藥學(xué)導(dǎo)論 課件 第四章 天然藥物化學(xué)

高職高?！笆奈濉彼帉W(xué)類專業(yè)系列教材（第3版）藥學(xué)導(dǎo)論全國高職高專藥學(xué)類專業(yè)“十四五”系列教材（第3版）第四章天然藥物化學(xué)第一節(jié)天然藥物化學(xué)的性質(zhì)與研究內(nèi)容一、天然藥物化學(xué)的性質(zhì)天然藥物化學(xué)是運用現(xiàn)代科學(xué)理論與方法研究天然藥物中化學(xué)成分的一門學(xué)科，屬實踐應(yīng)用性學(xué)科。在我國，天然藥物化學(xué)是揭秘中醫(yī)藥有效成分的橋梁，特別是在中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究、創(chuàng)新藥物分子發(fā)現(xiàn)、中藥和民族藥物現(xiàn)代化等領(lǐng)域發(fā)揮著不可取代的作用，是促進中醫(yī)中藥事業(yè)發(fā)展的重要學(xué)科。第一節(jié)天然藥物化學(xué)的性質(zhì)與研究內(nèi)容二、天然藥物化學(xué)的研究內(nèi)容天然藥物是藥物的重要組成部分，是指人類在自然界中發(fā)現(xiàn)并可直接供藥用的植物、動物或礦物，以及基本不改變其物理化學(xué)屬性的加工品，具有多方面功效或多種藥理活性。主要來源于植物，還有部分來源于動物、礦物、微生物和海洋生物等。天然藥物化學(xué)主要研究天然藥物中各類化學(xué)成分（生理活性成分或藥效成分）的結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、提取分離方法，以及主要類型化學(xué)成分的結(jié)構(gòu)鑒定的基本理論和基本技能。第一節(jié)天然藥物化學(xué)的性質(zhì)與研究內(nèi)容（一）基本概念1.有效成分

指具有一定生物活性和臨床療效，可以用固定的分子式和結(jié)構(gòu)式表示，并具有一定物理常數(shù)的單體化合物。

2.毒性成分指具有毒副作用的成分。3.無效成分

指既不起防病治病作用、又無毒副作用的成分。4.有效部位

當(dāng)天然藥物提取物中包含一類或幾類有效成分時，該提取物被認為是有效部位（或有效部分）。二、天然藥物化學(xué)的研究內(nèi)容第一節(jié)天然藥物化學(xué)的性質(zhì)與研究內(nèi)容（二）常見的化學(xué)成分類型二、天然藥物化學(xué)的研究內(nèi)容7.生物堿類8.萜類和揮發(fā)油9.鞣質(zhì)類10.有機酸類11.氨基酸、蛋白質(zhì)、酶1.糖和苷類2.黃酮類3.醌類4.苯丙素類5.皂苷類6.強心苷類第二節(jié)天然藥物化學(xué)的任務(wù)通過對天然藥物中藥效物質(zhì)基礎(chǔ)有效成分的提取、分離、鑒定的研究，天然藥物化學(xué)在探索天然藥物防病治病的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、為中藥炮制提供科學(xué)依據(jù)、改進天然藥物劑型、擴大藥物資源、促進新藥開發(fā)、控制天然藥物及其制劑的質(zhì)量等方面做了大量工作，為推動傳統(tǒng)醫(yī)藥現(xiàn)代化進程發(fā)揮了重大作用一、探索天然藥物防病治病的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)對有療效的天然藥物，在明確其有效成分的基礎(chǔ)上，才可進一步研究其化學(xué)結(jié)構(gòu)與療效、毒性之間的關(guān)系，并能運用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)了解該成分在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程，進一步闡明中藥防病治病的機理。例：麻黃——發(fā)汗散寒、宣肺平喘、利水消腫。發(fā)汗散寒——揮發(fā)油α-松油醇平喘——麻黃堿和去甲麻黃堿利水——偽麻黃堿（升壓、利尿）二、為中藥炮制提供科學(xué)依據(jù)很多中藥在臨床使用前都要經(jīng)過炒、炙、煅、蒸煮或發(fā)酵等方法處理，以達到減毒增效、改變藥物藥性或功效、便于貯藏和服用等目的。研究中藥炮制前后的化學(xué)成分或有效成分的變化，將有助于闡明中藥炮制的原理、改進傳統(tǒng)的炮制方法、制定控制炮制品的質(zhì)量標準等蒸、煮酯鍵水解生川烏

