口服固體制劑生產(chǎn)設(shè)備的管理

口服固體制劑生產(chǎn)設(shè)備的管理1xx辦公室2024年11月22日l用戶需求標(biāo)準(zhǔn)(UserRequirementSpecification,

URS)l生產(chǎn)設(shè)備確認(rèn)簡介l口服固體制劑生產(chǎn)設(shè)備功能及管理簡介l缺失項(xiàng)目分析2內(nèi)容l保證產(chǎn)品質(zhì)量和安全性

通過維護(hù)和校準(zhǔn)設(shè)備來保持其性能，

確保每批產(chǎn)品的質(zhì)量?致

設(shè)備活動有據(jù)可查，

便于追蹤

降低污染、交叉污染、混淆和差錯的風(fēng)險l

提高生產(chǎn)效率

透過有效的設(shè)備管理，

提升生產(chǎn)線的運(yùn)作效率和產(chǎn)量

通過定期的維護(hù)保養(yǎng)和減少停機(jī)時間，

降低生產(chǎn)成本3生產(chǎn)設(shè)備管理的目的Critical

ProcessParameters,CPPs:

在制造過程中需要嚴(yán)格

監(jiān)控和調(diào)整的參數(shù)

對CQAs有重大影響

在工藝開發(fā)和生產(chǎn)過程

中被識別并優(yōu)化，

以確

保每批次產(chǎn)品都能滿足

預(yù)定的質(zhì)量要求

例如：

攪拌速度、壓片關(guān)鍵工藝參數(shù)4關(guān)鍵質(zhì)量屬

性CriticalQualityAttributes,

CQAs:

直接影響最終產(chǎn)品質(zhì)量而必

須加以控制的物理、化學(xué)或

微生物特性

在開發(fā)過程中根據(jù)臨床資料、

產(chǎn)品及工藝知識所確定

例如：

含量均?性、丸劑溶

散時限、純度、水份、顆粒

粒度、

片劑硬度及脆碎度

、

外觀壓力5CPP壓片直徑轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速充填深度壓片厚度CQA片重片厚硬度崩解時限壓片工序

工程規(guī)范/

P&ID’s

用戶需求標(biāo)準(zhǔn)

URS

PV調(diào)試

(C&Q)建造/制作DQ項(xiàng)目開發(fā)過程中不同的驗(yàn)證及確認(rèn)階段

IQ/OQ/PQ 供應(yīng)商設(shè)計文件(功能需求、詳細(xì)設(shè)計說明、

圖紙)6l用戶根據(jù)設(shè)備預(yù)期用途所定義的要求 訂立的要求應(yīng)盡量可被驗(yàn)證/測量l與風(fēng)險和設(shè)備的復(fù)雜程度相匹配l設(shè)計和驗(yàn)證/確認(rèn)的基礎(chǔ)l

URS可能在系統(tǒng)生命周期中進(jìn)行修訂，

但必須按變更控制

程序管理用戶需求標(biāo)準(zhǔn)(UserRequirementSpecification,URS)7l

關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)及產(chǎn)品其他特性l

關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP)l

法規(guī)要求(如GMP、EHS)l

工程規(guī)范和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求

(如ASME,ASTM,ISO)l

生產(chǎn)工藝及生產(chǎn)規(guī)模要求l

安裝要求和限制

(如尺寸、材質(zhì)、潔凈級別等)l

與公用系統(tǒng)、

自動化執(zhí)行系統(tǒng)和其他設(shè)施的連接要求l

運(yùn)行及功能要求l

維護(hù)維修要求l

技術(shù)資料要求(設(shè)計資料、技術(shù)圖紙、使用說明、維護(hù)手冊、部件及備件清單等)l

現(xiàn)有系統(tǒng)評估8制訂

URS主要考慮因素l如何滿足用戶的要求l詳細(xì)的設(shè)計規(guī)范l

?般性陳述，

例如：

必須符合GMP要求規(guī)定、必須符合

ISO14644規(guī)定l合同條款l無法驗(yàn)證的參數(shù)l設(shè)備類型的標(biāo)準(zhǔn)功能9URS通常不包括l證明設(shè)備能正確運(yùn)行并可達(dá)到預(yù)期目的的?系列活動l規(guī)范生產(chǎn)設(shè)備要求、確保其符合相關(guān)的規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)l保證生產(chǎn)過程的穩(wěn)定性l保證產(chǎn)品質(zhì)量、

