群體藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)分析標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范

13群體藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)分析標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范5本文件提供了群體藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)分析的內(nèi)容、流程和相關(guān)要求。6本文件適用于指導(dǎo)新藥研發(fā)和臨床合理用藥中開展群體藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)分析的12群體藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)是指應(yīng)用數(shù)學(xué)建模的方法，將經(jīng)典藥動(dòng)學(xué)-153.2基礎(chǔ)模型16基礎(chǔ)模型表征數(shù)據(jù)整體特173.3最終模型18最終模型是經(jīng)過篩選所有計(jì)劃篩選193.4模型評(píng)價(jià)20模型評(píng)價(jià)為客觀評(píng)估模型在特定領(lǐng)域的預(yù)測能力，或判斷模型偏倚是否會(huì)對(duì)決策產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性的影30NONMEM：非線性混合效應(yīng)模型計(jì)算軟件35PMAP：群體建模分析計(jì)劃36PMAR：群體建模分析報(bào)告39PPK-PD：群體藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)26789虛線箭頭代表在特定情況下需完成的步驟，雙向箭頭則表示步驟間可能會(huì)發(fā)生的循環(huán)往復(fù)過程。11鑒于群體藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)分析是一個(gè)持續(xù)的“學(xué)習(xí)與確認(rèn)”（learnandconfir12據(jù)分析目標(biāo)，分為“探索型”和“決策型”兩大類。其中，“探索型”分析通常是不斷積累16行合理調(diào)整。相較于“決策型”分析，“探索性”分析具有更高的靈活性。而“決策型”分析則應(yīng)遵循既17定的規(guī)范和流程系統(tǒng)地進(jìn)行。應(yīng)根據(jù)已有的分析數(shù)據(jù)和分32開展PPK-PD分析之前，應(yīng)事先制訂相應(yīng)的群體建模分析計(jì)劃（PopulationModel3PMAP說明研究背景、分析目標(biāo)、擬納入分析的臨床研7通常，分析計(jì)劃應(yīng)包括以下內(nèi)容：10(2)分析目的：待解決的藥物研發(fā)或臨床實(shí)踐中的問題。11(3)分析目標(biāo)：包括且不限于描述藥物在研究對(duì)12的影響、考察藥物暴露量和療效終點(diǎn)的13(4)研究假設(shè)：24生的假設(shè)內(nèi)容補(bǔ)充、替換或刪除等，但假設(shè)的改動(dòng)須在最終研究報(bào)告?藥物研發(fā)中的探索性和回顧性分析?學(xué)術(shù)研究?指導(dǎo)個(gè)體化精準(zhǔn)用藥?藥物研發(fā)后期的前瞻性研究（如確證性臨床研究）4標(biāo)準(zhǔn)的基本數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)實(shí)施指南（ADaMpopPKImplementationGuidev1.0|C/7DRF），明確所用的變量，便于數(shù)據(jù)整理和編輯。在制訂DRF時(shí)，應(yīng)全面考慮數(shù)據(jù)分析的需求，納入8后續(xù)分析所需的指示變量和時(shí)間變量等、使后續(xù)的數(shù)據(jù)整理工作），14在定量檢測下限以下的數(shù)據(jù)稱為低于定量下限（belowLimitofQuantification,BLQ）數(shù)據(jù)。由于不21方面的影響。