（烏頭堿，毒性成分）制川烏（烏頭原堿，毒性降低）三、改進天然藥物劑型在繼承和發(fā)揚中醫(yī)藥治療法則，尊重辨證論治原則和臨床主治功效的基礎(chǔ)上，對中藥中的有效成分進行提取分離，去粗取精，引入現(xiàn)代制藥技術(shù)，進而制成現(xiàn)代藥物劑型。例如板藍根沖劑、丹參滴丸、黃連素糖衣片等傳統(tǒng)劑型（丸、散、膏、丹）給藥途徑少顯效慢難以控制定量吸收現(xiàn)代劑型（沖劑、膠囊、片劑等）擴大給藥途徑提高臨床療效四、擴大藥物資源親緣關(guān)系相近的植物含有相同或相似的化學(xué)成分，可以從親緣科屬植物或同一植物的不同部位中尋找同一化學(xué)結(jié)構(gòu)物質(zhì)，從而擴大該有效成分的藥源。黃連（毛茛科）古山龍（防己科）三顆針（小檗科）小檗堿五、促進新藥開發(fā)1.直接作為臨床藥物使用

如由玄參科植物毛地黃（亦稱“洋地黃”或“紫花洋地黃”）的葉中提取得到的洋地黃毒苷。2.提取制藥原料及中間體

如我國薯蕷屬近90種植物均含有甾體皂苷元類成分，是生產(chǎn)甾體激素的原料。3.化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾或結(jié)構(gòu)改造

如將青蒿素結(jié)構(gòu)中的羰基還原為羥基，再制成水溶性的青蒿琥珀單酯鈉和脂溶性的蒿甲醚，得到了兩個速效、低毒、生物利用度高、臨床使用方便的抗瘧新藥。六、控制天然藥物及其制劑的質(zhì)量天然藥物防病治病的作用與其有效成分的存在和含量的多少有關(guān)，而有效成分又受藥物品種、產(chǎn)地、采收季節(jié)、加工方法、貯存條件等因素的影響，造成生物活性成分含量不同，故臨床療效往往也隨之不同，制劑的質(zhì)量也難以穩(wěn)定，故臨床療效往往也隨之不同。例如：麻黃中的麻黃堿。在春季含量較低從夏季到八、九月含量逐漸增高至頂峰，隨后含量又逐漸降低。第三節(jié)天然藥物化學(xué)成分的提取與分離天然藥物化學(xué)研究的主體是自然界中植物、動物和礦物，其中以植物為主要研究對象。天然藥物所含化學(xué)成分非常復(fù)雜，同一種藥物中不僅含有不同類型、不同性質(zhì)的化學(xué)成分，而且各成分含量也有較大差異。因此，選擇正確的提取、分離和鑒定的方法和技術(shù)，獲得純度較高的生物活性成分，對于天然藥物資源的進一步研究開發(fā)和利用具有極其重要的意義。一、提取方法提取是指采用適當(dāng)?shù)姆椒▽⒂行С煞謴奶烊凰幬锏募毎M織中獲得的過程。此過程得到的提取液中仍含有大量雜質(zhì)，且有效成分之間有待進一步分離。目前，天然藥物的提取方法大致可分為四種：溶劑提取法（應(yīng)用最多、最普遍）水蒸氣蒸餾法升華法超臨界流體萃取法一、提取方法（一）溶劑提取法1.定義溶劑提取法是利用“相似相溶”的原理，根據(jù)被提取成分的溶解性能，選擇合適的溶劑和方法進行提取。2.原理

