吸入型糖皮質(zhì)激素在慢性阻塞性肺疾病急性加重治療中的地位電子教案

從指南變遷看吸入型糖皮質(zhì)激素在

慢性阻塞性肺疾病急性加重治療中的地位318,105.0222015/01/06-2016/01/06僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考預計到2020年慢阻肺將位居世界疾病經(jīng)濟負擔的第5位，全球死亡原因的第3位中國數(shù)據(jù)：慢性阻塞性肺疾病患病率、急性加重比例高我國對7個地區(qū)20245名成年人進行調(diào)查,40歲以上人群中慢阻肺患病率高達8.2%11.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治專家組.國際呼吸雜志.2014.34(1):1-11.2.ZhongN,etal.AmJRespirCritCareMed.2007;176:753-760．慢阻肺患者每年約發(fā)生0.5~3.5次急性加重中國調(diào)查研究數(shù)據(jù)2COPD是一種常見的以持續(xù)氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病，氣流受限呈進行性發(fā)展，與氣道和肺臟對有毒顆?；驓怏w的慢性炎性反應增強有關。急性加重和并發(fā)癥影響著疾病的嚴重程度。吸入香煙煙霧和其他有毒顆粒如生物燃料的煙霧導致的肺臟炎癥是COPD發(fā)生的重要原因。這種慢性炎性反應可以導致肺實質(zhì)破壞(導致肺氣腫)，同時破壞正常的修復和防御機制(導致小氣道纖維化)。

COPD是當前全球第4位的死亡原因COPD是唯一一種致死率持續(xù)上升的常見疾病2GOLD2015對于COPD的定義1Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Updated2013.2GrossNJ,etal.NovelAntiinflammatoryTherapiesforCOPD.CHEST,2012,142(5):1300–1307.慢性阻塞性肺疾病全球倡議

[GOLD]

GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease其目的是為了提高對COPD的認知，引起對COPD早期發(fā)現(xiàn)、管理及預防的重視。COPD未滿足的需求急性加重的治療效果不佳疾病進展無顯著改善對死亡率無影響對并發(fā)癥無影響無有效的抗炎治療中華醫(yī)學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）.中華結(jié)核和呼吸雜志.2013,36(4):255-264.COPD的危險因素環(huán)境因素個體易感因素遺傳因素，如a1-抗胰蛋白酶缺乏哮喘和氣道高反應性是COPD的危險因素職業(yè)性粉塵和化學物質(zhì)吸煙空氣污染生物燃料煙霧感染社會經(jīng)濟地位急性加重癥狀呼氣性氣流受限動態(tài)性肺過度充氣COPD發(fā)病機制：以氣道炎癥為中心支氣管狹窄；水腫；痰液全身性炎癥心血管疾病細菌誘發(fā)因素COPD氣道炎癥越嚴重，病理生理改變越明顯，導致癥狀加重，使患者尋求醫(yī)療幫助，通常被診斷為急性加重。病毒加劇的氣道炎癥反應污染COPD炎癥性氣道共同作用效果WedzichaJA.Lancet2007；370：786-796AntonioAnzueto.ProcAmThoracSoc2007；4：554–564BarnesPJ.ChronicObstructivePulmonaryDisease.NEnglJMed.2000;343(4):269-80.COPD的病理COPD氣道受限的病理機制COPD正常肺泡接觸

保持氣道張開黏液高分泌（腔道堵塞）肺泡接觸破壞（肺氣腫）黏膜和支氣管

炎癥和纖維化（閉塞性支氣管炎）2015GOLD指南：慢阻肺的評估包括四個方面癥狀肺功能急性加重風險合并癥Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2013:12-14.慢阻肺的診斷根據(jù)臨床表現(xiàn)、危險因素接觸史、體征及實驗室檢查等綜合分析診斷的金標準是肺功能檢查胸部X線檢查