降低廢品率l包括設(shè)計確認(rèn)(DQ)、安裝確認(rèn)(IQ)、運(yùn)行確認(rèn)(OQ)和性能確認(rèn)(PQ)l每個確認(rèn)階段相互關(guān)聯(lián)，

須依序完成方可進(jìn)行至下?階段10設(shè)備確認(rèn)l

目的：

確保設(shè)備設(shè)計適用于預(yù)期目的l設(shè)計確認(rèn)的內(nèi)容根據(jù)設(shè)備的復(fù)雜性及「客戶化」

的程度而定

對于標(biāo)準(zhǔn)化的設(shè)備，「設(shè)計」

在很多情況下僅僅是對不同

的型號進(jìn)行選擇的活動

依據(jù)URS為接受標(biāo)準(zhǔn)，

從性能、

設(shè)定的參數(shù)及價格等，

對

說明書及供應(yīng)商提供的其他文件進(jìn)行考察，

以確認(rèn)設(shè)備的

設(shè)計符合預(yù)定用途設(shè)計確認(rèn)(DesignQualification,

DQ)11l

電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)的權(quán)限管理應(yīng)在系統(tǒng)設(shè)計初期納入考慮l

生產(chǎn)設(shè)備的自動控制和智能化監(jiān)測水平應(yīng)能滿足發(fā)展需求l

應(yīng)采用密碼或其他方式來控制系統(tǒng)的登錄、數(shù)據(jù)輸入、更改和刪除，

并有紀(jì)錄l

系統(tǒng)設(shè)計應(yīng)支援個人用戶登錄

不能共享登錄賬號或使用通用賬戶登錄

個人賬戶及密碼只有本人可以使用，

不能與他人共享

權(quán)限控制l

按風(fēng)險評估制訂權(quán)限控制措施12自動化系統(tǒng)權(quán)限管理

密碼更換周期、

密碼復(fù)雜度要求、

賬戶的定期審核等IQ的主要內(nèi)容是進(jìn)行各種安裝狀況的檢查。檢查項(xiàng)目包括：l

文件檢查：

材質(zhì)證明、說明書、

圖紙l

位置檢查：

儀表位置便于觀看、拆卸空間和維修空間足夠l

標(biāo)識檢查：

包括安全、管道、電氣、模具及刻度標(biāo)識l

上電檢查：

電壓檢查；

上電之后配電柜、控制屏等無異常目的：l

確認(rèn)現(xiàn)場安裝條件符合設(shè)計要求l

確認(rèn)設(shè)備材料正確、齊全l

安裝、連接(例如電源、管道、網(wǎng)絡(luò)連接)正確l

制訂校準(zhǔn)、運(yùn)行、清洗、維護(hù)保養(yǎng)的SOP及記錄表格安裝確認(rèn)(InstallationQualification,

IQ)1314運(yùn)行確認(rèn)(OperationalQualification,OQ)目的：

根據(jù)SOP的草案對設(shè)備的每個部分及整體進(jìn)行空載試驗(yàn)，

確保設(shè)備的性能在

高低限度的范圍內(nèi)準(zhǔn)確進(jìn)行，

各項(xiàng)技術(shù)參數(shù)都能達(dá)到設(shè)定要求確認(rèn)前準(zhǔn)備：

儀表校準(zhǔn)證書、公用系統(tǒng)配套設(shè)施檢查項(xiàng)目：l

運(yùn)行程序檢查：

確定設(shè)備設(shè)置參數(shù)的范圍、檢查易損位置、

電機(jī)轉(zhuǎn)速、

震動、

噪音及泄漏情況l

功能性測試：

設(shè)備控制模塊、控制屏點(diǎn)動、不常用按鈕、保護(hù)開關(guān)、警報測試、

急停按鈕、打印功能、計數(shù)功能、剔廢功能、

時間和計時準(zhǔn)確性測試l

可靠性測試：

確保設(shè)備在連續(xù)或?時間運(yùn)行條件下的可靠性l

計算機(jī)化系統(tǒng)測試：

建立自動程序、參數(shù)設(shè)置、參數(shù)上下限設(shè)置；

檢查賬戶權(quán)限

設(shè)置、數(shù)據(jù)完整性的措施性能確認(rèn)(PerformanceQualification,PQ)l

目的：

證明設(shè)備功能特性、參數(shù)范圍和穩(wěn)定性符合工藝技術(shù)要求、GMP要求、企業(yè)生產(chǎn)要求l考慮關(guān)鍵控制系統(tǒng)、

