《皮質(zhì)激素藥理學(xué)》

腎上腺皮質(zhì)激素類藥物Adrenocorticalhormones何進(jìn)中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院藥理皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)——

下丘腦－垂體－腎上腺皮質(zhì)軸皮質(zhì)激素的合成部位天然糖皮質(zhì)激素：氫化可的松cortisol

氫化可的松合成部位：束狀帶zona

fasciculata

網(wǎng)狀帶zona

reticularis

ACTH調(diào)節(jié)angiotensinⅡandK+調(diào)節(jié)腎上腺皮質(zhì)激素的生物合成P450scc氫化可的松分泌的晝夜節(jié)律Cortisol分泌速率受ACTH分泌的時(shí)鐘節(jié)律調(diào)控cortisol基礎(chǔ)狀態(tài)下的分泌量10mg/day外周血漿濃度8A.M.16μg/100ml4P.M.4μg/100ml氫化可的松（cortisol）的藥代動(dòng)力學(xué)90%cortisol與血漿蛋白結(jié)合80%cortisol：皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白(CBG)10%cortisol：白蛋白雌激素增加CBG肝合成妊娠服用雌激素CBG結(jié)合位點(diǎn)飽和后，游離cortisol水平迅速升高cortisol半衰期：60～90

minutescortisol的肝代謝：20%cortisol轉(zhuǎn)化為cortisoneCortisol與cortisone代謝為：（滅活）tetrahydrocortisol

tetrahydrocortisone

O

123

4

5

6A7

8

9

10

19

B11

12

13

14

C15

1617

18

DC

CHOH

=

O2021OH

=

O

糖皮質(zhì)激素的構(gòu)效關(guān)系天然糖皮質(zhì)激素含有的必需基團(tuán)：A環(huán)4,5-雙鍵與3-酮基C環(huán)11β-羥基或11-酮基D環(huán)20-羰基人工合成的糖皮質(zhì)激素

①C1=C2(潑尼松，潑尼松龍)，或

C6-CH3（甲潑尼松）

抗炎作用↑、糖代謝↑，水鹽代謝作用↓

②C9-F，C16-CH3（地塞米松)

抗炎作用↑↑、糖代謝↑↑,水鹽代謝作用↓↓

③C11-OH（外用藥）幾種糖皮質(zhì)激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)11β-羥基：有生物活性，局部使用11-酮基：無活性前藥cortisol氟輕松

fluocinolone醛固酮

aldosterone氟羥潑尼松龍triamcinolone強(qiáng)的松龍prednisolone強(qiáng)的松

prednisone地塞米松dexamethasone可的松

cortisone氫化可的松hydrocortisone去氧皮質(zhì)酮deoxycortone常用皮質(zhì)激素的分子結(jié)構(gòu)合成糖皮質(zhì)激素的相對(duì)強(qiáng)度藥物抗炎作用鹽保留強(qiáng)度作用時(shí)間等效劑量cortisol118~12h20mgcortisone0.80.88~12h25mg短效糖皮質(zhì)激素中效糖皮質(zhì)激素prednisone40.312~36h5mgprednisolone40.312~36h5mgmethylprednisolone5012~36h4mgtriamcinolone5012~36h4mgfluprednisolone15012~36h1.3mg長(zhǎng)效糖皮質(zhì)激素betamethasone25036~54h0.8mgdexamethasone25036~54h0.8mg【激素的生理作用與藥理作用】(一)糖代謝：增加肝糖原、肌糖原含量,升高血糖1.促進(jìn)糖原異生:

利用肝外組織蛋白質(zhì)分解為氨基酸，在肝合成糖原

血糖來源

；

2.減慢葡萄糖分解為CO2的氧化過程:

利于中間代謝產(chǎn)物如丙酮酸和乳酸等在肝、腎再合成葡萄糖

血糖來源

；3.減少機(jī)體細(xì)胞攝取葡萄糖

血糖去路

；

--加重或誘發(fā)糖尿病傾向

一、生理效應(yīng)（日生成量的cortisol的作用）

2.蛋白質(zhì)代謝：肝外組織蛋白質(zhì)分解

,合成

血中游離氨基酸含量

，尿氮排泄量

負(fù)氮平衡;