有助于確定肺過度充氣的程度及與其他肺部疾病相鑒別中華醫(yī)學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）.中華結(jié)核和呼吸雜志,2013,36(4):255-264.要點：我們是否應該放棄FEV1/FVC<0.70檢查氣道阻塞？否對應要點：我們是否應該放棄FEV1/FVC<0.70檢查氣道阻塞？是是時候覺醒了！是否由GOLDen睡眠藥物引起？GOLD和固定比率修改輕度氣道阻塞定義方法的需求正常或FEV1/FVC<0.70在診斷COPD中的下限：基于證據(jù)的綜述FirdausA.A.MohamedHoesin,PieterZanen*,Jan-WillemJ.Lammers男女?olakYetal.CRJ2013.RespiratoryMedicine,GentofteHospital是時候改變了嗎？RespiratoryMedicine,GentofteHospitalRennardSIetal.AJRCCM2013.是時候改變了嗎?COPD的診斷2016?COPD相關暴露風險癥狀與COPD一致臨床體征與COPD一致肺功能檢查和/或一種影像檢查與COPD一致16中國慢阻肺患者的特點陳亞紅等.中華結(jié)核和呼吸雜志2010;33(10):750-753注：FEV1≤50%預計值的患者屬于GOLDⅢ&Ⅳ范疇，也屬于C/D級范疇。慢阻肺嚴重程度分級（%）C/D級2007年9月至2008年12月，在全國11家醫(yī)院進行多中心問卷調(diào)查，共收集有效問卷1698份。中國慢阻肺患者中，近2/3屬于C/D級（高風險），過去1年平均急性加重發(fā)生次數(shù)為2次1617

COPD個體化治療基礎：綜合評估Globalstrategyforthediagnosis,management,andpreventionofchronicobstructivepulmonarydisease.Revised2015C高風險少癥狀D高風險多癥狀A低風險少癥狀B低風險多癥狀（急性加重史）風險癥狀（氣流受限的GOLD分級）風險4

3

21CAT<10CAT≥10≥2急性加重史或≥1因急性加重住院≤1急性加重史且未因急性加重住院mMRC0-1mMRC≥2呼吸困難17ICS/LABA：

GOLD

2015推薦的穩(wěn)定期C/D級患者的一線治療選擇1.GlobalStrategyfortheDiagnosis,Management,andPreventionofCOPD.Updated20152.中華醫(yī)學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.中華結(jié)核和呼吸雜志.2013;36(4):255-264.GOLD4GOLD3GOLD2GOLD1風險（急性加重發(fā)作史）風險（GOLD氣流受限分級）≤1次急性加重且未因急性加重住院0≥2次急性加重或≥1次因急性加重住院CICS/LABA或LAMADICS/LABA和/或LAMAASAMAprn或SABAprnBLABA或LAMACAT<10CAT≥10mMRC0-1mMRC≥2規(guī)律吸入ICS/LABA，能改善FEV1占預計值%<60%患者的癥狀和肺功能，提高生命質(zhì)量，減少急性加重頻率18COPD的管理--藥物GOLD2014患者推薦首選備選其它可能治療方法ASABA或

SAMAprnSABA和SAMALABA或

LAMA茶堿BLABA或

LAMALABA和LAMA茶堿SABA或

SAMASABA和

SAMACICS+LABA或

LAMALABA和

LAMAICS+LABA和

PDE-4iLAMA和

PDE-4i茶堿SABA和/或SAMADICS+LABA和/或LAMAICS+LABA和

PDE-4iLAMA和PDE-4iLABA和

LAMA茶堿SABA和/或SAMA羧甲司坦GOLD指南對急性加重期激素方案的變更GOLD推薦：單獨霧化布地奈德可替代口服激素治療急性加重/21ICS/LABA針對慢阻肺發(fā)病機制核心和主要病理學改變