關(guān)鍵質(zhì)量屬性、

關(guān)鍵工藝參數(shù)l使用替代品/模擬產(chǎn)品/產(chǎn)品物料進(jìn)行測試

確認(rèn)產(chǎn)品的質(zhì)量屬性符合要求

確認(rèn)過程和結(jié)果的重現(xiàn)性l訂定SOP15l

目的：

降低設(shè)備故障機(jī)率，

確保設(shè)備持續(xù)產(chǎn)出高質(zhì)量的產(chǎn)品l

建立設(shè)備的預(yù)防性維修計劃和日常保養(yǎng)計劃

根據(jù)設(shè)備關(guān)鍵程度、供應(yīng)商建議、生產(chǎn)負(fù)荷和可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成的

影響程度等綜合考慮

檢查、清潔、調(diào)整、潤滑、維修、更換零件

具體維護(hù)保養(yǎng)項(xiàng)目、步驟、使用工具、注意事項(xiàng)l

建立設(shè)備的儀表校準(zhǔn)計劃及備件管理程序l

定期回顧維護(hù)保養(yǎng)的內(nèi)容及周期16

根據(jù)歷史維修數(shù)據(jù)、設(shè)備及生產(chǎn)情況的變更及偏差數(shù)據(jù)進(jìn)行調(diào)整預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)l設(shè)備故障后應(yīng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，

如有潛在影

響，

應(yīng)按照偏差管理流程報告，

并分析對產(chǎn)品的影響

及作出相應(yīng)處理l分析設(shè)備故障根源及進(jìn)行CAPAl重大維修后的設(shè)備應(yīng)評估是否需要啟動變更控制流程

或再確認(rèn)17故障后維修l如涉及與物料接觸的部分，維護(hù)和維修后應(yīng)清潔設(shè)備，

確保再次使用時不會對產(chǎn)品質(zhì)量造成影響l使用揮發(fā)性試劑或溶劑時(例如除銹劑)，

需確保現(xiàn)場無

生產(chǎn)活動、物料或產(chǎn)品，

避免污染風(fēng)險l與藥品直接接觸的潤滑部位應(yīng)使用食用級潤滑油18維護(hù)保養(yǎng)

與

污染風(fēng)險l對于直接影響系統(tǒng)，

設(shè)備使用過程中的任何功能、

用途或位置等

方面的變更需要執(zhí)行變更控制流程

例如：

設(shè)備轉(zhuǎn)移、改造、停用l當(dāng)對系統(tǒng)進(jìn)行修改、添加、刪除或改進(jìn)時，

導(dǎo)致功能或性能變化l以同規(guī)格部件更換，

有機(jī)會不被視為變更(“l(fā)ike-for-like”changes)

應(yīng)定義可靠的評估流程，

管理“

like-for-like”

更改l

記錄所有變更活動以確保追蹤性l

重新啟用變更的設(shè)備需要進(jìn)行功能和性能確認(rèn)19設(shè)備的變更控制l

設(shè)備經(jīng)確認(rèn)并使用?個周期后，

用來證實(shí)其「確認(rèn)狀態(tài)」

沒有發(fā)生漂移l

根據(jù)評估結(jié)果決定再確認(rèn)的執(zhí)行和范圍，

評估范圍包括：

上次確認(rèn)的方案和報告

是否有新的法規(guī)要求

操作規(guī)程的執(zhí)行情況

校準(zhǔn)和維護(hù)的執(zhí)行情況

設(shè)備相關(guān)的偏差情況

設(shè)備變更控制20

歷史記錄和趨勢回顧再確認(rèn)l

應(yīng)通過變更控制流程執(zhí)行l(wèi)

設(shè)備退役前需評估其確認(rèn)狀態(tài)，

或進(jìn)行最后?次再確認(rèn)/校準(zhǔn)

確保設(shè)備在退役前維持于已確認(rèn)狀態(tài)，

排除因性能問題影響產(chǎn)品

質(zhì)量的風(fēng)險

證明儀表的測量誤差在允許范圍內(nèi)

