藥物制劑生產(chǎn)（高級）課件 項(xiàng)目15 氣霧劑生產(chǎn)

項(xiàng)目十五氣霧劑生產(chǎn)——任務(wù)15.1氣霧劑制備

氣霧劑、噴霧劑、吸入粉霧劑均屬于氣體制劑，其中氣霧劑臨床應(yīng)用較多。氣霧劑制備與其他劑型制備最大的不同是需要填充拋射劑，而拋射劑又具有低沸點(diǎn)和高蒸氣壓的性質(zhì)，填充拋射劑時需要特殊的裝置或條件。本任務(wù)主要學(xué)習(xí)氣霧劑（噴霧劑、吸入粉霧劑）的定義、特點(diǎn)、分類和質(zhì)量要求，氣霧劑的組成、肺部吸收特點(diǎn)、工藝流程、制備方法，按照氣霧劑的生產(chǎn)工藝流程，完成氣霧劑制備。【任務(wù)描述】

15.1.1基礎(chǔ)知識

15.1.2工藝流程【知識準(zhǔn)備】15.1.1基礎(chǔ)知識1.氣霧劑的概念2.氣霧劑的分類3.氣霧劑的特點(diǎn)4.氣霧劑的吸收5.氣霧劑的組成6.噴霧劑7.吸入粉霧劑【知識準(zhǔn)備】15.1.1基礎(chǔ)知識氣霧劑是指原料藥物或原料藥物和附加劑與適宜的拋射劑共同封裝于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓容器中，使用時借助拋射劑的壓力將內(nèi)容物呈霧狀物噴至腔道黏膜或皮膚的制劑。藥物噴出多呈細(xì)霧狀氣溶膠，也可呈煙霧狀、泡沫狀或細(xì)流狀。氣霧劑可在肺部、皮膚或其他腔道中發(fā)揮全身或局部治療作用。【知識準(zhǔn)備】15.1.1基礎(chǔ)知識分散系統(tǒng)處方組成用藥途徑定量與否溶液型氣霧劑混懸型氣霧劑乳劑型氣霧劑二相氣霧劑三相氣霧劑吸入氣霧劑非吸入氣霧劑定量氣霧劑非定量氣霧劑【知識準(zhǔn)備】15.1.1基礎(chǔ)知識

優(yōu)點(diǎn)具有速效和定位作用；藥物生物利用度高；增加藥物的穩(wěn)定性；給藥劑量準(zhǔn)確；對創(chuàng)面機(jī)械刺激小。生產(chǎn)成本高；遇熱或受到撞擊容易爆炸；拋射劑具有致冷作用而引起不適；拋射劑滲漏后導(dǎo)致藥物制劑失效；吸入氣霧劑給藥時需要患者呼吸配合。

缺點(diǎn)【知識準(zhǔn)備】15.1.1基礎(chǔ)知識肺部生理結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：成人的肺泡有3億～5億個，面積約70～100m2，是藥物經(jīng)肺部吸收的主要部位；肺內(nèi)有豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)，肺泡與周圍的毛細(xì)血管銜接緊密（僅0.5～1.0μm），藥物到達(dá)肺泡即可迅速吸收直接進(jìn)入血液循環(huán)而顯效?！局R準(zhǔn)備】15.1.1基礎(chǔ)知識影響肺部吸收因素：①呼吸氣流，藥物的沉積率與呼吸頻率成反比，與呼吸量成正比。吸入藥物后暫停呼氣（屏氣）可顯著增加藥物在肺部的沉積。②藥物性質(zhì)和粒子大小，肺部沉積最好的顆粒直徑是0.5～5.0μm。③患者的肺功能狀態(tài)、使用方法。【知識準(zhǔn)備】15.1.1基礎(chǔ)知識氣霧劑的組成