如果排查后認(rèn)為數(shù)據(jù)仍可用于分析，則應(yīng)評(píng)估處理方法對(duì)模型參數(shù)估算的影響。BLQ數(shù)25據(jù)（稱為M6方法再觀察預(yù)測BLQ和觀26一致性不佳，則在估算模型參數(shù)的同時(shí)，估算BLQ數(shù)據(jù)的似然（稱為M3方法）。同時(shí)，建議采用敏32三種缺失情況，缺失協(xié)變量數(shù)據(jù)將35驗(yàn)過程中，時(shí)間應(yīng)采用24小38員應(yīng)與試驗(yàn)執(zhí)行者、數(shù)據(jù)管理者與程序設(shè)計(jì)師等41告（PMAR）中。此55在報(bào)告中說明原因。非計(jì)劃數(shù)據(jù)對(duì)模型參數(shù)估算的影響可通過敏感性分8理解數(shù)據(jù)特征是進(jìn)行PK-PD分析的基礎(chǔ)，因此開展群體分析之前，首先應(yīng)進(jìn)行探索性數(shù)據(jù)分析9（exploratorydataanalysis，EDA）。E11(1)可視化呈現(xiàn)數(shù)據(jù)，以了解數(shù)據(jù)的分布范圍和特14(4)初步驗(yàn)證模型假設(shè)連續(xù)或有界評(píng)圖分類或有序數(shù)據(jù)22群體分析中因變量（dependentvariable,DV）通常指血藥濃度、生物標(biāo)志物、有效性與安全性等藥23效學(xué)指標(biāo)。通過對(duì)藥物及其主要活性代謝產(chǎn)物的血藥濃度、有效性與26PK數(shù)據(jù)常為血藥濃度，其隨時(shí)間的變化曲線應(yīng)采用常規(guī)尺度和半對(duì)數(shù)尺度兩種形式作圖分析。每27個(gè)受試者的血藥濃度數(shù)據(jù)點(diǎn)采用連線的方式描述血藥濃度隨時(shí)間的變化趨勢。必要時(shí)血藥濃度隨時(shí)間30PD數(shù)據(jù)可為連續(xù)變量，如體重、血糖等，在一定范圍內(nèi)取任意值；也可為分類變量，如一定范圍31內(nèi)取離散值的不良事件等級(jí)，或疾病評(píng)估量表分值，或疾病嚴(yán)重程度等；還可為時(shí)間-事件數(shù)據(jù)，如總36基于數(shù)據(jù)類型，常用的診61(1)連續(xù)或有界評(píng)分?jǐn)?shù)據(jù)：繪制藥物效應(yīng)與暴露量的散點(diǎn)圖，并添加觀測數(shù)據(jù)的非參數(shù)回歸曲線。2(2)二分類數(shù)據(jù)：按應(yīng)答者/無應(yīng)答者（有效性4數(shù)分組，將觀察到的反應(yīng)概率與平均暴露量進(jìn)行對(duì)比，并7(4)時(shí)間-事件（time-to-event）數(shù)據(jù)：按8(5)計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)：繪制計(jì)數(shù)頻率直方圖（離散數(shù)據(jù)），顯示數(shù)據(jù)分布情況。13相關(guān)關(guān)系。如果納入多個(gè)臨床研究進(jìn)行分析，須比較不同研究之間17效應(yīng)包括了個(gè)體間變異、殘差變異、以及其相應(yīng)的協(xié)方差矩陣。23本文主要以NONMEM軟件為例，介紹26ITS重要性抽樣最大期望法（Importancesamplingexpectation-maximization29及處理BQL數(shù)據(jù)的M3法均需采用基于二階近似的拉普拉斯法（L30忽略隨機(jī)效應(yīng)和協(xié)變量間的相互作用，且根據(jù)群體平均小非線性模型低變異的數(shù)據(jù)，簡單線FOCE/FOCE-I通過調(diào)節(jié)個(gè)體參數(shù)來估算個(gè)了個(gè)體間變異和隨機(jī)隨機(jī)變較FO更精性模型也更較為通用，適用于中等勒展開來提高精度的近似方法有更高的準(zhǔn)更大的計(jì)算量需高準(zhǔn)確性的非線性模型，并可用于離散型或二階段迭代計(jì)算方法：一階能處理復(fù)雜的模型以及需顯著增加個(gè)體和群體變異性顯著7123456789需更多的算力，計(jì)算結(jié)果可能不穩(wěn)定基于模擬的穩(wěn)健方法，通過能夠處理復(fù)雜模型與稀力，但是計(jì)算結(jié)果更穩(wěn)定數(shù)據(jù)稀疏或不完整的復(fù)結(jié)合先驗(yàn)分布與似然估算參能提供完整的參數(shù)后驗(yàn)較大算力，且需要先驗(yàn)具先驗(yàn)信息，或完整概（1）除了殘差變異外，盡可能在THETA上使用MU法。