若設(shè)備因故障無法進(jìn)行確認(rèn)，

應(yīng)立即進(jìn)行偏差調(diào)查，

評估自上次

確認(rèn)以來的設(shè)備使用情況及對生產(chǎn)的潛在影響

整理設(shè)備資料并存檔，

便于日后查詢和追溯21l

從設(shè)備停止使用到搬離過程中，

應(yīng)清晰標(biāo)識設(shè)備當(dāng)前狀態(tài)設(shè)備的退役管理口服固體制劑生產(chǎn)設(shè)備功能及管理簡介l

為URS

、

確認(rèn)及維護(hù)保養(yǎng)計劃提供參考2223↓±混合口服固體制劑生產(chǎn)流程待包裝產(chǎn)品膠囊充填±金屬探測制丸壓片±干燥±包衣±包衣稱量±干燥煉藥制?！阑旌蠠捤帯栏稍铩栏稍镏仆鑹浩腊履z囊充填±包衣制?！澜饘偬綔y24口服固體制劑生產(chǎn)流程待包裝產(chǎn)品稱量↓l

電子天平應(yīng)定期由具資格人員進(jìn)行校準(zhǔn)(calibration)l

電子天平于每日首次使用前應(yīng)進(jìn)行運(yùn)作檢查并記錄結(jié)果l

天平最大差值為天平示值與標(biāo)準(zhǔn)砝碼之差l

當(dāng)最大差值超出允許誤差，

應(yīng)及時請專人調(diào)校，

未調(diào)校前不允許使用l

最大允許誤差可參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中不同電子天平準(zhǔn)確度級別的規(guī)定25稱量設(shè)備電子天平使用注意事項(xiàng)：l

須放置于平穩(wěn)的工作枱上，

每次使用前也應(yīng)檢查水平狀態(tài)l

移動天平后，

需重新調(diào)整水平并進(jìn)行運(yùn)作檢查l

對稱量有懷疑時應(yīng)及時進(jìn)行運(yùn)作檢查l

稱量值不得超過天平最大量程

即使天平未通電，

超載或沖擊都可能導(dǎo)致天平永久損壞l

應(yīng)確保天平通電后有足夠的預(yù)熱時間

天平接通電源后，

即使天平自身電源關(guān)閉，

其電子電路仍保持

通電26

在通電狀態(tài)的電子天平無需再預(yù)熱，

可隨時開啟使用稱量設(shè)備目的：

將原輔料混合達(dá)到均勻的相互分布，

以保證藥物劑量準(zhǔn)確混合機(jī)每混合?次為?個批號當(dāng)投料量增大時，

所需混合時間需延?

混合機(jī)內(nèi)的容量應(yīng)經(jīng)過確認(rèn)旋轉(zhuǎn)型混合機(jī)轉(zhuǎn)速過大時不同藥物的細(xì)粉易出現(xiàn)分離狀態(tài)