是溶劑在滲透、擴散作用的帶動下，滲入藥材組織細胞內(nèi)部，部分成分溶解，細胞內(nèi)產(chǎn)生較大的濃度差，從而帶動溶劑不斷做往返運動，直至細胞內(nèi)外溶質(zhì)的濃度達到平衡，將有效成分提取出來。常用溶劑的極性由強到弱的順序為：石油醚＜四氯化碳＜苯＜乙醚＜三氯甲烷（氯仿）＜乙酸乙酯＜正丁醇＜丙酮＜乙醇＜甲醇＜水類型溶劑優(yōu)點缺點適用成分強極性溶劑水穿透力強、價廉易得、無毒安全等提取雜質(zhì)多、不易濃縮和過濾、易霉變、不易保存等糖、蛋白質(zhì)、氨基酸、鞣質(zhì)、有機酸鹽、生物堿鹽、大多數(shù)苷類親水性有機溶劑甲醇、乙醇、丙酮等較強穿透力、提取范圍廣、提取效率高、易保存等價高、易燃、毒性較強等極性適中的親脂性和親水性成分親脂性有機溶劑石油醚、四氯化碳、苯、乙醚、三氯甲烷（氯仿）等沸點低、選擇性強、提出雜質(zhì)少、易濃縮等穿透力弱、易燃、價高、有些溶劑毒性較強等揮發(fā)油、游離生物堿、部分苷元、葉綠素、油脂、樹脂等根據(jù)被提取成分的性質(zhì)及所選溶劑的特點，溶劑提取法可分為常溫提取和加熱提取兩種：浸漬法滲漉法煎煮法回流提取法連續(xù)回流提取法加熱提取:大大提高了提取效率常溫提取:適用于提取遇熱易破壞、易揮發(fā)的成分，提取時間長、效率低；一、提取方法（二）水蒸氣蒸餾法水蒸氣蒸餾法是利用藥材中含有揮發(fā)性成分，將水蒸氣通入藥材中，使藥材中的揮發(fā)性成分隨水蒸氣蒸餾出來的提取方法。適用范圍：具有揮發(fā)性、能隨水蒸氣蒸餾而不被破壞，且與水互不相溶且不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的成分，如揮發(fā)油、液體生物堿等。水蒸氣蒸餾裝置一、提取方法（三）升華提取法將含有升華性成分的天然藥物粉碎，置于升華裝置中，加熱至一定溫度，有效成分直接由固態(tài)轉(zhuǎn)化為蒸汽，遇冷后又凝固為固態(tài)的性質(zhì)，進而使之從天然藥物中提取出來的方法，即為升華提取法。使用范圍：適用于具有升華性的化學(xué)成分，如蒽醌苷元、咖啡因等。該操作由于加熱溫度較高，易使天然藥物炭化，遇熱易分解的成分不宜使用此方法。升華裝置一、提取方法（四）超臨界流體萃取法超臨界流體萃取法（supercriticalfluidextraction，SFE）是以超臨界流體作為萃取介質(zhì)的一種提取新技術(shù)。它是利用超臨界流體的獨特溶解能力和物質(zhì)在超臨界流體中的溶解度對壓力、溫度變化非常敏感的特性，將不同性質(zhì)的成分通過升溫、降壓的手段分段萃取或分段析出，從而達到分離的目的。最常用的是CO2超臨界萃取法。超臨界流體萃取系統(tǒng)一、提取方法（五）其他提取方法1.超聲提取法是一種利用超聲波浸提有效成分的方法。其基本原理是利用超聲波的空化作用，破壞植物藥材的細胞，使溶劑便于滲入細胞內(nèi)，同時超聲波的強烈振動能傳遞巨大能量給浸提的植物和溶劑，使它們做高速運動，加強了細胞內(nèi)物質(zhì)的釋放、擴散和溶解，加速有效成分的浸出，極大提高了提取效率。2.微波輔助提取法是利用微波促進天然藥物化學(xué)成分提取的一種新技術(shù)。此法具有選擇性高、操作時間短、溶劑消耗少、有效成分收率高、能耗少等優(yōu)點。在中藥的浸提過程中，經(jīng)典的溶劑提取法（如浸漬法、滲漉法、回流提取法等）均可以用微波進行輔助提取。二、分離方法（一）系統(tǒng)溶劑分離法系統(tǒng)溶劑分離法是根據(jù)被提取成分在不同極性溶劑中溶解度的差異，選用3~4種不同極性的溶劑組成溶劑系統(tǒng)，由低極性到高極性分步對濃縮后的總提取物進行分離的一種方法。（關(guān)鍵是溶劑的選擇）二、分離方法（二）兩相溶劑萃取法兩相溶劑萃取法又稱“萃取法”，利用混合物中各成分在兩種互不相溶（或微溶）的溶劑中分配系數(shù)的不同而達到分離。實驗室中采用的兩相溶劑一項常為水相，另一相則是親脂性有機溶劑如石油醚、氯仿、乙酸乙酯等。二、分離方法（三）沉淀法沉淀法是指在天然藥物的提取液中加入某些試劑（沉淀試劑），使某些化學(xué)成分溶解度降低（或發(fā)生化學(xué)反應(yīng)生成沉淀），從而獲得有效成分或去除雜質(zhì)的分離方法。常用沉淀方法有以下幾種：酸堿沉淀法（酸溶堿沉法、堿溶酸沉法）試劑沉淀法（水提醇沉法、醇提水沉法）鉛鹽沉淀法沉淀法要根據(jù)提取物中各類成分的化學(xué)性質(zhì)有針對性的選擇使用。二、分離方法（四）結(jié)晶與重結(jié)晶法結(jié)晶法是利用混合物中各成分在不同溫度的溶劑中溶解度不同達到分離的方法。將結(jié)晶得到的產(chǎn)物（稱為粗結(jié)晶）用溶劑再次進行結(jié)晶處理，這個過程稱為重結(jié)晶。重結(jié)晶可獲得比粗結(jié)晶更純凈的單體化合物。結(jié)晶法是分離純化固體化學(xué)成分最常用的方法之一。二、分離方法（五）色譜法色譜法又稱為層析法，是一種現(xiàn)代的物理化學(xué)分離技術(shù)。該方法是利用混合物中各成分在不同的兩相中親和力差異進行分離的技術(shù)，是天然藥物化學(xué)成分研究和有效成分提取分離中最常用的方法。按流動相可分為：液相色譜、氣相色譜；按原理不同可分為：吸附色譜、分配色譜、離子交換色譜和凝膠過濾色譜；按操作形式分為：柱色譜、薄層色譜、紙色譜。1.柱色譜

