醫(yī)院培訓(xùn)課件：《癲癇叢集發(fā)作-文獻(xiàn)解讀》

文獻(xiàn)解讀UseofseconddosesofValtoco(diazepamnasalspray)across24

hoursaftertheinitialdoseforout-of-hospitalseizureclusters:Resultsfromaphase3,open-label,repeat-dosesafetystudyFrom:EpilepsiaIF:6.7Date:2022-04.

文章概述癲癇叢集發(fā)作是難治性癲癇的一個顯著原因，可導(dǎo)致癲癇持續(xù)狀態(tài)及增加死亡的風(fēng)險。在已發(fā)表的報告中，癲癇患者經(jīng)歷癲癇叢集發(fā)作的比例各不相同，持續(xù)時間也各不相同，可能持續(xù)24小時或更長時間。一般被定義為24小時內(nèi)兩次或兩次以上的癲癇發(fā)作?；颊邔尵戎委煹姆磻?yīng)不同，如果在給藥第一劑后癲癇未終止，一些患者需要第二劑藥物。FDA批準(zhǔn)的用于門診治療癲癇叢集發(fā)作的三種搶救療法（直腸地西泮、鼻內(nèi)咪達(dá)唑侖和地西泮鼻噴霧劑）都允許在需要時進(jìn)行再次給藥。分析使用第二劑搶救療法控制癲癇叢集發(fā)作能更好地描述癲癇群集的特征。評估是否以及何時使用第二劑，闡明這些療法在控制和減輕癲癇發(fā)作的程度及持續(xù)時間的有效性。方法設(shè)計在12個月的治療期內(nèi)，根據(jù)癲癇叢集發(fā)作的需要給予地西泮鼻噴霧劑，在第30天和之后每60天進(jìn)行一次隨訪。第365天后，患者可以選擇是否繼續(xù)治療。本研究的主要目的是評估地西泮鼻噴霧劑治療癲癇叢集性發(fā)作的安全性及有效性。入組標(biāo)準(zhǔn)：1.年齡為6-65歲；2.診斷為癲癇，盡管使用了抗癲癇藥物，但平均每隔一個月至少發(fā)生一次癲癇叢集發(fā)作，醫(yī)生同意應(yīng)用苯二氮卓類藥物進(jìn)行搶救治療。3.其他關(guān)鍵納入標(biāo)準(zhǔn)包括是否有合格的護(hù)理伙伴或醫(yī)療專業(yè)人員在癲癇發(fā)作時給與研究藥物治療，并且在病史、體格檢查或心電圖中沒有臨床上顯著的異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：1.包括活動性重性抑郁癥、既往自殺未遂或有自殺意念；2.會危及患者安全的臨床重大疾病史；3.有地西泮過敏或不良反應(yīng)史；3.懷孕；艾滋病毒、乙型或丙型肝炎、酒精或濫用藥物的陽性血液篩查。不排除有癲癇持續(xù)狀態(tài)病史的患者，也不排除伴有慢性或間歇性使用苯二氮卓類藥物或季節(jié)性過敏/過敏性鼻炎的患者。給藥：訓(xùn)練護(hù)理者和患者如何根據(jù)年齡和體重選擇劑量，（5、10、15或20mg），并指導(dǎo)他們?nèi)绻枰刂瓢d癇群集發(fā)作，在第一次給藥后4至12小時如何服用第二次給藥。研究人員可以根據(jù)臨床有效性或安全性調(diào)整地西泮鼻噴劑的劑量及第二次給藥的時間。訓(xùn)練護(hù)理伙伴和患者以日記形式記錄癲癇發(fā)作，了解給如何給藥，包括記錄癲癇叢集發(fā)作發(fā)生時間、結(jié)束的時間、劑量以及給藥的日期和時間，治療中出現(xiàn)的不良事件，包括給藥后在家中發(fā)生的至少可能與研究藥物有關(guān)的（TEAE）也記錄在日記中。在研究訪視期間，日記中的信息記錄在患者的病例報告表上。