假設(shè)如藥理學(xué)假設(shè)、生理學(xué)假設(shè)、疾病假設(shè)、數(shù)藥動(dòng)學(xué)結(jié)構(gòu)模型常采用一房室、二房室模型。如藥物藥效學(xué)結(jié)構(gòu)模型的選擇?；谒幬锏淖饔脵C(jī)制和PD數(shù)據(jù)的類型。如連續(xù)型數(shù)據(jù)可以考慮直接效型如表3所示。對(duì)于離散型或分類型數(shù)據(jù)，常采Logistic模型分類數(shù)據(jù)或時(shí)間事件終點(diǎn)比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型#(proportionalhazardsmodel;Poisson回歸、負(fù)二項(xiàng)分布模型(negativebinomial有界評(píng)分?jǐn)?shù)Beta分布結(jié)合直接或間接效應(yīng)模型等方法8據(jù)分1PD模型可能包含基線效應(yīng)、安慰劑效應(yīng)、生物標(biāo)志物及替代終點(diǎn)效應(yīng)、療效和安全性效應(yīng)、疾病4PK-PD的建模過程中可采用同時(shí)擬合PK和PD參數(shù)的5擬合PD參數(shù)。建模方法的選擇須綜合考慮參數(shù)的擬合精度與計(jì)算耗時(shí)之間的平衡。當(dāng)藥物的PK行為7藥物的PK可受到PD效應(yīng)的影響，則應(yīng)考慮采用PK和PD同時(shí)建模的策略。9型間常不是嵌套模型，故無法通過OFV進(jìn)行直接比較。選擇模型時(shí)，須結(jié)合診斷圖等進(jìn)行綜合評(píng)判。10此外，確定結(jié)構(gòu)模型時(shí)，還應(yīng)檢視協(xié)方差結(jié)果中的相關(guān)性矩陣等，避免14續(xù)的參數(shù)擬合與協(xié)變量建模的過程。建立二房室模型時(shí)，應(yīng)將中央室體積與外周室體積參數(shù)化為15Vp，而不用穩(wěn)態(tài)表觀分布容積，以便更好地發(fā)現(xiàn)與解釋協(xié)變量效應(yīng)。復(fù)雜的PK/PD模型可用微分方程16進(jìn)行參數(shù)化。此外，建議考察不同的參數(shù)初值對(duì)參數(shù)估算值的影響，防止參21態(tài)性可影響藥物的清除，則可將此引入結(jié)構(gòu)模型。25用冪指數(shù)估算值。此外，生長模型（maturation28群體法建模的最大特點(diǎn)之一是將預(yù)測值和實(shí)測值的差異區(qū)分為PK/PD參數(shù)以及藥物濃度兩層，分31PK/PD參數(shù)計(jì)算的藥物濃度預(yù)測值之間的差異為第二類差異，即殘差（也稱個(gè)體內(nèi)差異，EPS其方33還應(yīng)考慮其隨機(jī)效應(yīng)的假設(shè)是否成立。建模過程中，個(gè)體間變異模型和殘差變異模型可36建議用指數(shù)模型來表示PK參數(shù)的ETA，以保證PK參數(shù)均為正數(shù)。ETA可加40對(duì)于PD參數(shù)的ETA可用加和型模型來描述。但由于受試對(duì)象對(duì)藥物的敏感性不同或其疾病狀態(tài)41不同，不同類型受試者的ETA可能不同，需分別設(shè)置不同的ETA。42如果ETA估算值很小，甚至接近零，則并不代表該參數(shù)沒有ETA，而可能表明數(shù)據(jù)不足以預(yù)測43ETA，或者數(shù)據(jù)量少導(dǎo)致個(gè)體間變異的收44ETA固定為零。但是，ETA固定為零時(shí)，期望最大化（ExpectationM93根據(jù)研究目的、研究對(duì)象和藥物特征，建議在引入結(jié)構(gòu)模型協(xié)變量之后，再通過全4（fullomegablock）來考察ETA之間的相關(guān)性。有時(shí)，由于數(shù)據(jù)量不夠，難以進(jìn)行全OMEGA矩陣的10現(xiàn)行NONMEM軟件并不支持直接計(jì)算個(gè)體加權(quán)殘差（IWRES），可用“THETA”化的“SIGMA”來計(jì)算12對(duì)PD數(shù)據(jù)的EPS進(jìn)行建13細(xì)胞計(jì)數(shù)等不可為負(fù)值。