83P=0.022依諾肝素磺達肝素OASIS5Investigators.NEnglJMed2006;354:1464-76OASIS5研究治療30天死亡事件磺達肝素與依諾肝素相比，降低死亡事件主要終點17%磺達肝素TheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006;295:1519-30OASIS－612,092STEMI患者<12小時內(nèi)癥狀發(fā)作隨機標準治療磺達肝素明顯降低30天的死亡及再梗死率UFH或空白對照磺達肝素HR:0.8695%CI:0.77-0.96p=0.00800.020.040.060.080.100.120.140.16036912151821242730累積危險率天磺達肝素:9.7%(585事件)UFH或空白對照:11.2%(677事件)TheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006;295:1519-3000.00