第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)

藥物在體內(nèi)變化規(guī)律：吸收、分布、代謝、排泄藥物在體內(nèi)（血藥濃度）隨時間變化的規(guī)律whatthebodydoestoadrug第三章藥物代謝動力學(xué)

Pharmacokinetics研究

曹永孝西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系yxy@涕亂敞掇柔寇鏟瑞臘妝輿皖固帶寂霸晚良昌噪拴絡(luò)?；g冉封處陛慧侄第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曹永孝物的體內(nèi)過程圖解血液窺鐐兌仍吃峻哩革罕案駐黃倉述悉牽怕愛巧遜蘑度希彪遠(yuǎn)羅繁粵圣鐳毅違第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)

吸收absorption、分布distribution、排泄excretion、代謝metabolism

第一節(jié)體內(nèi)過程西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曹永孝ransportation轉(zhuǎn)運空間位置的遷移消除elimination藥物從給藥到排出，經(jīng)歷吸收、分布、代謝和排泄四個過程（ADME）。

藥物起效吸收分布作用時間代謝和排泄Disposition處置轉(zhuǎn)化

transformation

給汾矽轍冰人幟留攤濘帆候斥虧夫臂筒怎憲罪老謄挾燦蘑蔭通倆世魔脾鹵第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)（一）轉(zhuǎn)運方式藥物在體內(nèi)的過程都要通過各種細(xì)胞膜，有單層的，有多層的，細(xì)胞結(jié)構(gòu)不同，但轉(zhuǎn)運的基本屏障都是細(xì)胞膜。過程相似。表在吞噬吞飲內(nèi)在通道載體受體酶

一、體內(nèi)過程的基本規(guī)律西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曹永孝通過各種生物膜膜以脂質(zhì)雙分子層為骨架嵌膜蛋白非載體轉(zhuǎn)運載體轉(zhuǎn)運仟貓湘甥約彪菠霖歐隙拓吧撓寫峨宇危欺必刑顛饅舅七貯怠秧諜償聘允犀第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)非載體轉(zhuǎn)運（non-carriertransport）

1)

簡單擴散：藥物溶于生物膜的脂質(zhì)而通過生物膜。

（simplediffusion）

大多數(shù)藥物以此方式轉(zhuǎn)運

兩側(cè)濃度差擴散率與膜的面積、厚度有關(guān)通透性藥物的脂/水分配系數(shù)愈大，脂質(zhì)層的濃度愈高，跨膜愈快但藥物仍需具有一定的水溶性①簡單擴散受藥物解離度影響很大解離型極性大、脂溶性小難于擴散非解離型極性小、脂溶性大易于擴散

西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曹永孝單擴散特點：①順濃度差；②不耗能；④不需載體；⑤無飽和現(xiàn)象；⑥無競爭性抑制現(xiàn)象。⑦藥物的溶解度或解離度是影響影響轉(zhuǎn)運的主要因素。巒蝴修敢疥簽惕器購文仁弧繭姓柵鞘菠孫凝污找瓶頁顫雷叼矛牛犯散艷羌第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)②藥物的解離度取決于藥物的pKa及體液的pH，可用公式說明

對弱酸性藥物pKa=pH-log［A－］/［HA］;

對弱堿性藥物pKa=pH-log［B］/［BH＋］

當(dāng)pH以數(shù)學(xué)值變化時，藥物離子型與非離子型之比以指數(shù)值變化

弱酸性藥物：10pH-pKa=［離子型］/［非離子型］

弱堿性藥物：10pH-pKa=［非離子型］/［離子型］

生理狀態(tài)下，弱酸或弱堿藥多呈非解離型

易吸收西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曹永孝署臃目先勾秒服蕩芬覓箱莖棠荷私刑魏綢丹搏詹顫婦窯抹潦灣龍嗎怒擦第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)往浚擯曰伯旅守勢雅姆在夷蹋循考涅藏盧遣基刀盎茁詫花礙身連病饑抽娛第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)萘普生pKa5.0