將此類數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換，可確保模擬得到數(shù)據(jù)無負(fù)值。K18模型中是否納入場合間變異（Inter-occasionvariability,IOV）取決于試驗(yàn)?zāi)康暮驮O(shè)計(jì)。IOV可在引21此外，應(yīng)將IOV對(duì)參數(shù)的影響和參數(shù)的時(shí)變性相區(qū)分。IOV是一種隨機(jī)變異，不應(yīng)隨時(shí)間推移而29議考慮其他方法計(jì)算參數(shù)的精確性。條件數(shù)的計(jì)算見節(jié)。32用的信息，包括參數(shù)擬合值等。在此情況下，參數(shù)的精確性還可通過自助34協(xié)方差運(yùn)算的另一個(gè)重要結(jié)果是相關(guān)系數(shù)的特征值。模型的最大特征值除以最小特征值等于條件37模型也有價(jià)值。如量化不確定性的建模，或采用有限數(shù)據(jù)建立機(jī)40最終模型是在篩選協(xié)變量后，保留了所有具顯著協(xié)變量的最簡模型.。最終模型應(yīng)能準(zhǔn)確反映藥物41的PK/PD特征，量化協(xié)變量對(duì)模型42機(jī)變異通常由ETA、EPS與IOV描述，且能43如果不需要協(xié)變量篩選（如分析數(shù)據(jù)集中不包含協(xié)變1型。應(yīng)注意含有協(xié)變量的最終模型未必比不含協(xié)5探索性分析結(jié)果，明確待考察的協(xié)變量。待考察的協(xié)變量常包括人7類型、合用藥物、以及服藥前是否進(jìn)食等。11能損傷患者，則可將反映腎功能的生化指標(biāo)以連續(xù)變量或分類變量形式納入到模型。15對(duì)于二房室模型，除非16與外周隔室Vp較少受協(xié)變量的影響，但如有充足證據(jù)，亦可考慮納入，例如體重等。17PD效應(yīng)可能受到多種因素的影響，如疾病進(jìn)展、生物反饋系統(tǒng)、耐藥性、安慰劑等。為了18效隨時(shí)間的變化，在PD建模過36缺失值的處理策略，并根據(jù)需要進(jìn)行敏感性分析，以評(píng)估缺失值可能造成40明確協(xié)變量的分布特征，避免出現(xiàn)共線性的問題。常用的協(xié)41（1）全模型估計(jì)法（fullmodelestimation，F(xiàn)ME將所有具潛在影響的協(xié)變量同時(shí)整合入模型，42然后進(jìn)行一步協(xié)變量分析，以構(gòu)建最終模型。43（2）逐步法（stepwisecovariat）：1SCM篩選協(xié)變量時(shí)，使用全協(xié)變量模型有一定優(yōu)勢。例如，協(xié)方差矩陣可提供有用的3但是，由于SCM中的前向納入過程是逐一考察協(xié)變量，故難6準(zhǔn)。FME法只需運(yùn)行一次即可完成協(xié)變量的評(píng)估，結(jié)果易于解讀。7此外，尚有其他協(xié)變量篩選方法，包括瓦爾德似然比檢驗(yàn)近似法[Wald’sapproximationtothe23使用全協(xié)變量模型構(gòu)建協(xié)變量模型時(shí)，需確認(rèn)全協(xié)變量模型是所有模型中OFV最低的模型。由于24全協(xié)變量模型中納入了最多的協(xié)變量，27協(xié)變量模型成功建立時(shí)，應(yīng)對(duì)最終模型估計(jì)值進(jìn)行正確解讀。28(1)如果置信區(qū)間很窄，并且包含0值，則數(shù)據(jù)不支持這個(gè)協(xié)變量效應(yīng)29(2)如果置信區(qū)間很窄，并且不包含0值，則數(shù)據(jù)支持協(xié)變量效應(yīng)31上文中的“窄”和“寬”應(yīng)基于臨床相關(guān)性與重要性進(jìn)行定義。此外，無論協(xié)變量的影響程度有多大，32均應(yīng)說明協(xié)變量的臨床意義以及相關(guān)原因。分析結(jié)果可用森35加入?yún)f(xié)變量模型后，隨機(jī)效應(yīng)模型可能需要優(yōu)化，其構(gòu)38離群值指在同一個(gè)受試者中明顯偏離其他觀測值的異常觀測結(jié)果，或是明顯偏離其他受試者的觀43在PPK-PD模型建立過程中，可遇到最小化失敗的情況。