拋射劑01藥物與附加劑02耐壓容器03閥門系統(tǒng)04耐壓容器03閥門系統(tǒng)04噴射藥物的動力，有時兼作藥物的溶劑或稀釋劑；蒸氣壓大于大氣壓，沸點(diǎn)低于室溫；如氟氯烷烴類、氫氟烷烴類、二甲醚、碳?xì)浠衔铩嚎s氣體。藥物：液體、固體粉末、半固體；附加劑：潛溶劑、潤濕劑、乳化劑、助懸劑，抗氧劑……金屬容器：耐壓，價高，影響藥液穩(wěn)定性，需內(nèi)涂聚乙烯和環(huán)氧樹脂等。玻璃容器：化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，耐壓性和耐撞性差，需外壁搪塑或加塑膠套。塑料容器：質(zhì)輕、耐壓，穩(wěn)定性差，通透性高。組成：封帽、推動鈕、閥門桿（軸芯）、橡膠封圈、彈簧、定量杯、浸入管?！局R準(zhǔn)備】15.1.1基礎(chǔ)知識吸入氣霧劑的使用方法

①患者張口，微仰頭，吸入時應(yīng)仰頭，以使吸入氣流通道呈直線，利于氣霧深吸入。②先用力呼盡氣，然后在開始吸氣時掀動氣閥，同時深而緩慢地吸氣，盡量讓噴入的氣霧劑隨氣流方向進(jìn)入支氣管深部。③噴后應(yīng)屏氣5～10秒，再把口閉緊，用鼻慢慢呼氣?？梢钥偨Y(jié)為“一呼、二吸、三屏氣”如此噴霧，可使藥劑直達(dá)深部支氣管黏膜，使其成分發(fā)揮療效。④最后用半杯清水漱口，以清除口腔、咽喉的藥物，避免副作用，尤其是吸入激素類，否則易致真菌感染。【知識準(zhǔn)備】15.1.1基礎(chǔ)知識噴霧劑

噴霧劑是指原料藥物或與適宜的輔料填充于特制的裝置中，使用時借助手動泵的壓力、高壓氣體、超聲振動或其他方法將內(nèi)容物呈霧狀物釋出，用于肺部吸入或直接噴至腔道黏膜及皮膚等的制劑。

【知識準(zhǔn)備】15.1.1基礎(chǔ)知識不含拋射劑，不需要加壓包裝，對大氣環(huán)境無污染；生產(chǎn)工藝簡單，成本低，使用方便；適用于肺功能損傷的患者和兒童；霧滴粒徑較大，一般以局部用藥為主。

特點(diǎn)噴霧劑

【知識準(zhǔn)備】15.1.1基礎(chǔ)知識吸入粉霧劑是指固體微粉化原料藥物單獨(dú)或與適宜的載體材料混合均勻后，以膠囊、泡囊或多劑量儲庫形式，采用特制的干粉吸入裝置，由患者主動吸入霧化藥物至肺部的制劑。

特點(diǎn)：由患者主動吸入，使用方便，無呼吸與撳壓動作協(xié)調(diào)性的問題，干擾因素少；無拋射劑，對大氣無污染；藥物呈干粉狀，穩(wěn)定性好，尤其適用于多肽和蛋白質(zhì)類藥物；藥物以膠囊、泡囊形式給藥，給藥劑量準(zhǔn)確；但不適用于嬰幼兒或呼吸功能很差的患者；吸入裝置要求高，藥物微粉化程度高，成本高，價格昂貴。吸入粉霧劑

【知識準(zhǔn)備】15.1.1基礎(chǔ)知識

組成：干粉吸入裝置、藥物干粉吸入粉霧劑

【知識準(zhǔn)備】15.1.1基礎(chǔ)知識

質(zhì)量要求：應(yīng)在相關(guān)品種要求的潔凈環(huán)境下生產(chǎn)；藥物粒度大小應(yīng)控制在10μm以下，其中大多數(shù)應(yīng)在5μm以下；粉末流動性好，可加入適宜的載體和潤滑劑；附加劑為生理可接受物質(zhì)，并對呼吸道黏膜和纖毛無刺激性、無毒；膠囊型、泡囊型吸入粉霧劑應(yīng)標(biāo)明每粒膠囊或泡囊中的藥物含量及遞送劑量，多劑量儲庫型吸入粉霧劑應(yīng)標(biāo)明每瓶的裝量、主藥含量、總吸次、每吸主藥含量；吸入粉霧劑置于涼暗處貯存，防止吸潮。吸入粉霧劑