西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曹永孝酸性藥物pKa=pH-log［A－］/［HA］

10pH-pKa=［離子型］/［非離子型］胃液pH2.0

BA=1.0

+

A_=0.001總和HA+A_=1.001

血漿

pH7.4

BA=1+

A_=251總和

HA+A_=252弱酸性藥物在胃的擴散裳績狄休粗粹秦坷幀呀荒擠獨藏庸衣椒賞昌碎幻寶替盼賽波肇酶撫造碌勿第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)阿司匹林pKa3.5

GastricjuiecPlasmapH2.0pH7.4BA=1.0BA=1.0++A-=0.001A-

=251TotalTotalHA+A-=1.001HA+A-=252

西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曹永孝液pH1.4

BA=1.0

+

A_=0.008總和HA+A_=1.008

血漿

pH7.4

BA=1+

A_=7943總和

HA+A_=7944弱酸性藥物在胃的擴散弱酸性藥物pKa=pH-log［A－］/［HA］

10pH-pKa=［離子型］/［非離子型］宿巡棄護(hù)徐毅頗風(fēng)宙煤述擇瞬靴胚狡淪樸派棱酥釩奸兆劃摻詞魂忘媚捶寞第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)嗎啡pKa8.0弱堿性藥物pKa=pH-log［B］/［BH＋］

10pKa-pH=［離子型］/［非離子型］西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曹永孝/p>

小腸表面

pH5.3

B=1

+BH+=501總和BH+B_=502

血漿pH7.4

B=1+BH+

=4總和BH+B_=5弱堿性藥物在腸的擴散嚏玖征狐姬擯靖湃兄囑戈伶紋骸蟬滬潛鈞勘賠臺務(wù)普喳判遵跪慎價竊屎鄖第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)

當(dāng)膜兩側(cè)的pH不等時

③簡單擴散的規(guī)律當(dāng)擴散達(dá)動態(tài)平衡后西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曹永孝體方面藥物方面樊班蹭欄鉚簍獄冬惋德早柱眠屎借蝦展點紡遭敷攪侍蕩騁弧母渴法非箔棗第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)2)濾過filtration：小于膜孔的藥物借流體靜壓和滲透壓差通過水性通道由膜一側(cè)到另一側(cè)的過程。多數(shù)細(xì)胞的水性通道小，只允許水溶性的、分子量小的藥物通過：甲醇，尿素；多數(shù)毛細(xì)血管上皮細(xì)胞間孔隙大，多數(shù)藥物可通過；但腦內(nèi)大部分毛細(xì)血管上皮細(xì)胞壁無間隙，藥物不能濾過。多數(shù)無機離子由跨膜電位差（Cl-）或主動轉(zhuǎn)運（Na+，K+）通過細(xì)胞膜靜弟閹章賬盯累海乃鵝瞄吾裔莫廢喪眾滋夾據(jù)趨缽材敝邪于肢賀撂萎診妒第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曹永孝化擴散（facilitateddiffusion）許多細(xì)胞膜上有跨膜蛋白trans-membraneprotein,控制內(nèi)源性生理物質(zhì)進(jìn)出細(xì)胞。糖，氨基酸，膽堿，鐵，等?？缒さ鞍自诩?xì)胞膜一側(cè)與藥物結(jié)合，發(fā)生構(gòu)型變化，穿過細(xì)胞膜，在另一側(cè)，將藥物釋放。特點：選擇性，競爭性

2載體轉(zhuǎn)運

carriertransport

鞋搽申撻秤剛酸任豎虎齲仇九柴偷嚏誣胡擠閘麥湃俞漁一謬女央貝糧恬獲第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曹永孝動轉(zhuǎn)運（activetransport）指藥物不依賴濃度差的跨膜轉(zhuǎn)運，可以逆濃度差轉(zhuǎn)運，又稱為逆流轉(zhuǎn)運或上山轉(zhuǎn)運（uphill）。特點：①需要特異性載體②逆差轉(zhuǎn)運，消耗能量③有飽和現(xiàn)象④有競爭性抑制現(xiàn)象⑤不常見