而過參數(shù)化是導(dǎo)致最小化失敗的常見原2（1）梯度（gradient在最小化過程中3持某個(gè)參數(shù)的估算，或編程錯(cuò)誤，或數(shù)據(jù)缺失。7（2）初值：在最小化過程遭遇失敗時(shí)，也可考慮采用重新設(shè)定初始條件的方法，探索參數(shù)的估計(jì)9用中，相較于OMEGA參數(shù)，調(diào)整THETA參數(shù)的初始值通常更為有效。10（3）協(xié)變量：如果缺乏協(xié)變量與參數(shù)的關(guān)系，則改變協(xié)變量與參數(shù)間的數(shù)學(xué)關(guān)系不會(huì)解決模型的12（4）邊界值：若由于撞界致最小化終止，應(yīng)檢查梯度為零的參數(shù)，然后移除該參數(shù)或放寬參數(shù)的14（5）舍入誤差：如果最小化終止是由于舍入18（6）目標(biāo)函數(shù)值趨向無窮：若最小化錯(cuò)誤源于目標(biāo)函數(shù)值趨向無窮大，則缺乏統(tǒng)一的解決方案，21在NONMEM7及更高版本中，引入了一種基于22通過整合先驗(yàn)信息，改善模型的穩(wěn)定性和預(yù)測能力。數(shù)據(jù)量相對(duì)有限時(shí)，PRIOR法能充分利用先前的23研究結(jié)果進(jìn)行模型構(gòu)建。采用PRIOR法時(shí)，應(yīng)綜合考慮以下幾24(1)數(shù)據(jù)的質(zhì)量：雖然PRIOR法可以在數(shù)據(jù)量有限的情況下改善模28(3)計(jì)算量：引入先驗(yàn)信息會(huì)增加模型的計(jì)算量，常需要更多的計(jì)算資34述不同亞群體的PK/PD行為。例如，患者人群中具不同的清除率或吸收特性的亞群體，可采用混合模40(1)模型復(fù)雜性：混合模型提升了模型的復(fù)雜程度，需額外的參數(shù)描述每個(gè)亞群體及其隸屬的概率。41(2)參數(shù)可辨識(shí)性：區(qū)分亞群體時(shí)，可能由于參數(shù)值差異很小或者數(shù)據(jù)量不足估，可導(dǎo)致難以區(qū)分“亞46的模型2(6)結(jié)果解釋：混合模型在解釋臨床亞群體形5模型評(píng)價(jià)指客觀評(píng)價(jià)模型在目標(biāo)應(yīng)用領(lǐng)域中的預(yù)測能力，或判斷模型偏倚是否會(huì)對(duì)決策產(chǎn)生實(shí)質(zhì)10通常，模型評(píng)價(jià)通?？煞譃橐韵聨最悾?1(1)基于預(yù)測值的模型評(píng)價(jià)：如群體預(yù)測值（populationprediction，PRED），個(gè)體預(yù)測值（individual19PD模型在擬合過程中無法生成預(yù)測結(jié)果，基于預(yù)測的診斷圖可能不適用。在這種情況下，通常采用基20于模型模擬的方法來進(jìn)行模型評(píng)價(jià)。例如，評(píng)估腫瘤患者的生存期時(shí)，可通過對(duì)比實(shí)際觀測獲得的21Kaplan-Meier曲線與模型模擬的曲線來進(jìn)行模型評(píng)估。22由于非連續(xù)PD數(shù)據(jù)涵蓋多種類型，因此具體的評(píng)價(jià)方法也各有差異。應(yīng)采用能反映其數(shù)據(jù)特性的24面的評(píng)價(jià)結(jié)果，而難以提供針對(duì)個(gè)體的評(píng)價(jià)結(jié)果。27效應(yīng)是否能超100%；而對(duì)于降糖藥物的模型，需檢查其最大效應(yīng)是否與真實(shí)的生理狀況相吻合。28由于PD數(shù)據(jù)通常比PK數(shù)據(jù)更為復(fù)雜且多變,如腫瘤生長數(shù)據(jù)往29因此，PD模型的診斷圖往往難以呈現(xiàn)出一30往往不像PK參數(shù)呈現(xiàn)已知的分布趨勢。