【知識準(zhǔn)備】15.1.1基礎(chǔ)知識【知識準(zhǔn)備】15.1.2工藝流程15.1.3容器與閥門系統(tǒng)的處理與裝配15.1.4藥物的配制與分裝15.1.5拋射劑的填充【任務(wù)實(shí)施】（1）玻瓶搪塑：將玻瓶洗凈烘干，預(yù)熱至120～130℃，趁熱浸入塑料漿液中，使瓶頸以下黏附一層塑料漿液，倒置，在150～170℃烘干15min，備用。（2）閥門系統(tǒng)的處理與裝配：①橡膠制品在75%乙醇中浸泡24h，干燥備用；②塑料、尼龍零件洗凈后用95%乙醇浸泡備用；③不銹鋼彈簧用1%～3%堿液煮沸10～30min，用水洗滌數(shù)次，用純化水洗至無油膩，浸泡在95%乙醇中備用。最后將上述已處理好的零件，按照閥門系統(tǒng)結(jié)構(gòu)裝配，定量杯與橡膠墊圈套合，閥門桿裝上彈簧與橡膠墊圈及封帽?！救蝿?wù)實(shí)施】15.1.3容器與閥門系統(tǒng)的處理與裝配溶液型氣霧劑應(yīng)配制成澄清溶液；混懸型氣霧劑中的藥物應(yīng)微粉化并保持干燥狀態(tài)，嚴(yán)防藥物微粉吸入水蒸氣，吸入用混懸型氣霧劑藥物粒度應(yīng)小于5μm，不得超過10μm，含水量小于0.03%，在溶劑或拋射劑中分散均勻，穩(wěn)定性好；乳劑型氣霧劑應(yīng)乳化完全，乳滴細(xì)小，制劑穩(wěn)定性好；將上述配制好的藥液抽樣檢查，合格后定量分裝在已準(zhǔn)備好的容器內(nèi)，安裝閥門，軋緊封帽。【任務(wù)實(shí)施】15.1.4藥物的配制與分裝（1）壓灌法：將配制好的藥液在室溫下灌入耐壓容器內(nèi)，安裝閥門并扎緊，然后通過壓裝機(jī)壓入定量拋射劑。設(shè)備簡單，不需低溫操作，拋射劑耗損較少。但生產(chǎn)速度較慢，且在生產(chǎn)過程中壓力的變化幅度較大。

壓灌法冷灌法【任務(wù)實(shí)施】15.1.5拋射劑的填充（2）冷灌法：藥液借冷灌裝置中熱交換器冷卻至-20℃左右，拋射劑冷卻至沸點(diǎn)以下至少5℃。先將冷卻的藥液灌入耐壓容器中，然后加入已冷卻的拋射劑（也可兩者同時裝入），立即裝上閥門并軋緊。操作必須迅速完成，以減少拋射劑損失。冷灌法速度快，對閥門無影響，成品壓力比較穩(wěn)。但需要制冷設(shè)備和低溫操作，拋射劑損失較多，此法不適合含水處方。【任務(wù)實(shí)施】15.1.5拋射劑的填充1.氣霧劑、噴霧劑、吸入粉霧劑的概念。2.氣霧劑按照分散系統(tǒng)、處方組成、用藥途徑、定量與否進(jìn)行分類。3.氣霧劑特點(diǎn)。4.氣霧劑是由拋射劑、藥物與附加劑、耐壓容器和閥門系統(tǒng)組成。拋射劑是藥物噴射的動力，分為液化氣體拋射劑和壓縮氣體拋射劑兩大類，多為液化氣體，在常溫常壓下蒸氣壓大于大氣壓呈氣態(tài)，沸點(diǎn)低于室溫。5.氣霧劑的一般工藝流程為：容器與閥門系統(tǒng)的處理與裝配、藥物的配制與分裝、拋射劑的填充、質(zhì)量檢查、包裝等?！局R總結(jié)】謝