作用協(xié)同5，機制互補1.O'DonnellR,etal.Thorax2006;61(5):448–54.2.HoggJC,etal.AnnuRevPathol2009;4:435-59.3.BarnesPJ.JAllergyClinImmunol1998;102(4Pt1):531-8.4.JohnsonM,etal.Chest

2001;120(1):258-70.5.BarnesPJ.EurRespirJ.2007;29:587–95.氣道炎癥1COPD的主要發(fā)病機制氣道阻塞2COPD的主要病理學改變ICS抗炎3LABA擴張支氣管4COPDICS/LABAICS（eg.布地奈德）LABA（eg.福莫特羅）糖皮質(zhì)激素受體抗炎作用√√支氣管舒張⊕⊕COPD21REDUCE研究——6個月內(nèi)，再次急性加重的患者比例無差異36.8%35.9%HR(90%Cl):0.95(0.70-1.29)LeuppiJD,SchuetzP,BingisserR,etal.Short-termvsconventionalglucocorticoidtherapyinacuteexacerbationsofchronicobstructivepulmonarydisease:theREDUCErandomizedclinicaltrial.JAMA.2013;309:2223-2231.REDUCE研究：一項隨機、雙盲、非劣性、多中心研究，納入314例慢阻肺急性加重患者，隨機給予氫化可的松40mg5天治療方案或14天治療方案。主要終點指標：180天內(nèi)再次加重的時間。REDUCE研究患者總體生存率無顯著差異5天治療組14天治療組患者生存率（%）時間（天）P＞0.05LeuppiJD,SchuetzP,BingisserR,etal.Short-termvsconventionalglucocorticoidtherapyinacuteexacerbationsofchronicobstructivepulmonarydisease:theREDUCErandomizedclinicaltrial.JAMA.2013;309:2223-2231.REDUCE研究：一項隨機、雙盲、非劣性、多中心研究，納入314例慢阻肺急性加重患者，隨機給予氫化可的松40mg5天治療方案或14天治療方案。主要終點指標：180天內(nèi)再次加重的時間。REDUCE研究——需要機械通氣治療的患者比例相當13.6%11.0%HR(90%Cl):0.78(0.37-1.63）LeuppiJD,SchuetzP,BingisserR,etal.Short-termvsconventionalglucocorticoidtherapyinacuteexacerbationsofchronicobstructivepulmonarydisease:theREDUCErandomizedclinicaltrial.JAMA.2013;309:2223-2231.REDUCE研究：一項隨機、雙盲、非劣性、多中心研究，納入314例慢阻肺急性加重患者，隨機給予氫化可的松40mg5天治療方案或14天治療方案。主要終點指標：180天內(nèi)再次加重的時間。REDUCE研究結(jié)論1：1.LeuppiJD,SchuetzP,BingisserR,etal.Short-termvsconventionalglucocorticoidtherapyinacuteexacerbationsofchronicobstructivepulmonarydisease:theREDUCErandomizedclinicaltrial.JAMA.2013;309:2223-2231.2.Fardetetal.BritishJournalofDermatology.2007;157(1):142-8全身激素5天治療效果與14天療效相當?shù)?，短期全身激素治療仍不可避免其嚴重的副作?全身激素應用帶來的副作用食欲亢進上腹痛神經(jīng)精神疾病失眠近端肌肉無力肌肉痙攣手震顫踝部腫脹皮膚病變脂肪代謝障礙月經(jīng)不調(diào)Fardetetal.BritishJournalofDermatology.2007;157(1):142-8患者比例(%)吸入療法較口服/ 靜脈給藥，優(yōu)勢顯著1.楊湘永等.醫(yī)學臨床研究。2010;27(6):1113-1114.2.鐘佰強等.浙江預防醫(yī)學.2009;21(7):76-773.張海清等。中國實用醫(yī)藥,2011,6(35):138-140.4.支修益等.中國胸心血管外科臨床雜志.2013;20(3):251-255133333343131-3布地奈德在權(quán)威指南的推薦地位GOLD2014推薦：霧化布地奈德可替代口服激素治療慢性阻塞性肺疾病急性加重1.GlobalStrategyfortheDiagnosis,Management,andPreventionofChronicObstructivePulmonaryDiseaseUpdated2014./.2.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國專家共識（2014年修訂版）.國際呼吸雜志.2014;34(1):1-11.臨床上可單獨霧化吸人布地奈德混懸液替代口服激素治療霧化吸入布地奈德聯(lián)合支氣管擴張劑治療慢性阻塞性肺疾病急性加重霧化吸入布地奈德治療慢性阻塞性肺疾病急性加重對肺功能改善與甲強龍相當FVC：用力肺活量組間P＞0.05YilmazelUcarE,etal.MedSciMonit,2014;20:513-520一項隨機平行設計的研究，納入86例中重度COPD急性加重患者，隨機分成三組，全身激素組(n=33)：甲強龍40mg每天一次靜脈用藥；布地奈德1組(n=27)：布地奈德2mg每天兩次霧化吸入；布地奈德2組(n=26)：布地奈德4mg每天兩次霧化吸入。主要觀察指標：動脈血氣、肺功能指標等。霧化吸入布地奈德治療AECOPD較全身激素胃部不良反應更少WangDD,etal.GuideofChinaMedicine.2013;11(7):26-27.一項隨機對照研究，納入34例II期慢性阻塞性肺疾病急性加重患者，隨機分成布地奈德組：布地奈德2mgbid霧化吸入；全身激素組：氫化可的松琥珀酸鈉200mg/d靜脈注射3天后改用強的松10mg口服tid療程7天。主要觀察指標：肺功能、動脈血氣等?；颊呃龜?shù)（N）霧化吸入布地奈德治療慢性阻塞性肺疾病急性加重對患者血糖無顯著影響陳菁,etal.臨床內(nèi)科雜志.2009;26(2):124-125.一項隨機對照研究，納入47例慢性阻塞性肺疾病急性加重合并2型糖尿病患者隨機分成兩組，治療組(n=26):布地奈德2mg+異丙托溴銨500μg，一天兩次，霧化吸入；對照組(n=21)：生理鹽水4ml+異丙托溴銨500μg，一天兩次，霧化吸入，療程均為10天。主要觀察指標：霧化治療前后空腹血糖（FPG）、餐后2小時血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白（HbA1c）的變化。組內(nèi)比較P＞0.05組間比較P＞0.05組內(nèi)比較P＞0.05組間比較P＞0.05霧化吸入布地奈德對患者骨密度無明顯影響研究將37例老年慢性阻塞性肺疾病急性加重