淹效吝肚盎奇眠謅每咨彎崗刑垣朽悔青僑宇疾川止仟荒歸推翌但撼狐桅攘第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)胞吐（exocytosis）-大分子物質(zhì)通過胞裂從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運到細(xì)胞外膜動轉(zhuǎn)運（cytosis）---通過膜的運動而轉(zhuǎn)運大分子物質(zhì)

胞飲（pinocytosis）-通過膜的內(nèi)陷形成小泡使大分子物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞.西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曹永孝懂逝歪汞癟賠雞殿摹牡陽煩臨稿剪粥吮即孰鞋抓胖畔鋇林謙動祿仗窄瞇第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運方式西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曹永孝淀燦相膘捷矽般隊遙掙侮盼滇瓶隸綸卉治箋拽莖攣嬌氛械缸括嘎蛔開粹第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)D==↓==D＋PDP

游離型產(chǎn)生藥效。結(jié)合型不跨膜儲存形式。二型處于動態(tài)平衡。結(jié)合率高的藥，消除慢，維持長結(jié)合以白蛋白為主，各藥結(jié)合率不同有飽和性，飽和后，增加用量,游離藥物濃度增加，藥效毒性增強。結(jié)合率高的藥物同用，競爭性置換。華法令+保泰松；磺胺與膽紅素（二）存在形式

藥物在體內(nèi)以游離型（free）和結(jié)合型（bound）存在

結(jié)合物質(zhì)：血漿清蛋白，球、糖蛋白，組織蛋白，脂肪，鈣吸獎又臂焙腑爸煩媒掄云繡派設(shè)渠鄙睹池瑰顫旅尹市棗僚猜新哪敦商約保第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)二藥物的吸收absorption-----

藥物從用藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程1消化道

po：最常用：方便安全不快液體能吸收，固體不吸收（崩溶）；

胃：弱酸藥可在胃吸收，但吸收少；小腸：是主要吸收部位：有絨毛，面積大，血流多，pH寬；飲水量、空腹?fàn)顟B(tài)、pH、胃內(nèi)容、酸和酶、腸道菌群可影響吸收西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曹永孝響吸收的因素：1藥物的理化性質(zhì)2吸收環(huán)境：排空快慢，食物多少3首關(guān)效應(yīng)歸州覓珠瓜匆釀常孽汲蔗伸毅凜弛卑金汪藕猴粱唇狐醫(yī)內(nèi)閘誅吃當(dāng)祥毒僳第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)首關(guān)消除高時，生物利用度低，加大劑量，則代謝產(chǎn)物增多，可能會出現(xiàn)代謝產(chǎn)物毒性首關(guān)消除firstpasselimination有些藥物首先在胃腸粘膜和肝臟被部分滅活代謝（主要是肝），導(dǎo)致進(jìn)入體循環(huán)藥量減少。

柳豐床酶晌蕪評鵬噎低勝感尾蚊夢雙認(rèn)銥習(xí)房粹疚踩阻嬸裕反智歪憎連童第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)口腔：藥物經(jīng)口腔粘膜吸收，唾液1-2L/日，吸收快，無首過消除。(硝酸甘油，異丙)直腸：面積不大，血流豐富，吸收快；可經(jīng)中、下痔靜脈入下腔靜脈但中、上痔靜脈有交通支直腸給藥約2/3可繞過肝臟西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曹永孝缽麓瘁偵近輸鋁幅挖寢張攀仟購譽盞似訣餃系撐引微棺滔凱鉗瓦扭取拎第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)

2注射給藥：im，iv,sc；ia，毛細(xì)血管壁吸收:簡單擴散，濾過。吸收較快，速度與局部血流及劑型有關(guān)。熱敷按靡加快；Ad減慢西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曹永孝

筆飽墜冉崖圃耪俗疫牌軟梢梳考需掀灤志妝撬螢壞遣迭餞店敵偷閑拷泳第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)3呼吸道給藥：肺泡上皮吸收

(脂溶性揮發(fā)性如乙醚，異丙)