柱色譜法是將填料（固定相）和待分離樣品裝于柱狀容器中，以適當(dāng)洗脫溶劑（流動相）進行洗脫而使不同成分得到分離的色譜分離方法，也是天然藥物的成分研究中常用的方法。（五）色譜法二、分離方法柱色譜示意圖根據(jù)分離原理不同，可分為吸附柱色譜、分配柱色譜法、離子交換柱色譜、凝膠過濾柱色譜。（1）吸附柱色譜是利用吸附劑對天然藥物中各成分吸附能力的差異，以及展開劑對各成分解吸附能力的不同，使得各成分先后從色譜柱中流出，從而達到分離的目的。（2）分配柱色譜是利用被分離成分的溶解度差異，造成各成分在固定相和流動相中分配系數(shù)的不同，來達到分離的色譜分離方法。（3）離子交換柱色譜是利用離子交換原理來分離溶液中陽離子和陰離子的色譜分離方法。常用于分離具有解離能力的酸性、堿性及兩性化合物。（4）凝膠過濾柱色譜又稱為凝膠滲透柱色譜、分子篩濾過柱色譜、分子排阻柱色譜等，是一種以多孔凝膠為固定相，選擇適當(dāng)?shù)娜軇┫疵?，利用分子篩原理使混合物中分子量大小不同的化合物由大到小依次得到分離的方法。2.薄層色譜法

薄層色譜法（TLC）是一種快速分離和定性分析少量物質(zhì)的一種色譜方法。將固定相均勻地涂布在平面載體上，將欲分離的試樣于薄層板上點樣，隨著移動相溶劑的移行而展開，使混合物中各成分得到分離。與柱色譜的原理基本一致，常見吸附薄層色譜和分配薄層色譜兩種。（五）色譜法二、分離方法薄層色譜示意圖2.紙色譜

紙色譜