在這種情況下，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎解讀PD模34診斷圖的應(yīng)用過程中須關(guān)注以下問題：39繪制診斷圖時(shí)，可根據(jù)以40(1)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：實(shí)驗(yàn)中含不同研究組或不同治療組時(shí)，可按照不同組別進(jìn)行分41(2)協(xié)變量：根據(jù)是否納入?yún)f(xié)變量進(jìn)行分層分析、或者根據(jù)連續(xù)變量數(shù)值大小分為若干組進(jìn)行分層分42析，以檢視43(3)時(shí)間：如果研究周期很長，可根據(jù)時(shí)間分層，以審視不同時(shí)期的影響45在建模過程中，建議對(duì)于重要的模型開展以下診斷圖評(píng)價(jià)：46(1)應(yīng)用普通尺度與對(duì)數(shù)尺度，繪制觀測值-群體預(yù)測值（OBS-PRED）散點(diǎn)圖，并加上趨勢線與參考2(2)應(yīng)用普通尺度與對(duì)數(shù)尺度，繪制觀測值-個(gè)體預(yù)測值（OBS-IPRED）散點(diǎn)圖，并加上趨勢6(5)OBS、IPR9(8)視覺預(yù)測檢驗(yàn)（visualpredictivechecks，VPC）或預(yù)測值校正的視覺預(yù)測檢驗(yàn)（prediction-corrected16(3)經(jīng)典貝葉斯估算的個(gè)26示系統(tǒng)偏差，則模型難以準(zhǔn)確描述數(shù)據(jù)的整體趨勢。此時(shí)應(yīng)考慮對(duì)結(jié)構(gòu)模型或者統(tǒng)計(jì)學(xué)模型進(jìn)行修正。27此外，將協(xié)變量加入前后的OBS-PRED散點(diǎn)圖并列展示，可直觀地檢視協(xié)變量的影響。28該診斷圖的局30齊性問題，也未考慮數(shù)據(jù)可能39個(gè)體藥時(shí)42基于殘差的診斷圖能對(duì)預(yù)測誤差進(jìn)行直觀的評(píng)價(jià)。不同的殘差診斷圖能顯示模型在結(jié)構(gòu)或者統(tǒng)計(jì)4而CWRES是直接基于FOCE算法估算而來，故一般應(yīng)采用CWRES來代替WRES。6CWRES/CWRESI對(duì)PRED散點(diǎn)圖優(yōu)于WRES-PRED散點(diǎn)圖。散點(diǎn)圖中應(yīng)有水平參考線與12CWRES/IWRES直方圖評(píng)估個(gè)體內(nèi)隨機(jī)效應(yīng)的分布時(shí)，應(yīng)注意CWRES直方圖中不14densityapproximation）。根據(jù)觀測18綜合先驗(yàn)群體參數(shù)、殘22模型評(píng)價(jià)結(jié)果（如IPRED）可能不可靠。EB32ETA與協(xié)變量散點(diǎn)圖用于審視參數(shù)與協(xié)變量之間的相關(guān)性。其展示方式應(yīng)依據(jù)變量的性質(zhì)（連續(xù)36在NONMEM計(jì)算參數(shù)時(shí)，采用統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)ETA37除率和中央室分布容積等，如果ETA的均值不等于零，且p值具有統(tǒng)計(jì)學(xué)44驗(yàn)（VisualPredictiveCheck，VPC）、數(shù)值預(yù)測檢驗(yàn)（Numericalpr45布誤差（normalizedpredic2VPC是通過對(duì)比觀測數(shù)據(jù)與模擬數(shù)據(jù)的中位數(shù)和特定百分位數(shù)，來評(píng)估現(xiàn)有模型是否準(zhǔn)確表征了9是數(shù)據(jù)的分布是否12(2)百分位數(shù)：使用哪個(gè)百分位數(shù)來呈現(xiàn)VPC，取決于每個(gè)分組內(nèi)的觀測值數(shù)量。有時(shí)，模型的不同15（5%-95%）區(qū)間，每個(gè)組內(nèi)觀測值>200時(shí)，可選擇95%（2.5%19樣時(shí)且僅有谷濃度數(shù)據(jù)時(shí)，可采用首次28此外，應(yīng)注意上述因素是相互關(guān)聯(lián)的，開展VPC時(shí)應(yīng)進(jìn)行綜合考慮。其選擇的依據(jù)須在分析計(jì)劃32(1)(100-n)%的觀測值在預(yù)測區(qū)間之外；例如5%的點(diǎn)在2.5%-97.5%的百分位數(shù)區(qū)間之外，其中分別有332.5%的點(diǎn)在2.5%和97.5%預(yù)測區(qū)間之外35(3)如果模型的結(jié)構(gòu)合理，那么每組內(nèi)的模擬值與觀測值的均值/中位數(shù)是36(4)VPC難以判43NPDE是基于整體預(yù)測分布評(píng)價(jià)非線性混合效應(yīng)模型的標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法。