3.脂肪代謝：

促進(jìn)脂肪分解

血膽固醇濃度增高

大劑量抑制脂肪合成激活四肢皮下脂酶使四肢脂肪減少

四肢消瘦

脂肪重分布于軀干

滿月臉?biāo)１诚蛐男苑逝?.水和電解質(zhì)代謝：1)鹽皮質(zhì)激素作用

腎小管對(duì)Na+重吸收

,K+,H+分泌

鈉潴留,堿中毒,細(xì)胞外液

高血壓與水腫

2)腎臟Ca2+與磷排泄

,腸內(nèi)Ca2+吸收

低血Ca2+,骨質(zhì)疏松

二、藥理作用(超生理劑量)：

——

“四抗三增”

1.抗炎作用：作用強(qiáng)大抑制炎癥早期滲出

炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和滲出,水腫,毛細(xì)血管擴(kuò)張

改善紅,腫,熱,痛等癥狀;抑制炎癥后期增生

毛細(xì)血管和纖維母細(xì)胞增生,肉芽組織生成

防止粘連及瘢痕形成；但降低機(jī)體防御功能

感染擴(kuò)散，創(chuàng)口愈合延遲

抗炎作用機(jī)制：（1）抑制炎性介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放：

1)GC

脂皮素(lipocortin,LC)合成

磷脂酶A2(PLA2)活性

炎性介質(zhì)

紅腫熱痛炎癥反應(yīng)

2)GC

細(xì)胞粘附分子、趨化因子表達(dá)

炎性介質(zhì)

3)

GC

誘導(dǎo)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)

緩激肽降解

血管擴(kuò)張和致痛作用

炎癥癥狀

（2）調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生：

抑制致炎細(xì)胞因子生成：白細(xì)胞介素-1(interleukin-1,IL-1),IL-2,IL-6,IL-8,腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF);

-干擾素(

-IFN);

粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）誘導(dǎo)抗炎細(xì)胞因子生成：IL-10,IL-1ra(IL-1receptorantagonist)(3)抑制一氧化氮合酶的活性：致炎細(xì)胞因子誘導(dǎo)

一氧化氮合酶(nitricoxidesynthase,NOS)

NO生成

炎癥部位血漿滲出

,水腫

,組織損傷

炎癥癥狀；激素

抑制巨噬細(xì)胞中NOS活性

抗炎作用

2.免疫抑制作用(1)抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理;

干擾淋巴細(xì)胞的識(shí)別及阻斷淋巴母細(xì)胞的增殖：

機(jī)制：巨噬細(xì)胞激活,吞噬抗原

分泌IL-1

靜息T淋巴細(xì)胞激活

識(shí)別抗原

致炎細(xì)胞因子(IL-2,IL-3,IL-6,TNF,

-IFN,GM-CSF等)

淋巴母細(xì)胞增殖

細(xì)胞免疫反應(yīng)；激素

致炎細(xì)胞因子基因轉(zhuǎn)錄

細(xì)胞免疫

(2)加速淋巴細(xì)胞的破壞和解體

血中淋巴細(xì)胞

；

人體淋巴細(xì)胞移行至血液以外的組織

血中淋巴細(xì)胞

；

(3)大劑量干擾體液免疫

使抗體生成減少

(4)消除免疫反應(yīng)所致的炎癥反應(yīng)

糖皮質(zhì)激素：

治療劑量:抑制細(xì)胞免疫

遲發(fā)性過敏反應(yīng)和異體器官移植的排斥反應(yīng)

,自身免疫性疾病

；

大劑量:抑制體液免疫

3.抗毒作用：

穩(wěn)定溶酶體膜

內(nèi)源性致熱原釋放

(2)抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞對(duì)致熱原的反應(yīng)

機(jī)體對(duì)內(nèi)毒素的耐受力

迅速退熱并緩解毒血癥狀但

不能防止內(nèi)毒素的產(chǎn)生，

不能中和內(nèi)毒素4.抗休克作用

(超大劑量):(1)加強(qiáng)心肌收縮力

心輸出量

；(2)

血管對(duì)縮血管活性物質(zhì)敏感性

血管擴(kuò)張

改善微循環(huán);(3)穩(wěn)定溶酶體膜

心肌抑制因子形成

心肌收縮

抗休克作用療效不明確，臨床上現(xiàn)少用

5.對(duì)血液與造血系統(tǒng)的影響：(1)