根據(jù)物料粒度、密度等性質(zhì)考察最適宜的轉(zhuǎn)速

安全裝置

緊急停機(jī)裝置

安全門鎖定裝置

紅外線感應(yīng)器

/接近傳感器

(proximity

sensors)27混合設(shè)備llll

l28↓±混合口服固體制劑生產(chǎn)流程待包裝產(chǎn)品膠囊充填±金屬探測制丸壓片±干燥±包衣±包衣稱量±干燥煉藥制粒制粒目的：l

改善流動性l

防止成分離析，

確保成分均勻分布l

增加可壓性l

防止粉塵飛揚(yáng)及生產(chǎn)設(shè)備表面上的黏附l

調(diào)整堆密度，

改善溶解性能濕法制粒流化床制粒干法制粒29制粒設(shè)備噴霧制粒l目的：

高效制成大小均勻、含水量適宜的固體顆?；旌衔飈裝粒過程：

原料藥和輔料在沸騰倉中利用進(jìn)風(fēng)經(jīng)流態(tài)化混

合

加入黏合液噴霧進(jìn)行潤濕制粒

干燥l關(guān)鍵工藝參數(shù)：

盛料器內(nèi)的裝量、進(jìn)風(fēng)流量、進(jìn)風(fēng)溫度、噴液壓力、

噴液速率、物料溫度等30流化床?步制粒機(jī)l

過濾袋必須含有導(dǎo)電性材料，

其電阻需符合安全規(guī)定

材質(zhì)證明l

濾袋會直接接觸產(chǎn)品

需要進(jìn)行清潔驗(yàn)證

為避免粉塵暴露，

清洗濾袋前應(yīng)在設(shè)備腔體內(nèi)提前將過濾袋潤濕

后再拆卸進(jìn)行單獨(dú)清洗

建議每種原料藥專用?套過濾袋l

記錄濾袋的清潔和使用次數(shù)或時限(評估濾袋壽命的關(guān)鍵參數(shù))31流化床?步制粒機(jī)：濾袋l

直接影響產(chǎn)品粒度等質(zhì)量特性l

結(jié)構(gòu)脆弱，

直接與產(chǎn)品接觸且存在破裂的風(fēng)險l

需建立使用前后對篩網(wǎng)完整性檢查的活動和紀(jì)錄

制訂檢查周期

變形、破損應(yīng)及時調(diào)查、維修或報廢l

?般在設(shè)備內(nèi)部完成預(yù)沖洗后再拆卸進(jìn)行單獨(dú)的手工清洗l

在篩網(wǎng)標(biāo)記永久性的編號或標(biāo)識l

按不同的目數(shù)分類定置存放32篩網(wǎng)33↓±混合口服固體制劑生產(chǎn)流程待包裝產(chǎn)品膠囊充填±金屬探測制丸壓片±干燥±包衣±包衣稱量±干燥煉藥制粒l工作原理：

通過強(qiáng)制通風(fēng)循環(huán)進(jìn)行

熱交換干燥l關(guān)鍵工藝參數(shù)：

干燥溫度、時間

、

真空度、鋪盤厚度等l按需要定時抽出烘盤翻動物料，

以

防表層物料過分干燥顔色變深，

但

內(nèi)層還未干透l提防過度加熱導(dǎo)致物料熔融

、變質(zhì)34制藥干燥設(shè)備熱風(fēng)循環(huán)烘箱流化床(沸騰干燥機(jī))干燥設(shè)備l主要用于干燥粉狀、顆粒狀、

晶狀等物料l工作原理：

將濕物料均勻地加入流化床干燥器內(nèi)

已過濾和加熱的空氣通過干燥器底部

的均流多孔板與床層內(nèi)的顆粒物接觸，

使?jié)裎锪蠐P(yáng)起，

呈現(xiàn)流化狀態(tài)l關(guān)鍵工藝參數(shù)：

盛料器內(nèi)的裝量、均流底

板的孔徑、干燥過程的進(jìn)風(fēng)量、進(jìn)風(fēng)溫度、

進(jìn)風(fēng)濕度、干燥時間等35制藥干燥設(shè)備熱風(fēng)循環(huán)烘箱流化床(沸騰干燥機(jī))干燥設(shè)備36l

如工藝需要使用可燃性溶媒，

制粒、干燥、包衣和相關(guān)區(qū)域應(yīng)注意防爆措施l

常見防爆方式：

泄爆

-提供?個預(yù)定的失效點(diǎn)，

使在設(shè)備內(nèi)部發(fā)生爆炸時產(chǎn)生的過壓能夠

有控制地釋放到安全區(qū)域。

泄爆門或爆破片在達(dá)到特定壓力時會開啟

，

從而保護(hù)結(jié)構(gòu)免受嚴(yán)重?fù)p壞

隔爆

-

隔爆閥在爆炸發(fā)生時能迅速關(guān)閉，

以防止爆炸和火焰通過管道蔓延

至相鄰的設(shè)備或工作區(qū)域

惰化

-通過添加惰性氣體（

如氮?dú)饣?氧化碳）到?個系統(tǒng)中來降低氧氣

濃度，

從而減少可燃物質(zhì)點(diǎn)燃的可能性

抑爆

-抑爆系統(tǒng)能檢測爆炸的初期跡象，

并迅速釋放抑制劑抑制或撲滅爆

炸火焰防爆安全措施l

房間使用防爆設(shè)計，

例如：

設(shè)置防爆板/防爆門l

防爆型儀表l

防爆型電氣設(shè)備l

濃度檢測報警裝置l

控制有爆炸風(fēng)險物料的投放速度l

嚴(yán)格控制粉塵l

防靜電接地導(dǎo)體l

設(shè)備表面化學(xué)處理37防爆安全措施38↓±混合口服固體制劑生產(chǎn)流程待包裝產(chǎn)品膠囊充填±金屬探測制丸壓片±干燥±包衣±包衣稱量±干燥煉藥制粒l