該法通過對(duì)預(yù)測差異46PPC也是一種基于模擬的模型評(píng)價(jià)技術(shù)。該法首先1觀測數(shù)據(jù)的分布特征，也可計(jì)算理論值與觀測平均值發(fā)生偏倚的10可用于嵌套模型的比較。OFV變化>3.84（自由度=1，自由度=模型間參數(shù)數(shù)量的差異表明OFV較11低的模型在統(tǒng)計(jì)上更優(yōu)（p<0.05）。但是，該假設(shè)依賴于算法（如NONMEM），可存在較大的I類錯(cuò)12誤。因此，僅依賴OFV可能會(huì)產(chǎn)生誤導(dǎo)，應(yīng)避免采用p值評(píng)價(jià)嵌套模型間的差異，須結(jié)合多種評(píng)價(jià)方14對(duì)于非嵌套模型，可用赤池準(zhǔn)則（AkaikeInformationCriteri16式中p代表模型的參數(shù)數(shù)量。AIC較小的模型被視為是較好的模型。盡管OFV18高模型的擬合程度。如果有充分生理或生物學(xué)證據(jù)支持該參數(shù)的納入，20評(píng)估參數(shù)估值是否合理，并且具臨床意義的關(guān)鍵參數(shù)的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)誤<30%，非關(guān)鍵性參數(shù)的相對(duì)21標(biāo)準(zhǔn)誤<50%。過高的標(biāo)準(zhǔn)誤表明參數(shù)不可辨識(shí)或模型過擬合，也可導(dǎo)致參數(shù)估計(jì)值30般，自助法每個(gè)參數(shù)的2.5%~97.5%區(qū)間估算結(jié)果應(yīng)包含原始模型的參數(shù)估算值，另應(yīng)滿足預(yù)先設(shè)定的32當(dāng)自助法應(yīng)用受限時(shí)（如運(yùn)行時(shí)間過長可通過抽樣重要性重抽樣法（SamplingImportance33Resampling，SIR）估算參數(shù)的精確34量次數(shù)的自助法結(jié)果作為初始點(diǎn)。如不輸355.6模型應(yīng)用37PopPK模型可用于估算受試者的個(gè)體PK參數(shù)（如清除率、分布容積等）支39支持后續(xù)的暴露量—效應(yīng)（E-R）分析。暴露量估算時(shí)應(yīng)注意：(1)用藥方案的終止或改變；(2)由于內(nèi)40在或外在因素（如疾病狀態(tài)或抗藥抗體等）的影響，暴露量隨時(shí)間的變化。42提供指導(dǎo)。PopPK模型還可根據(jù)協(xié)變量預(yù)測體內(nèi)的PK過程。這些協(xié)變量包括不隨時(shí)間變化的協(xié)變量43（如性別、遺傳多態(tài)性等）和隨時(shí)間變化的協(xié)變量（如體重、肝腎功能、抗藥抗體等）。4和PD參數(shù)（如Emax和EC9供PK-PD參數(shù)，并闡釋藥物與機(jī)體之間的相互作用，則能進(jìn)行不同條件下的假設(shè)性分析，更系統(tǒng)、全13(1)模擬的患者特征與真實(shí)患者的典型特征相匹配；16(4)PK或PD指標(biāo)（AUC、Cmax、Cmin、21景的專業(yè)人員理解，并為決策提供更豐富、更26若模擬分析旨在呈現(xiàn)典型受試者藥物28平均預(yù)測值是通過整合模型的固定效應(yīng)、個(gè)體間變異以及隨機(jī)殘差，進(jìn)而模擬得出的平均藥物濃度或30.2基于固定效應(yīng)估計(jì)不確31若模擬分析旨在揭示32協(xié)變量對(duì)模型參數(shù)的作用，須將參數(shù)估計(jì)的不確定性納入考量。例如，針對(duì)PopPK模型固定效應(yīng)及其33參數(shù)不確定性的模擬分析，能構(gòu)建反映協(xié)變量對(duì)AUC或其他暴露量影響的森林圖，進(jìn)一步理解協(xié)變量34對(duì)藥物暴露的影響。此類分析對(duì)于評(píng)估新給藥方案在后續(xù)臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)也具有36在進(jìn)行模擬分析以展38差變異。