謝項(xiàng)目十五氣霧劑生產(chǎn)——任務(wù)15.2氣霧劑質(zhì)量檢查氣霧劑在生產(chǎn)與貯藏期間應(yīng)符合相關(guān)質(zhì)量要求。本任務(wù)主要是學(xué)習(xí)氣霧劑的質(zhì)量要求，按照現(xiàn)行版《中國藥典》氣霧劑項(xiàng)下規(guī)定完成氣霧劑的制劑質(zhì)量檢查，正確評價制劑質(zhì)量。【任務(wù)描述】15.2.1氣霧劑質(zhì)量要求氣霧劑在生產(chǎn)與貯藏期間應(yīng)符合下列規(guī)定：（1）根據(jù)需要可加入溶劑、助溶劑、抗氧劑、抑菌劑、表面活性劑等附加劑，抑菌效力應(yīng)符合規(guī)定。附加劑無剌激性、無毒性。（2）二相氣霧劑應(yīng)按處方制得澄清的溶液后，按規(guī)定量分裝。三相氣霧劑應(yīng)將微粉化(或乳化)原料藥物和附加劑充分混合制得混懸液或乳狀液。吸入氣霧劑的霧滴（粒）大小應(yīng)控制在10μm以下，其中大多數(shù)應(yīng)為5μm以下，一般不使用飲片細(xì)粉。（3）根據(jù)氣霧劑所需壓力，可將兩種或幾種拋射劑以適宜比例混合使用。【知識準(zhǔn)備】（4）氣霧劑的容器，應(yīng)能耐受氣霧劑所需的壓力，各組成部件均不得與原料藥物或附加劑發(fā)生理化作用，其尺寸精度與溶脹性必須符合要求。（5）定量氣霧劑釋出的主藥含量應(yīng)準(zhǔn)確、均一，噴出的霧滴（粒）應(yīng)均勻。（6）氣霧劑應(yīng)進(jìn)行泄漏檢查，確保使用安全。（7）氣霧劑應(yīng)置涼暗處貯存，并避免曝曬、受熱、敲打、撞擊。（8）定量氣霧劑應(yīng)標(biāo)明每罐總撳次、每撳主藥含量或遞送劑量。吸入氣霧劑說明書應(yīng)標(biāo)明總撳次、每撳主藥含量及遞送劑量、臨床最小推薦劑量的撳次。（9）氣霧劑用于燒傷治療如為非無菌制劑的，應(yīng)在標(biāo)簽上標(biāo)明“非無菌制劑”；產(chǎn)品說明書中應(yīng)注明“本品為非無菌制劑”，應(yīng)明確“用于程度較輕的燒傷(Ⅰo或淺Ⅱo)”；注意事項(xiàng)下規(guī)定“應(yīng)遵醫(yī)囑使用”。【知識準(zhǔn)備】15.2.1氣霧劑質(zhì)量要求定量氣霧劑照吸入制劑（通則0111）檢查應(yīng)符合規(guī)定。取供試品1罐，撳壓閥門，釋放內(nèi)容物到廢棄池中，每次撳壓間隔不少于5秒。每罐總撳次應(yīng)不少于標(biāo)示總撳次?！救蝿?wù)實(shí)施】15.2.2每罐總撳次檢查

定量氣霧劑照吸入制劑（通則0111）檢查，從裝置外釋放出來的劑量即為遞送劑量，多次測定的遞送劑量與平均值的差異程度即為遞送劑量均一性。除另有規(guī)定外，吸入氣霧劑應(yīng)符合規(guī)定。