評估每位患者在癲癇叢集發(fā)作中使用第二劑的次數(shù)以及百分比。在分析中，用第二劑治療的每個患者的癲癇叢集發(fā)作的百分比被分組在1%-5%、6%-10%、11%-20%、21%-40%和>40%的范圍內(nèi)。分析：通過在初始給藥后<4小時、>4-6小時、>6-8小時、>8-12小時、>12-16小時和>16-24小時進(jìn)行分組，分析癲癇叢集發(fā)作中第二次給藥的時間。此外，對于接受第二次給藥的患者，總結(jié)了該劑量一天內(nèi)發(fā)生的TEAEs。在地西泮鼻噴劑的3期安全性研究完成時，納入了175名患者，并治療了163名患者（54.6%為女性；平均年齡23.1歲范圍：6-65），并納入安全人群。共有117名患者完成了研究，總保留率為71.8%（117/163）。沒有患者因治療相關(guān)的TEAE或缺乏療效而停藥。46例停藥，其中大多數(shù)是由于患者退出、失訪和研究結(jié)束。結(jié)果：大多數(shù)患者（81.6%）的暴露持續(xù)時間≥12個月，研究中的中位持續(xù)時間為15.0個月（平均17.4個月；范圍：1.8-40.4個月）。根據(jù)每個患者接受的總劑量，大多數(shù)患者（52.8%）平均每月≥2劑，每個患者每月的平均劑量為2.3（中位數(shù)，2.0；范圍1-10）。在研究期間，16名患者的劑量調(diào)整到一個更高的劑量（即在先前劑量的基礎(chǔ)上增加5mg），兩名患者的劑量調(diào)整到兩個劑量水平（在先前劑量的基礎(chǔ)上增加10mg），一名患者的劑量減少到一個低的水平（從先前劑量減少5mg）。在163名總體患者中，總共給予4390劑地西泮鼻噴霧劑，共3853個癲癇發(fā)作。79名患者在研究期間一次或多次在24小時內(nèi)使用第二次地西泮鼻噴霧劑；84名患者（51.5%）485例（12.6%）在第一劑后未給予第二劑；因此，研究中的大多數(shù)癲癇叢集發(fā)作都是用第一劑量控制的。接受第二劑的亞組的基線人口統(tǒng)計學(xué)特征與總?cè)丝谙嗨啤Ｔ诳側(cè)藬?shù)中82.3%的人暴露持續(xù)時間≥12個月。該亞組的保留率為73.4%。每名患者的第二次給藥次數(shù)范圍為1至82次（平均6.1劑）。在使用第二劑的79名患者中，33名患者（41.8%）在研究期間僅接受了一次第二劑。因為患者可以在整個研究的不同時間點使用第二劑，所以計入多個時間類別。第一次給藥后4小時內(nèi)使用的152，不同時間點的第二次給藥相似：44次（11名患者）在0-10分鐘內(nèi)給藥，23次（13名患者）在>10-30分鐘內(nèi)給藥，16次（10名患者）在>30分鐘至1小時內(nèi)給藥，28次（17名患者）在>1-2小時內(nèi)給藥，17次（n=10名患者）在>2-3小時內(nèi)給藥，24次（12名患者）在>3-4小時內(nèi)給藥在第一次給藥后24小時內(nèi)（79名患者）共使用了485次第二次給藥。安全性在總體安全人群（163）中，有134（82.2%）報告了TEAEs，18.4%的患者報告了TR-TEAEs。使用第二劑79名患者中，67名（84.8%）有TEAE，19名（24.1%）有TR-TEAEs。嚴(yán)重TEAEs28例（35.4%）,其中6例（7.6%）有重大醫(yī)療事件，25例（31.6%）需要或延長住院時間；在163名患者中，兩名患者的“癲癇叢集”被特別列為嚴(yán)重的TEAE。在使用第二劑的亞組中，記錄了一例死亡（癲癇意外猝死）和一例因TEAE（重度抑郁癥）而停藥的患者。亞組中12名患者（15.2%）在第二次給藥后1天內(nèi)報告了治療中出現(xiàn)的不良事件。第二次給藥后1天內(nèi)最常見的TEAE（≥2%的患者）是癲癇發(fā)作、鼻出血和嘔吐（各占2.5%）。4名患（5.1%）在第二次給藥后1天內(nèi)出現(xiàn)TR-TEAEs，最常見且唯一的事件是鼻出血（2.5%）。在這個患有頑固性癲癇的隊列中，癲癇叢集發(fā)作中使用第二次搶救劑量的總體上相對較低（占癲癇叢集發(fā)作的12.6%），在研究期間，大多數(shù)需要第二劑的患者只使用了一次或兩次該劑，用于一小部分患者。在研究過程中，只有少數(shù)患者的安定量上調(diào)，這對第二次給藥的需要有適度的影響；安全增加初始劑量的能力代表了該藥物的一個好處，允許醫(yī)生滿足患者的需求。最后，使用第二劑藥物的患者的TEAEs發(fā)生率與總體人群相似，因此在癲癇發(fā)作群中使用第二劑藥物時，似乎沒有顯著的額外風(fēng)險。