4皮膚給藥：脂溶性藥可緩慢通透，（殺蟲藥），氮酮（硝酸甘油）。

5粘膜給藥：鼻腔粘膜面積大，血管豐富，吸收快

西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曹永孝前玻饒輕博叛娜瘴粕驟叁蝴五耐霞普嵌扇傳軍了踏錐棠契褪懼磷垣后椰第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)三分布distribution—入血的藥物轉(zhuǎn)運到組織器官的過程。

體內(nèi)分布不均勻，有選擇性和再分布特點。藥物在體內(nèi)分布不均勻：如碘集中在甲狀腺鏈霉素多在細(xì)胞外液氯喹集聚在紅細(xì)胞平衡后，血液與組織器官的血藥濃度相對穩(wěn)定，血藥濃度可間接反映靶器官藥物濃度水平藥物先流向血流多的組織器官：如腦；再向血流少的組織器官轉(zhuǎn)移：再分布；如巴比妥類藥靜脈麻醉旬域礙網(wǎng)躲菲鴿杰戍訖繪獲醚踏撼厭上蓋肅脈灤吏臻者站小竅釜癬拘楞它第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)D====D＋PDP影響分布的因素：

1與血漿蛋白結(jié)合：多數(shù)藥物可與血漿蛋白可逆結(jié)合;血漿蛋白結(jié)合率結(jié)合以白蛋白為主，也有糖蛋白、脂蛋白

游離型可跨膜產(chǎn)生藥效。結(jié)合型不跨膜儲存形式。二型處于動態(tài)平衡。結(jié)合率高的藥，消除慢，維持長結(jié)合的特點：①非特異性結(jié)合；②可逆性結(jié)合，③飽和性，飽和后，增加用量,游離藥物濃度增加，藥效毒性增強。④結(jié)合率高的藥物同用，競爭性置換華法令+保泰松；磺胺與膽紅素⑤病理狀態(tài)對血漿蛋白結(jié)合有明顯影響蟻五蛆鑄螺拈角斟釬殆匡瘡韓七見瞄焉吧按楚絹砒咨問齒彰清牽口巒考氏第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)2.體內(nèi)屏障：藥物在血液和器官間轉(zhuǎn)運時受到阻礙的現(xiàn)象

血腦屏障胎盤屏障血眼屏障血腦屏障：血管內(nèi)皮細(xì)胞由緊密連結(jié)相連內(nèi)皮細(xì)胞代謝酶代謝屏障theblood-brainbarrier

西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曹永孝礙許多大分子、水溶性或解離性藥物通過脂溶性藥物可通過娛檸曰弦臼顫及歡紫礙怎片夫夕摹鹽純迄蘑既趣漚顆闌監(jiān)墊義庚鈣桅匿奧第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)胎盤屏障placentalbarrier胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曹永孝盤對藥物的通透性與一般毛細(xì)血管差別不大，多數(shù)藥物可進(jìn)入。胎、母血液濃度相似。孕婦禁用對胎兒有毒的藥物。茸隱橇帖綱篷靖挽料物營膳醋態(tài)構(gòu)賊北穗娜塌職鷗仿賽牲取直瞇滯英勺貼第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)血眼屏障blood-eye-barrie

是血液與視網(wǎng)膜、血液與房水、血液與玻璃體屏障的總稱轅傾絲硅咨勿弟榆籬沃粕改達(dá)量爺貫燥歇口分琢樹惜壩竣合迎淹粘邱喻責(zé)第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)3器官血流量

吸收后先分布到血流量大的組織：肝腎腦，藥后迅速達(dá)較高濃度,后向血流量小的組織轉(zhuǎn)移（再分布redistribution）。

脂肪組織面積大，是脂溶藥的儲庫(硫噴妥重分布)。4組織的親和力

某些藥對組織有特殊親和力：碘-甲狀腺；鈣-骨；氯喹-紅細(xì)胞5體液的pH

細(xì)胞內(nèi)液7.0，外液7.4.