【任務(wù)實(shí)施】15.2.3遞送劑量的均一性檢查

取供試品1罐，充分振搖，除去帽蓋，棄去若干撳次，用溶劑洗凈套口，充分干燥后，倒置于已加入一定量吸收液的適宜燒杯中，將套口浸入吸收液液面下（至少25mm)，噴射10次或20次(注意每次噴射間隔5秒并緩緩振搖），取出供試品，用吸收液洗凈套口內(nèi)外，合并吸收液，轉(zhuǎn)移至適宜量瓶中并稀釋至刻度后，按各品種含量測定項(xiàng)下的方法測定，所得結(jié)果除以取樣噴射次數(shù)，即為平均每撳主藥含量。每撳主藥含量應(yīng)為每撳主藥含量標(biāo)示量的80%?120%。

【任務(wù)實(shí)施】15.2.4每撳主藥含量檢查

非定量氣霧劑照下述方法檢查，噴射速率應(yīng)符合規(guī)定。取供試品4罐，除去帽蓋，分別噴射數(shù)秒后，擦凈，精密稱定，將其浸入恒溫水?。?5℃士1℃）中30分鐘，取出，擦干，除另有規(guī)定外，連續(xù)噴射5秒鐘，擦凈，分別精密稱重，然后放入恒溫水?。?5℃士1℃）中，按上法重復(fù)操作3次，計(jì)算每罐的平均噴射速率（g/s)，均應(yīng)符合各品種項(xiàng)下的規(guī)定。

【任務(wù)實(shí)施】15.2.5噴射速率檢查

非定量氣霧劑照下述方法檢查，噴出總量應(yīng)符合規(guī)定。取供試品4罐，除去帽蓋，精密稱定，在通風(fēng)櫥內(nèi)，分別連續(xù)噴射于已加入適量吸收液的容器中，直至噴盡為止，擦凈，分別精密稱定，每罐噴出量均不得少于標(biāo)示裝量的85%。

【任務(wù)實(shí)施】15.2.6噴出總量檢查

定量氣霧劑，取供試品1罐，振搖5秒，棄去若干撳次，擦凈，精密稱定，撳壓閥門噴射1次，擦凈，再精密稱定。前后兩次重量之差為1個噴量。按上法連續(xù)測定3個噴量；撳壓閥門連續(xù)噴射，每次間隔5秒，棄去，至n/2次；再按上法連續(xù)測定4個噴量；繼續(xù)撳壓閥門連續(xù)噴射，棄去，再按上法測定最后3個噴量。計(jì)算每罐10個噴量的平均值。再重復(fù)測定3罐。除另有規(guī)定外，均應(yīng)為標(biāo)示噴量的80%?120%。凡進(jìn)行每撳遞送劑量均一性檢查的氣霧劑，不再進(jìn)行每撳噴量檢査。

【任務(wù)實(shí)施】15.2.7每撳噴量檢查

除另有規(guī)定外，混懸型氣霧劑應(yīng)作粒度檢査。取供試品1罐，充分振搖，除去帽蓋，試噴數(shù)次，擦干，取清潔干燥的載玻片一塊，置距噴嘴垂直方向5cm處噴射1次，用約2ml四氯化碳或其他適宜溶劑小心沖洗載玻片上的噴射物，吸干多余的四氯化碳，待干燥，蓋上蓋玻片，移置具有測微尺的400倍或以上倍數(shù)顯微鏡下檢視，上下左右移動，檢查25個視野，計(jì)數(shù)，應(yīng)符合各品種項(xiàng)下規(guī)定。

【任務(wù)實(shí)施】15.2.8粒度檢查非定量氣霧劑照最低裝量檢查法（通則0942)檢査，應(yīng)符合規(guī)定。除另有規(guī)定外，用于燒傷[除程度較輕的燒傷(Ⅰo或淺Ⅱo)]、嚴(yán)重創(chuàng)傷或臨床必須無菌的氣霧劑，照無菌檢查法（通則1101）檢查，應(yīng)符合規(guī)定。除另有規(guī)定外，照非無菌產(chǎn)品