設(shè)計要求

使用密閉加料及配有除塵裝置，

以減少粉塵飛揚(yáng)

沖模超載保護(hù)功能

緊急停機(jī)裝置l

采用直壓工藝的產(chǎn)品，

由于缺少制粒工序加工，

容易出現(xiàn)分層、不均勻、流動性不佳、可壓性較差等問題

這些問題極易對產(chǎn)品的含量均勻度等造成影響，

還可能出現(xiàn)裂片、

磕邊等外觀缺陷

因此需要對壓片的下料裝置選擇、

落料速度、

壓片速度、

物料填

充度、預(yù)壓壓力等壓片機(jī)設(shè)置和壓片參數(shù)進(jìn)行充分的研究和驗(yàn)證39壓片機(jī)l

使用前后檢查規(guī)格和光潔度，

并檢查是否有凹槽、卷皮、缺

角、爆沖和磨損等問題l

如果使用刻字沖頭，

使用前必須核對品名和規(guī)格，

并確保沖

頭的字跡清晰、表面光潔l

沖模在裝機(jī)前要徹底清潔，

確保沒有油污，

然后逐個安裝l

因沖模片形刃口部分十分脆弱，

在安裝過程中提防互相碰撞l

安裝完畢后要手動旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)的手輪，

讓機(jī)器緩慢運(yùn)行至少

?周，

同時檢查各部件是否有異常磨擦或碰撞40壓片機(jī)：沖模l

更換品種或同?品種使用?定周期后應(yīng)對模具進(jìn)行清潔，

可使用軟

質(zhì)毛刷、絹布等對模具表面進(jìn)行清潔l

清潔完畢后需要及時上油以避免生銹(如上下沖)l

留意存放時沖模之間的防撞保護(hù)，

例如使用橡膠隔片或保護(hù)套來防

止碰撞和磨損l

凹模上表面粗糙度可用專用的拋光刷和拋光膏進(jìn)行修復(fù)l

有精密配合要求的模具?般成套報廢

產(chǎn)品刻痕的模具需打磨損毀后報廢

模具報廢需有紀(jì)錄41壓片機(jī)：沖模42↓±混合口服固體制劑生產(chǎn)流程待包裝產(chǎn)品膠囊充填±金屬探測制丸壓片±干燥±包衣±包衣稱量±干燥煉藥制粒l

工作原理：

料斗中的空膠囊經(jīng)過梳理器導(dǎo)向進(jìn)入囊孔板

在真空吸力的作用下，

囊帽和囊體分離，

上囊板移開，

囊體暴露至藥

物填充裝置

藥物填充裝置將定量的藥物填入下方膠囊體中

囊板繼續(xù)運(yùn)行至膠囊剔除站，

剔除不合格膠囊

囊帽囊體定位、接合、

閉合，

最后由頂桿頂出，

進(jìn)入膠囊拋光除塵器l

關(guān)鍵工藝參數(shù)：

計量盤料槽直徑及深度、藥粉層厚度、膠囊填充速度等43膠囊充填機(jī)44↓±混合口服固體制劑生產(chǎn)流程待包裝產(chǎn)品膠囊充填±金屬探測制丸壓片±干燥±包衣±包衣稱量±干燥煉藥制粒l工作原理：

料倉內(nèi)槳葉不斷轉(zhuǎn)動，

從而搓捏及擠壓

軟材，

同時與槽壁研磨丸塊l目的：

把不同的藥物煉合成組織均勻、軟硬相同的物料l關(guān)鍵工藝參數(shù)：

投料量、槳葉轉(zhuǎn)動速度、攪拌時間等45煉藥機(jī)l

?般工作原理：

螺旋擠出機(jī)成條、分割、搓圓

管道出現(xiàn)堵塞時

，

避免使用硬物進(jìn)行撬動

，

以防破壞出條片孔

的精度l

制丸刀軋輥必須拋光l

導(dǎo)輪、制丸刀、導(dǎo)條架噴上潤滑劑

份量由閥門調(diào)整，

以不黏刀為準(zhǔn)