若目標(biāo)是預(yù)測未來人群的觀察值范圍，還應(yīng)考慮個(gè)體間變異的不確定性。4數(shù)據(jù)與方法概覽，以及關(guān)鍵結(jié)果和結(jié)論。此外，對(duì)于決策具有顯著影響的圖表也應(yīng)包括在內(nèi)。11釋。常見的研究目標(biāo)包括：分析協(xié)變量對(duì)PK-PD關(guān)系的影響，以及22擬合方面，需闡述所使用的算法（例如貝葉斯、非參數(shù)最大似然估計(jì)、FOCE），涉及的假設(shè)（如參數(shù)26化分析，應(yīng)詳細(xì)說明分析流程。模擬方案的描述應(yīng)詳盡，包括虛擬人27須重點(diǎn)闡述顯著影響研究結(jié)論的假設(shè)，并對(duì)假設(shè)的任何改動(dòng)進(jìn)行詳細(xì)說32彩色圖表以區(qū)分不同指標(biāo)。結(jié)果應(yīng)集中于研究目標(biāo)和模型應(yīng)用，其他內(nèi)容可置20(6)應(yīng)用建模和模擬技術(shù)，支持給藥方案的選擇和確定；21(7)為特殊人群和特定協(xié)變量亞群（如年齡、體重25結(jié)果的規(guī)范記錄和保存，使整個(gè)分析過程具有可追溯性和重現(xiàn)性。29直至所有QC均通過為31首先，對(duì)分析數(shù)據(jù)執(zhí)行質(zhì)量控制（QC以識(shí)別并糾正錯(cuò)誤，并評(píng)估數(shù)據(jù)的完整性。然后，對(duì)分32析數(shù)據(jù)集進(jìn)行QC，以確認(rèn)數(shù)據(jù)集的格式和數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。面對(duì)大量數(shù)據(jù)集時(shí)，如果時(shí)間和人力資源有34在模型開發(fā)完成后，需要對(duì)控制文件和輸出文件進(jìn)行QC。在此階段，應(yīng)對(duì)38在最終階段，進(jìn)行分析報(bào)告的Q41人員包括專業(yè)的質(zhì)量控制人員、醫(yī)學(xué)專家和定量藥理分析人員，以全面審查報(bào)告。1123全模型估算法（fullFME)同時(shí)擬合所有協(xié)變.一次擬合略去協(xié)變量.方便解讀輸出過程.一步可得最終模型.必須在事前仔細(xì)分包括正向納入與逆向.選擇性偏差.多次未經(jīng)矯正的比較.最終模型之前要得出一個(gè)全協(xié)變量模型瓦爾德似然比檢驗(yàn)近通過全協(xié)變量模型獲得所有限制模型的確立基于NONMEM.協(xié)變量較多時(shí)，估算.需要全協(xié)變量模型（generalizedadditive通過廣義的線性加法，將個(gè)體參數(shù)的貝葉斯預(yù)測值與協(xié)變量.概念簡單、實(shí)施便捷.無法避免收縮和參.無法處理隨時(shí)間變所有協(xié)變量須標(biāo)準(zhǔn).在數(shù)據(jù)集較小時(shí)，比.處理大數(shù)據(jù)集時(shí)無1.擬分析的臨床研究是否與納入群體分析的數(shù)據(jù)集保持一致？3.每個(gè)研究對(duì)象的給藥事件發(fā)生時(shí)間（日期）是否記錄在首個(gè)觀測值之前？6.是否有不合理的值出現(xiàn)，例如體重和年齡出現(xiàn)負(fù)數(shù)？7.每個(gè)研究對(duì)象中不隨時(shí)間改變的變量（如編號(hào)、性別等）是否保持一致？等數(shù)據(jù)的格式和單位是否統(tǒng)一？若存在不一致，是否已經(jīng)恰當(dāng)?shù)剞D(zhuǎn)換為研究計(jì)劃中指定的單3.劑量和濃度的單位是否匹配？如果不匹配，觀察室比例因子（Fn）的處理是5.在同時(shí)對(duì)原性藥物及其代謝產(chǎn)物進(jìn)行建模分析時(shí)，AMT值是否已經(jīng)進(jìn)行了摩爾質(zhì)6.在同時(shí)對(duì)大分子藥物及相關(guān)受體建立靶點(diǎn)介導(dǎo)的藥物處置（TMDD）模型分析時(shí)，AMT每個(gè)受試者中自變量（時(shí)間）是否按照從先到后的順值的定義。通過基于分類變量或連續(xù)變量的分組，繪制柵欄圖，有助于識(shí)別