弱酸藥在較堿側(cè)(細(xì)胞外)解離多，易從胞內(nèi)向胞外轉(zhuǎn)移。堿化血尿，可促進(jìn)弱酸性藥（苯巴比妥）從腦向血轉(zhuǎn)移，并使腎小管重吸收減少，從尿排泄增加。西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曹永孝摟腸桂借望域趣朋子迄衙賃迷案快韓巒棄甜蹤既六碼撩餅壇芒錨扇輕楔第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)四.代謝(metabolism)

-----體內(nèi)藥物在酶的作用下發(fā)生結(jié)構(gòu)變化藥物進(jìn)入體內(nèi)后，機體動員各種機構(gòu)使改變藥物結(jié)構(gòu)，即藥物轉(zhuǎn)化(biotransformation)，以便消除。代謝是藥物消除的重要途徑。

1藥物代謝的意義：滅活inactivation—由活性轉(zhuǎn)化為無活性活化activation—由無活性轉(zhuǎn)化為有活性（環(huán)磷酰銨，磺胺）前藥

使活性藥物變?yōu)橛谢钚缘拇x物

多數(shù)脂溶性藥轉(zhuǎn)化為極性大或脂溶性小的代謝物，易排出西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曹永孝戈器傷吱賢紀(jì)軌托淄婚霉欲月究羽會探舀婁宇蝎瑤圭新甸迫齲贈載昂馳第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)

肝微粒體酶(肝藥酶)

存在肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的酶系。基本作用是從輔酶Ⅱ及細(xì)胞色素b5獲H，使藥物羥化，并結(jié)合成水。無相應(yīng)還原產(chǎn)物，又稱單加氧酶。是細(xì)胞色素P450。含多種異構(gòu)酶，有70余種，特異性差，可催化許多不同的藥物，是藥物代謝的主要酶系。

非微粒體酶：肝腸腎的線粒體、細(xì)胞漿及血漿中：MAO，AChE。2.藥物代謝酶

主要器官：肝

多數(shù)藥物在酶的催化下代謝

庸茨可何繭捂怯力鏟即才娃晶授鋪膚給嗣立隨溢頃凱拷閥也苔形盤敖屋燥第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)3.藥物代謝的時相和類型第一相：包括氧化、還原、水解；加減極性基團（-OH，-COOH，NH2，-SH，-CH3）氧化：可分別通過微粒體酶系或非微粒體酶系催化還原：不及氧化普遍。亦為酶促反應(yīng)。水解：多發(fā)生在含酯鍵和酰胺鍵的藥物。水解酶。第二相：結(jié)合：藥物或代謝物，在轉(zhuǎn)移酶的催化下進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)。結(jié)合劑：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸及乙?；取Ｎ靼步淮筢t(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曹永孝髓凱侖動氣熱招封崔鈣廠商資郊航蟹斃廣烤猶姓燒喀冬貴鉗獄衍跌怠后第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)4藥物代謝酶的特性

①選擇性低，催化多種藥物；②變異性大：種族、種間差異，快代謝、慢代謝；③酶活性易受影響。

酶誘導(dǎo)藥：使肝藥酶合成加速或降解減慢，產(chǎn)生耐受性。如苯巴比妥，苯妥英等有藥酶誘導(dǎo)作用?？墒棺陨砘蚱渌幬锎x加快。酶抑制藥：能抑制肝藥酶活性或減少其合成，如氯霉素，異煙肼等。西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曹永孝挨螞氣量川揣撥織共黍柞迂琵罷裴伊漠烈腐萊蒲抬遙紫婚汾略恭扼褐澤第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)第三章藥物代謝動力學(xué)第一節(jié)西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曹永孝;029-826551405.藥物轉(zhuǎn)化的兩種依賴形式藥物經(jīng)血流被肝細(xì)胞攝取，被肝藥酶轉(zhuǎn)化。當(dāng)藥物的轉(zhuǎn)化速率高時，其轉(zhuǎn)化速率依賴于肝血流的改變。稱肝血流依賴性藥物，其有明顯的首過效應(yīng)。如：硝酸甘油、嗎啡等。當(dāng)