如使用酒精作潤滑

，

嚴(yán)格防止酒精泄漏

，

以免酒精濃度過高達(dá)

到閃點(diǎn)，

導(dǎo)致易燃危險l

關(guān)鍵工藝參數(shù)：

擠出頭的孔徑、

切割?度、

搓圓的壓力和速度、

潤滑劑的使用等46制丸機(jī)47↓±混合口服固體制劑生產(chǎn)流程待包裝產(chǎn)品膠囊充填±金屬探測制丸壓片±干燥±包衣±包衣稱量±干燥煉藥制粒l

在包衣過程中，

包衣材料應(yīng)該充分分散均勻l

關(guān)鍵工藝參數(shù)：

進(jìn)風(fēng)量、進(jìn)風(fēng)溫度、

壓縮空氣的壓力、

物料溫度、包衣鍋

轉(zhuǎn)速、鍋內(nèi)負(fù)壓、

噴槍的?度和角度、

噴液壓力、

噴液速率等l

為了能精確控制噴漿的流速和霧化壓力，

供液系統(tǒng)應(yīng)優(yōu)先選擇配置流量計

的蠕動泵l

進(jìn)風(fēng)風(fēng)量應(yīng)使用風(fēng)量測量儀進(jìn)行測量l

應(yīng)在排風(fēng)系統(tǒng)中增加高效過濾器，

以確保排風(fēng)中的粉塵不會直接排到室外l

建議配備在線清洗裝置，

確保清洗效果，

避免交叉污染48包衣機(jī)49↓±混合口服固體制劑生產(chǎn)流程待包裝產(chǎn)品膠囊充填±金屬探測制丸壓片±干燥±包衣±包衣稱量±干燥煉藥制粒l

進(jìn)行風(fēng)險評估，

識別生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵控制點(diǎn)l

金屬物體經(jīng)過探測器時，會擾動探測器生成的電磁場l使用不同大小的標(biāo)準(zhǔn)測試片定期檢查設(shè)備的探測能力，

包括含鐵

金屬、非鐵金屬及不銹鋼

根據(jù)實(shí)際條件確定測試片在通過探測器時的擺放位置

記錄每次測試的結(jié)果和使用的測試片規(guī)格l

關(guān)鍵參數(shù)：

靈敏度設(shè)置、速度、剔除門(reject

gate)反應(yīng)時間、剔

除門開啟時間?度等50金屬探測51↓±混合口服固體制劑生產(chǎn)流程待包裝產(chǎn)品膠囊充填±金屬探測制丸壓片±干燥±包衣±包衣稱量±干燥煉藥制粒相關(guān)缺失項(xiàng)目分析52l制造商應(yīng)按工藝要求就設(shè)備制定用戶需求

標(biāo)準(zhǔn)，

并確定設(shè)備的功能及操作規(guī)格要求l根據(jù)URS，

制造商可對設(shè)備進(jìn)行確認(rèn)和

相關(guān)的工藝驗(yàn)證，

確保設(shè)備在新的生產(chǎn)環(huán)

境中能夠正常運(yùn)作并滿足所有必要的規(guī)定

和標(biāo)準(zhǔn)l即使同?集團(tuán)內(nèi)的公司可能有相似的生產(chǎn)

工藝流程，

不同的生產(chǎn)場所也可能有其特

定的要求，

包括空間布局及環(huán)境條件等

，

都需要在URS中反映旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)由集團(tuán)其他公司轉(zhuǎn)移，

故沒

有制定用戶需求標(biāo)準(zhǔn)(URS)53缺失項(xiàng)目分析(1)—用戶需求標(biāo)準(zhǔn)l

使用通用賬戶意味無法追蹤個人的操作行為l

設(shè)備的自動化水平應(yīng)該滿足制藥生產(chǎn)發(fā)展的需求。

使

用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)的設(shè)備應(yīng)采用密碼或其他方式來

控制系統(tǒng)的登錄、

數(shù)據(jù)輸入、

數(shù)據(jù)更改和刪除

，

并有

記錄l

應(yīng)在系統(tǒng)設(shè)計初期考慮，

應(yīng)支持以個人用戶登錄l

按數(shù)據(jù)的關(guān)鍵程度評估登錄控制的嚴(yán)格程度

，

包括更

換密碼周期、密碼復(fù)雜度要求l

定期審計用戶活動和登錄權(quán)限

，

確保沒有不當(dāng)?shù)臋?quán)限

賦予或?yàn)E用情況。

評審過程中應(yīng)更新權(quán)限以適應(yīng)人員缺失項(xiàng)目分析(2)—登錄控制及權(quán)限管理?獲授權(quán)登入混合設(shè)備操作