在整個24小時期間，按時間點劃分的第二次給藥的使用率一直較低，這表明，第一劑地西泮鼻噴霧劑改變了癲癇發(fā)作的自然歷史。這可能是因為地西泮的持續(xù)生物利用度超過24小時，或者更有可能是因為第一次地西泮劑量“重置”了系統(tǒng)并消除了額外癲癇發(fā)作的趨勢。4.1局限性癲癇日記用于收集患者和護(hù)理伙伴報告的結(jié)果。日記的使用有局限性，因為它取決于對說明書的理解、報告的完整性和對癲癇發(fā)作的認(rèn)識等因素。此外，作為一項沒有對照的安全性研究，本研究無法測試各組患者之間的統(tǒng)計差異，從而限制了得出強(qiáng)有力結(jié)論的能力。然而，由于使用了已證實的藥物（地西泮）和與參考制劑（地泮直腸凝膠）相當(dāng)?shù)纳锢枚?，在地西泮鼻噴霧劑批準(zhǔn)途徑中不需要對照。5.結(jié)論在癲癇發(fā)作群中不經(jīng)常需要第二劑地西泮鼻噴霧劑，這表明在施用第一劑后獲得了持續(xù)的治療效果。因為在24小時內(nèi)對第二次劑量的需求沒有增加，這表明治療改變了簇的自然歷史。如果需要第二次給藥，數(shù)據(jù)支持該劑量的安全性和耐受性。Rescuetherapiesforseizureclusters:Pharmacologyandtargetoftreatments

From:EpilepsiaIF:6.7Date:2022-041概述：

搶救治療是癲癇叢集發(fā)作管理的一個重要組成部分，既可減少長時間的癲癇發(fā)作的風(fēng)險，又可防止發(fā)展為癲癇持續(xù)狀態(tài)。此外，有效的搶救治療可以減少對急救的需求和家庭成員和護(hù)理人員/護(hù)理伙伴的負(fù)擔(dān)。理想的搶救療法應(yīng)該是容易、安全、小劑量有效、快速起效、可持續(xù)時間長。FDA批準(zhǔn)了三種救援療法，包括1997年，地西泮直腸凝膠（Diastat）被批準(zhǔn)用于年齡≥2歲的患者。咪達(dá)唑侖鼻腔噴霧劑（Nayzilam）于2019年5月被批準(zhǔn)用于年齡≥12歲的患者。地西泮鼻噴霧劑（Valtoco）于2020年1月批準(zhǔn)了用于年齡≥6歲的患者。治療基于