促使中性白細(xì)胞數(shù)增多

;

單核細(xì)胞

,嗜酸性及嗜堿性白細(xì)胞

;

但抑制其游走,吞噬及消化功能

對(duì)炎癥區(qū)的浸潤(rùn)與吞噬活動(dòng)

(2)紅細(xì)胞和血紅蛋白含量

,大劑量

血小板

,

纖維蛋白原濃度

,凝血時(shí)間

；(3)血中淋巴細(xì)胞

6.中樞興奮作用：

提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性

欣快,激動(dòng),失眠等;

少數(shù)病人可表現(xiàn)為焦慮，抑郁，甚至誘發(fā)精神失常。大劑量

致兒童驚厥或癲癇樣發(fā)作。7.消化系統(tǒng)：

使胃酸和胃蛋白酶分泌增多

提高食欲,促進(jìn)消化;但大劑量

誘發(fā)或加重潰瘍?。に剡€抑制蛋白合成）

基本機(jī)制：糖皮質(zhì)激素（GCS）與靶細(xì)胞內(nèi)的受體（R）結(jié)合，影響了參予炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎作用GCS+R轉(zhuǎn)錄↑→介質(zhì)蛋白→GCS-R→DNA抑制炎癥轉(zhuǎn)錄↓→細(xì)胞因子生成↓【作用機(jī)制】

受體模式：含三個(gè)功能區(qū)N端

C端

免疫原區(qū)

DNA結(jié)合區(qū)

激素結(jié)合區(qū)

激素結(jié)合區(qū)：在羧基端，能與激素特異性結(jié)合DNA結(jié)合區(qū)：在中間，能識(shí)別細(xì)胞核基因啟動(dòng)子中GCS-R結(jié)合位點(diǎn)（糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分，GRE或nGRE），與之結(jié)合，產(chǎn)生效應(yīng)免疫原區(qū)：在氨基端，可能參加特異基因的轉(zhuǎn)錄Zn

Zn

DNA結(jié)合

N

1

GCS結(jié)合

C

2

HSP90

糖皮質(zhì)激素的作用機(jī)制

----基因效應(yīng)為主（起效慢）

----少數(shù)作用起效快，非基因效應(yīng)【臨床應(yīng)用】?jī)H能緩解癥狀,不能根治,且易復(fù)發(fā)

1.替代療法：

急,慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全癥

(包括腎上腺危象和阿狄森氏病;腦垂體前葉功能減退癥及腎上腺次全切除術(shù)后；氫化可的松每日10mg～20mg

2.嚴(yán)重感染：（警惕感染擴(kuò)散）

(1)嚴(yán)重急性感染：

①足量有效的抗生素控制感染為主要措施

②聯(lián)用皮質(zhì)激素以控制癥狀度過危險(xiǎn)期

③采用大劑量突擊療法

④先停激素，后?？股?/p>

⑤病毒、真菌感染一般不用

(2)病毒性感染:一般不用糖皮質(zhì)激素：無抗病毒作用，且用后可使感染擴(kuò)散

反使病情加重。

但對(duì)嚴(yán)重病毒性感染，為了迅速控制癥狀，防止并發(fā)癥產(chǎn)生，也可考慮應(yīng)用。(3)防止某些炎癥后遺癥:

重要器官或要害部位炎癥

早期應(yīng)用

防止組織粘連，或疤痕形成；

SARS的治療

3.自身免疫性疾病和過敏性疾病：

(1)自身免疫性疾?。骸傧德圆?，因此必需應(yīng)用時(shí)才用

②起始劑量要足，后漸減量至最小維持量，

并長(zhǎng)期治療

③主張應(yīng)用中效類藥，以便減量或改用隔日療法

(2)過敏性疾?。狠p癥：抗組胺藥；嚴(yán)重：腎上腺素為主，皮質(zhì)激素類藥為輔(3)異體器官移植術(shù)后免疫排斥反應(yīng):

4.休克：（臨床療效不明確，現(xiàn)少用）

(1)感染中毒性休克:

與有效足量抗生素合用及早,大量,短時(shí)間突擊使用

(2)過敏性休克:

與首選藥腎上腺素合用；

(3)心源性休克、低血容量性休克：對(duì)因治療后，可合用大量GCs

5.血液病

急性淋巴細(xì)胞性白血病，再生障礙性貧血，血小板減少癥等病變局限的皮膚?。ň徑怵W癥狀）；眼病※慎用于臉部：可致皮膚萎縮，毛細(xì)血管擴(kuò)張

6.局部應(yīng)用【不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)】（一）長(zhǎng)期應(yīng)用超生理劑量所引起的不良反應(yīng)：1.醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)征水鹽代謝紊亂→留鈉排鉀→高血壓,低血鉀,浮腫脂肪代謝紊亂→高脂血癥→動(dòng)脈粥樣硬化

→滿月臉，水牛背，向心性肥胖糖代謝紊亂→血糖升高，糖尿蛋白質(zhì)代謝紊亂→皮膚變薄,紫紋,肌無力,

傷口愈合延遲2.誘發(fā)或加重感染：

機(jī)體防御能力

，且無抗菌作用

誘發(fā)感染或使體內(nèi)潛在病灶擴(kuò)散

如病毒，霉菌，結(jié)核病灶等（與有效抗菌藥物合用）骨質(zhì)疏松與骨缺血性壞死:

血管收縮、缺氧；脂肪堵塞骨皮質(zhì)內(nèi)血管通道

股骨頭缺血性壞死

髖關(guān)節(jié)功能障礙SARS的治療腎臟鈣與磷排泄

，腸內(nèi)鈣吸收

骨質(zhì)疏松

3.誘發(fā)或加重潰瘍：

“甾體激素潰瘍”：出血或穿孔率高

胃酸,胃蛋白酶分泌；蛋白合成

，阻礙組織修復(fù)

等；禁與阿司匹林，保泰松等合用，潰瘍病者禁用4.精神神經(jīng)癥狀：

欣快，食欲增加，激動(dòng)，失眠，偶致精神失?；虬d癇發(fā)作；精神病或癲癇病史者禁用或慎用5.眼部并發(fā)癥：

眼內(nèi)壓升高，白內(nèi)障等；全身或局部給藥均可發(fā)生，應(yīng)對(duì)眼內(nèi)壓進(jìn)行監(jiān)護(hù)

（二）、停藥反應(yīng)1.醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全(1)長(zhǎng)期應(yīng)用（超生理劑量連續(xù)兩周以上）

負(fù)反饋

下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)

垂體前葉ACTH分泌

內(nèi)源性激素分泌功能

，腎上腺皮質(zhì)萎縮；

(2)突然停藥

外源性激素

,內(nèi)源性皮質(zhì)激素分泌不足

腎上腺皮質(zhì)功能不全：惡心，嘔吐，食欲不振，肌無力，低血糖，低血壓；應(yīng)激狀態(tài)時(shí)更易出現(xiàn)

(3)長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意：

1)緩慢減量,不可驟然停藥；

2)應(yīng)盡量減低每日維持量或采用隔日給藥法；

3)在停藥數(shù)月或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)如遇應(yīng)激情況(如感染,

外傷,出血,手術(shù)等)，應(yīng)及時(shí)給予足量糖皮質(zhì)激素2.反跳現(xiàn)象與停藥癥狀：

長(zhǎng)期用藥

減量過快或突然停藥

原病復(fù)發(fā)或加重；病人對(duì)激素產(chǎn)生依賴性或病情尚未完全控制所致

長(zhǎng)期用藥

減量過快或突然停藥

出現(xiàn)原來沒有的癥狀需加大劑量再行治療,待癥狀緩解后再逐漸減量,停藥(1)反跳現(xiàn)象:(2)停藥癥狀:禁忌癥

精神病和癲癇，

活動(dòng)性消化性潰瘍，

新近胃腸吻合術(shù)，

骨折，創(chuàng)傷修復(fù)期，

嚴(yán)重高血壓，

糖尿病，孕婦，

抗菌藥不能控制的感染如水痘、霉菌感染等。適應(yīng)證與禁忌證同時(shí)并存時(shí)，怎么辦？【用法及療程】

1.大劑量突擊療法:用于危重病人的搶救,一般不超過7天,可突