患者分為觀察組21例和對照組16例，對照組予霧化吸入鹽酸氨溴索及特布卡林，觀察組在對照組基礎上加用霧化吸入布地奈德（2mg

bid，連用10天）。觀察治療前及治療10d后患者的骨密度并進行比較。蘇稼航,等.布地奈德短期霧化吸入對老年慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者糖代謝及骨密度的影響.新醫(yī)學,2011,42(12):815-816.骨密度（g/cm2）P>0.05P>0.05成人慢性氣道疾病霧化吸入治療專家共識.中國呼吸與危重監(jiān)護雜志.2012;11(2)：105-110.各種藥物在同一霧化器中配伍使用的相容性和穩(wěn)定性數(shù)據(jù)布地奈德與SABA，SAMA混合霧化穩(wěn)定性佳SABA:短效β2受體激動劑SAMA:短效抗膽堿能藥物療效不良反應全身激素治療AECOPD霧化吸入激素是否可替代全身激素治療AECOPD？如何權(quán)衡激素治療AECOPD的利弊？陸再英,鐘南山.內(nèi)科學.北京:人民衛(wèi)生出版社,2011:76.抑制炎癥細胞的遷移和活化抑制細胞因子的生成抑制炎癥介質(zhì)的釋放增強平滑肌細胞β2受體的反應性糖皮質(zhì)激素的作用機制香煙煙霧氧化應激NF-κB糖皮質(zhì)激素受體HDAC2糖皮質(zhì)激素組蛋白乙酰化炎癥因子擴增炎性基因e.g.IL-8,MMP-9糖皮質(zhì)激素抗炎機制香煙煙霧氧化應激NF-κB組蛋白乙?；仔曰騟.g.IL-8,MMP-9HDAC2↑炎癥氧化應激對糖皮質(zhì)抗炎的影響ItoKetal:NEnglJMed2005