年齡和體重的劑量

地西泮直腸凝膠6

2-5歲（0.5毫克/公斤）6-11歲（0.3毫克/公斤）12歲以上（0.2毫克/公斤）

6-10公斤，5毫克10-16公斤，5毫克14-25公斤，5毫克

11-15公斤，7.5毫克17-25公斤，7.5毫克26-37公斤，7.5毫克

16-20公斤，10毫克26-33公斤，10毫克38-50公斤，10毫克

21-25公斤，12.5毫克34-41公斤，12.5毫克51-62公斤，12.5毫克

26-30公斤，15毫克42-50公斤，15毫克63-75公斤，15毫克

31-35公斤，17.5毫克51-58公斤，17.5毫克76-87公斤，17.5毫克

36-44公斤，20毫克59-74公斤，20毫克88-111公斤，20毫克地西泮鼻噴霧劑8

6-11歲（0.3毫克/公斤）12歲以上（0.2毫克/公斤）

10-18公斤，5毫克10-18公斤，5毫克14-27公斤，5毫克

19-37公斤，10毫克38-55公斤，15毫克a

56-74公斤，20毫克a

28-50公斤，10毫克51-75公斤，15毫克a

76公斤以上，20毫克a

咪達(dá)唑侖鼻噴霧劑7

年齡在12歲以上

所有重量，5毫克a使用一個泡罩包裝的兩個噴霧器（即兩份7.5毫克的噴霧器，總劑量為15毫克，或兩份10毫克的噴霧器，總劑量為20毫克，每個鼻孔一個）進(jìn)行管理。

2苯二氮?類藥物對γ-氨基丁酸受體的影響苯二氮卓類藥物結(jié)合部位

α

β

氯通道

α

β

GABA

結(jié)合點

、

-γγ-氨基丁酸A（GABAA）受體是異源五聚體氯化物通道，其中有八個亞基已被確認(rèn)。GABAA受體激活導(dǎo)致氯離子流入、神經(jīng)細(xì)胞膜的超極化至興奮減少。反復(fù)的癲癇發(fā)作可以減弱GABAA受體的生理功能。苯二氮卓類藥物正向調(diào)節(jié)GABAA受體，減輕神經(jīng)元興奮。苯二氮卓誘導(dǎo)的對GABAA的調(diào)節(jié)可以發(fā)生在含有α1、α2、α3或α5亞單位的受體，以及β和γ2亞單位。臨床使用的大多數(shù)苯二氮卓類藥物的特點是氮與二氮卓環(huán)的第一和第四碳結(jié)合。一個例外是1,5-苯并二氮卓類的氯巴占，通常用于治療Lennox-Gastaut和Dravet綜合癥。動物模型和人類研究的證據(jù)共同表明，癲癇可以引起GABAA

受體組成和功能的變化，一項對Lennox-Gastaut綜合征患者在2年內(nèi)使用氯巴占的耐受性進(jìn)行的事后分析中，只有12%的患者表現(xiàn)出對治療的耐受性，這是由劑量增加≥40%和癲癇發(fā)作率增加共同決定的。3|經(jīng)批準(zhǔn)的救援藥物的發(fā)展3.1

|地西泮直腸凝膠

地西泮直腸凝膠（Diastat）是FDA批準(zhǔn)的第一個用于急救治療≥2歲的癲癇叢集發(fā)作的藥物。該制劑被包裝成預(yù)充的單劑量的給藥系統(tǒng)。根據(jù)年齡和體重，劑量從5到20毫克不等，目標(biāo)劑量為0.5毫克/千克（2-5歲的患者），0.3毫克/千克（6-11歲），以及0.2毫克/千克（≥12歲）。如果需要，可以在4小時后再給第二次劑量。兩項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，包括總共239名接受治療的患者，使用地西泮直腸凝膠后，每小時的癲癇發(fā)作頻率減少（p<.001）。在一項研究中，有四名患者因不良事件（AE）而停止治療；地西泮組兩名患者（嗜睡、皮疹）和安慰劑組兩名患者（鎮(zhèn)靜、癲癇發(fā)作）。在另一項研究中，沒有因AE而中斷治療的情況。均無呼吸抑制。在一個長期安全性研究中，（N=149，48.3%＜11歲），嗜睡是主要的不良反應(yīng)，和它很難與發(fā)作后的嗜睡癥區(qū)分開來。地西泮直腸凝膠未導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)受損或嚴(yán)重的AE，與參加研究前的治療相比，在12個月和24個月的隨訪中護(hù)理人員對地西泮直腸凝膠的治療表示滿意。然而，盡管這種直腸制劑具有療效和安全性，但這種給藥途徑與社會因素有關(guān)，替代給藥途徑的需求尚未得到滿足，特別是對青少年和成年人.3.2

|咪達(dá)唑侖鼻噴霧劑

咪達(dá)唑侖鼻噴霧劑（Nayzilam，UCB公司）被FDA批準(zhǔn)用于治療年齡≥12歲的癲癇叢集發(fā)作的患者。該藥物包裝在一次性噴霧器中，有預(yù)先計量的5毫克劑量（用于所有年齡和體重的病人）。如果需要控制正在進(jìn)行的癲癇叢集發(fā)作，可在初次用藥后10分鐘內(nèi)給予第二劑量。對于有呼吸抑制風(fēng)險的病人，建議在醫(yī)護(hù)人員的監(jiān)護(hù)下使用。該配方包括有機(jī)溶劑乙醇、聚乙二醇（PEG）-6、甲醚、PEG-400和丙二醇，以實現(xiàn)咪達(dá)唑侖的可溶性。