系統(tǒng)的人員使用通用賬戶

登錄?制造商沒有制定控制措施

及紀(jì)錄

，

防止未經(jīng)授權(quán)的

人員操作設(shè)備或更改設(shè)備的運(yùn)作參數(shù)54變動或政策調(diào)整

篩丸網(wǎng)的尺寸和識別是CPP，

無法正確辨識篩網(wǎng)的尺寸，

可能會

使用錯誤的篩網(wǎng)進(jìn)行生產(chǎn)，

直接影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量

所有篩網(wǎng)應(yīng)有清晰的標(biāo)識，

顯示其尺寸、網(wǎng)孔直徑等資料

所有生產(chǎn)設(shè)備和工具都需要適當(dāng)?shù)臉?biāo)識和紀(jì)錄，

以保證可追溯性

和符合質(zhì)量管理要求

不同產(chǎn)品之間可能需要使用不同的篩網(wǎng)，

缺乏標(biāo)識增加交叉污染

的風(fēng)險

定期對篩丸網(wǎng)進(jìn)行尺寸確認(rèn)，

以確保其仍然適合既定的生產(chǎn)程序

其他同樣需要關(guān)注的生產(chǎn)工具：

制丸機(jī)的出條片、壓片機(jī)的沖模、

膠囊機(jī)的計量盤等篩丸機(jī)共有3個篩丸網(wǎng)，

尺寸分別為3

.4mm

、4.6mm及5mm，

制造

商會因應(yīng)產(chǎn)品選擇適

合的篩丸網(wǎng)。

然而，

篩丸網(wǎng)沒有標(biāo)示尺寸

或相對應(yīng)的識別

，

增

加生產(chǎn)過程中發(fā)生差錯的風(fēng)險55缺失項(xiàng)目分析(3)—篩網(wǎng)管理

?期未使用的模具應(yīng)拆下清洗

，

干燥后涂上潤滑油，

配套存放于

模具專用箱中，

如有不同類型的

模具，

需按機(jī)型和片型分開放置

并有明顯的標(biāo)識，

在器具存放間

存放，

注意防潮，

避免模具生銹

使用設(shè)備前用經(jīng)過驗(yàn)證的清潔程

序移除食品級潤滑劑，

并確保模

具在安裝前完全干燥制造商過去三年沒有

制造活動

，

檢查時發(fā)

現(xiàn)

壓片機(jī)的

沖

模

安

裝

在設(shè)備上

，

但沒有采

取適當(dāng)?shù)念A(yù)防性維護(hù)措施防止沖模生銹56缺失項(xiàng)目分析(4)—潤滑劑

銹蝕有機(jī)會導(dǎo)致金屬顆?；蜾P跡進(jìn)入制藥過程，

污染產(chǎn)品

銹蝕會削弱O型圈的結(jié)構(gòu)完整性，

導(dǎo)致其失效，

影響系統(tǒng)的

密封性能

在貯存及使用過程中適當(dāng)?shù)厍鍧嵑捅ｐB(yǎng)，

避免潮濕等條件導(dǎo)

致生銹

定期對O型圈和相關(guān)設(shè)備進(jìn)行檢查，

以確保沒有腐蝕或磨損；

?旦發(fā)現(xiàn)有生銹或其他損壞跡象，

應(yīng)立即更換

使用適合制藥環(huán)境的設(shè)備材質(zhì)，

如不銹鋼或其他耐腐蝕材料器具貯存間內(nèi)

部分填充軟管

的金屬O型圈

出現(xiàn)明顯的生

銹情況57缺失項(xiàng)目分析(5)—維護(hù)保養(yǎng)

殘余的水分是微生物生?的理想環(huán)境

在管道和貯水系統(tǒng)中，

微生物可以形成生物膜，

這些

生物膜對清洗劑具有抵抗力，

更難以去除

積水有機(jī)會導(dǎo)致管道和