糖皮質(zhì)激素的抗炎作用機制——經(jīng)典途經(jīng)、非經(jīng)典途徑細胞外細胞質(zhì)皮質(zhì)類固醇延遲反應（基因/經(jīng)典途徑）快速反應（非基因/非經(jīng)典途徑）蛋白質(zhì)合成ECmGRHsp90DcGRmRNADNAABLBDDBDLBDDBDRENF-κBAP-1細胞核G.Horvathetal.Inhaledcorticosteroids:effectsontheairwayvasculatureinbronchialasthma.EurRespirJ2006;27:172–187高劑量激素才可啟動非經(jīng)典途徑，快速起效1兩種糖皮質(zhì)激素受體特性比較與胞內(nèi)受體啟動的經(jīng)典途徑比較，通過膜受體啟動的非經(jīng)典途徑，能快速起效1膜受體的數(shù)量和結(jié)合力均小于胞內(nèi)受體，高劑量激素才可能啟動非經(jīng)典途徑2-31.劉曉鳴，等.糖皮質(zhì)激素膜受體的研究進展.國外醫(yī)學兒科學分冊.2004；31(4)：221-223.2.ButtgereitF,etal.Standardisednomenclatureforglucocorticoiddosagesandglucocorticoidtreatmentregimens:

currentquestionsandtentativeanswersinrheumatology.AnnRheumDis,2002;61;718-722.3.ButtgereitF,etal.Rapidglucocorticoideffectsonimmunecells.Steroids,2002;67:529-534.布地奈德具有適當?shù)乃苄院褪荏w高親和力的特點，在氣道局部的抗炎作用強卞如濂，唐法娣主編，呼吸管理學新論，北京；人民衛(wèi)生出版社，2004：56布地奈德的酯化作用可有效維持局部藥物濃度，抗炎持久BrattsandR,etal.TheRoleofIntracellularEsterificationinBudesonideOnce-DailyDosingandAirwaySelectivity.ClinTher,2003,25:C28-C41.不推薦的霧化藥物α-糜蛋白酶無證據(jù)，無配伍相關數(shù)據(jù)，禁用超聲霧化氨溴索我國廣泛應用，需專用吸入劑，禁用超聲霧化地塞米松水溶性大，肺沉積率低，局部抗炎差，HAP軸抑制明顯茶堿對氣道上皮刺激，禁用霧化中成藥注射液無證據(jù)，無配伍相關數(shù)據(jù)，不推薦霧化成人慢性氣道疾病霧化吸入治療專家組.成人慢性氣道疾病霧化吸入治療專家共識.中國呼吸與危重監(jiān)護雜志.2012;11(2):105-110.支修益等.胸外科圍手術(shù)期祈禱管理專家共識（2012年版）.中國胸心血管外科臨床雜志.2013;20(3):251-255藥物作用推薦級別糖皮質(zhì)激素降低氣道高反應性，抑制氣道炎癥，改善肺功能證據(jù)級別I類推薦級別A級支氣管擴張劑降低患者插管后的氣道壓力和氣道阻力，提高圍手術(shù)期安全性證據(jù)級別II類推薦級別B級黏液溶解劑稀化痰液，易于排痰，減輕炎癥反應，減少術(shù)后并發(fā)癥的