在一項雙盲研究中，292名患者接受了測試劑量（總共10毫克的咪達(dá)唑侖鼻噴霧劑）以評估安全性，262名患者被隨機(jī)分配接受咪達(dá)唑侖或安慰劑，與安慰劑相比，活性藥物組終點為用藥后10分鐘內(nèi)的癲癇終止，以及治療后10分鐘至6小時內(nèi)不再發(fā)作（53.7%vs34.4%），明顯終止比例較高。13名患者由于與藥物相關(guān)的AE（8名患者由于鎮(zhèn)靜型AE）而中止了試驗劑量階段，包括3名患者的嚴(yán)重AE。這三名患者中的兩名出現(xiàn)了有臨床意義的呼吸抑制。通過問卷調(diào)查，接受咪達(dá)唑侖鼻噴霧劑的患者的滿意度和焦慮癥狀隨著時間的推移有所改善3.3

|地西泮鼻噴霧劑

地西泮鼻噴霧劑（Valtoco,Neurelis,Inc.）被FDA批準(zhǔn)用于治療年齡≥6歲患者的癲癇叢集發(fā)作。地西泮鼻腔噴霧劑以預(yù)先計量的一次性噴霧器，根據(jù)患者的年齡和體重，劑量有5、10、15和20毫克，6-11歲患者的目標(biāo)劑量為0.3毫克/公斤，≥12歲的病人，0.2mg/kg。15毫克和20毫克的劑量都需要使用一個泡罩包裝中的兩個噴霧器（即兩個7.5或10毫克的噴霧；每個鼻孔一個）。如果需要，可在第一劑量后至少4小時施用第二劑量，需要一個新的泡罩包裝。該制劑包括苯甲醇、脫水酒精、正十二烷基β-D-麥芽糖苷（DDM）和維生素E。維生素E用于促進(jìn)地西泮的非水溶性。在一項藥代動力學(xué)研究中，發(fā)現(xiàn)與地西泮直腸凝膠相比，接受地西泮鼻噴霧劑治療的患者變異性較低。在對接受地西泮鼻噴霧劑治療的癲癇患者進(jìn)行的藥代動力學(xué)研究中，沒有關(guān)于呼吸減弱的報道，而且在以前對健康受試者的研究中也沒有觀察到。最近發(fā)表了地西泮鼻噴霧劑的長期安全性研究。共有163名患者(27.6%)≤

12歲）治療了3853個癲癇發(fā)作群，12.6%的發(fā)作群在第一次用藥后24小時內(nèi)使用了第二次用藥。在第二次用藥中，31.3%是在第一次用藥后0-4小時進(jìn)行的，其中46.2%發(fā)生在第一次用藥后0-6小時，65.6%發(fā)生在第一次用藥后0-12小時。30名患者（18.4%）經(jīng)歷了≥1個治療相關(guān)的AE；其中，6.1%的患者發(fā)生了治療相關(guān)的鼻部不適，而1.8%的患者發(fā)生了治療相關(guān)的嗜睡癥。沒有患者因治療相關(guān)的AE而退出，沒有治療相關(guān)的嚴(yán)重AE，也沒有觀察到呼吸抑制的病例。根據(jù)使用頻率對本研究的亞人群進(jìn)行分析。伴隨苯二氮卓類藥物的使用。以及季節(jié)性過敏或鼻炎的病史或伴隨治療的情況進(jìn)行分析。報告的結(jié)果與整個研究報告的結(jié)果相似。作為研究的一部分進(jìn)行的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，患者和護(hù)理人員對地西泮鼻噴霧劑感到滿意，與地西泮直腸凝膠相比，他們更愿意在公共場合使用它，一些患者（小到11歲）報告說自行使用了地西泮鼻噴霧劑。4.1

|歐洲藥品管理局批準(zhǔn)的長期急性驚厥發(fā)作的治療方法

反映了不同地域和監(jiān)管轄區(qū)的差異，在歐盟可用的藥劑不同，而且沒有專門批準(zhǔn)用于治療癲癇叢集發(fā)作的藥物。例如，在歐盟直腸給藥的地西泮被配制成溶液，適用于治療需要快速起效但不能靜脈注射的≥1歲的病人的癲癇。另一個歐盟的選擇是頰部咪達(dá)唑侖，被批準(zhǔn)用于治療3個月至<18歲的兒童患者的長時間急性驚厥發(fā)作，根據(jù)年齡的不同劑量為2.5、5、7.5和10毫克。4.2

|超適應(yīng)癥用藥

過去開出的其他藥物包括適應(yīng)癥外的口服苯二氮卓類藥物，如口服苯二氮卓類藥物，例如口腔崩解的勞拉西泮。這種給藥途徑可能會影響吸收/生物利用度，安全方面的考慮包括誤吸，要求護(hù)理人員采取預(yù)防措施以減少咬傷的風(fēng)險。注射用咪達(dá)唑侖也用霧化器作為鼻腔噴霧劑來使用。該溶液的pH值為~3（而經(jīng)批準(zhǔn)的咪達(dá)唑侖鼻內(nèi)制劑的pH值為5-9，比較中性），因此可能會導(dǎo)致患者的嚴(yán)重不適。于靜脈注射的藥劑并不適合鼻腔給藥，因為靜脈注射配方中使用的濃度相對較低，需要大量的劑量，而且鼻腔的表面積也很小。5

|急救療法的特點

5.1

|給藥途徑的優(yōu)點和局限性

搶救治療的不同給藥途徑具有潛在的優(yōu)勢和劣勢。最近批準(zhǔn)的鼻內(nèi)制劑提供了相對于靜脈和直腸制劑快速給藥的途徑，以及相對于直腸制劑提高了病人/護(hù)理人員的滿意度和結(jié)果使用量，而不影響療效或安全性。Routeofadminstration

Advantages

Disadvantages

直腸的可以提供相對大的劑量吸收和生物利用度不一致

相對來說沒有痛苦

可通過這一途徑運送的藥物有限

社會接受程度差鼻腔內(nèi)?快速和簡單的管理

?需要輸送裝置（如霧化器）。

?吸收和起效相對較快

?可能出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療性不良事件

?不需要病人合作

?吸收和生物利用度不同，取決于

?相對來說沒有痛苦

對粘膜健康和特定的苯二氮卓類藥物的影響

?避免了第一輪代謝

?制劑需要在一個較高的藥物濃度

?社會上可接受的與直腸途徑相比

體積小

?可能的直接腦部給藥

鼻腔/咽喉不適，炎癥。流淚、味覺異常需要提高藥物的可溶性頰部?易于使用?有限的藥物可以通過這一途徑送達(dá)

?能夠提供相對較大的劑量量?潛在的厭惡

?無痛?吸收不一致

?避免了第一輪代謝?吞咽減少了頰部的輸送

?當(dāng)病人正在經(jīng)歷癲癇發(fā)作時很困難

?減少咬人風(fēng)險的預(yù)防措施

?當(dāng)病人正在經(jīng)歷癲癇發(fā)作時很困難?減少咬人風(fēng)險的預(yù)防措施5.2藥物的起效時間癲癇叢集發(fā)作的搶救療法的起效時間由尖波減少時的藥物血漿濃度決定。而不是達(dá)到最大血漿濃度的時間（tmax）或其他藥代動力學(xué)參數(shù)。早期開發(fā)地西泮直腸制劑的努力在10-20分鐘后（根據(jù)腦電圖）檢測到尖峰波活動的減少，盡管血清水平在15-90分鐘后達(dá)到峰值，這表明EEG反應(yīng)的發(fā)生比tmax早得多。隨后在健康志愿者中進(jìn)行的一項口服地西泮的研究注意到類似的反應(yīng)，在給藥后15分鐘檢測到EEG效應(yīng)，而tmax發(fā)生在給藥后約