在耐藥挑戰(zhàn)下多黏菌素B的應(yīng)用價值

在耐藥挑戰(zhàn)下多黏菌素B的應(yīng)用價值主要內(nèi)容1耐藥革蘭陰性菌感染迫切需求多黏菌素Ｂ2XDR-GNB感染的抗菌治療原則3多黏菌素Ｂ臨床應(yīng)用策略4案例分享耐藥菌挑戰(zhàn)已經(jīng)成為公共衛(wèi)生熱點WHO發(fā)布全球耐藥性細菌報告：情況極為嚴峻！

2014年4月，世衛(wèi)組織（WHO）發(fā)布了史上最完整的基于114個WHO會員國資料的《2014全球抗菌藥物耐藥調(diào)查的報告》抗菌藥物的廣泛耐藥性，已經(jīng)出現(xiàn)在世界上每一個角落WorldHealthOrganization2014.ANTIMICROBIALRESISTANCEGlobalReportonsurveillance

《Nature》關(guān)注末日危機：后抗生素時代即將到來:即使是普通感染和輕傷感染也有可能致命耐藥挑戰(zhàn)已經(jīng)成為公共衛(wèi)生熱點到2050年，各大洲每年死于細菌耐藥的人數(shù)2014年抗生素耐藥回顧基于至2014年的數(shù)據(jù)進行的預(yù)測，2017WHO新型抗生素研發(fā)重點病原體清單1類重點：極為重要

1.碳青霉烯類藥物耐藥鮑曼不動桿菌

2.碳青霉烯類藥物耐藥綠膿桿菌

3.碳青霉烯類藥物耐藥、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）腸桿菌科2類重點：十分重要

1.萬古霉素耐藥屎腸球菌

2.甲氧西林耐藥、萬古霉素中介和耐藥金黃色葡萄球菌

3.克拉霉素耐藥幽門螺旋桿菌

4.氟喹諾酮類藥物耐藥彎曲菌屬

5.氟喹諾酮類藥物耐藥沙門氏菌

6.頭孢菌素耐藥、氟喹諾酮類藥物耐藥淋病奈瑟菌3類重點：中等重要

1.青霉素不敏感肺炎鏈球菌

2.氨芐西林耐藥流感嗜血桿菌

3.氟喹諾酮類藥物耐藥志賀氏菌屬革蘭陰性菌73％（57320/78955）革蘭陽性菌27％（21635/78955）胡付品,中國感染與化療雜志CHINET2014（73）臨床分離菌中革蘭陰性桿菌所占比例（%）臨床面臨問題：革蘭陰性菌占臨床分離的近3/4--“陰盛陽衰”CHINET2015（70）CHINET2016（72）

胡付品CHINET2005-2016革蘭陰性菌的構(gòu)成%歷年來監(jiān)測的革蘭陰性桿菌（CHINET2005-2016）

（主要細菌分離率，腸桿菌科3個，非發(fā)酵菌3個）大腸埃希菌（3949~）肺炎克雷伯菌（2136~）鮑曼不動桿菌（2016~）銅綠假單胞菌（2646~）陰溝腸桿菌（641~）嗜麥芽窄食單胞菌（1088~）CHINET歷年肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌對碳青霉烯類耐藥趨勢CHINET數(shù)據(jù)顯示，肺炎克雷伯菌和鮑曼不動桿菌對亞胺培南和美羅培南的耐藥率呈逐年上升趨勢，但亞胺培南的耐藥率低于美羅培南。而銅綠假單胞菌對碳青霉烯耐藥率呈下降趨勢耐藥率(%)1.CHINET中國細菌耐藥性監(jiān)測(2016年上半年).2.張祎博中國感染與化療雜志2016,16(2):141-1453.胡付品等,中國感染與化療雜志2016;16(6):685-6944.張輝等.中國感染與化療雜志.

2016,16(4):429-436亞胺培南美羅培南銅綠假單胞菌鮑曼不動桿菌肺炎克雷伯菌主要內(nèi)容1耐藥革蘭陰性菌感染迫切需求多黏菌素Ｂ2XDR-GNB感染的抗菌治療原則3多黏菌素Ｂ臨床應(yīng)用策略4案例分享多重耐藥性分類MDRXDRPDR3類以上抗生素耐藥僅多黏菌素、替加環(huán)素敏感全耐藥MagiorakosAP,ClinMicrobiolInfect2012,18:2682.盡量根據(jù)藥敏結(jié)果選擇敏感抗菌藥；在所有藥物均不敏感時，選擇中介或有一定抑菌圈或最低抑菌濃度（MIC值）較接近敏感（或中介）折點的抗菌藥，大劑量聯(lián)合治療治療原則3.聯(lián)合用藥，XDR-GNB感染常需聯(lián)合使用抗菌藥4.根據(jù)PK/PD原理設(shè)定給藥方案，如增加給藥劑量、延長某些抗菌藥的滴注時間5.肝腎功能異常者、老年人，抗菌藥物的劑量應(yīng)作適當調(diào)整6.盡可能消除感染的危險因素，積極處理原發(fā)疾病XDR-GNB感染的抗菌治療原則1.臨床標本中分離到XDR-GNB，特別是XDR鮑曼不動桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌時，首先應(yīng)區(qū)分是感染還是定植首先要區(qū)分是感染還是定植應(yīng)根據(jù)耐藥菌的MIC值選擇抗菌藥物早期聯(lián)合治療應(yīng)用PK/PD指導(dǎo)合理用藥充分的劑量和療程引流支持對癥ClinMicrobiolInfect2016,22:s15-s25聯(lián)合用藥時抗菌藥物應(yīng)具備的條件為使抗菌藥物聯(lián)合時在體內(nèi)能達到滿意的協(xié)同作用，用于治療的藥物最好具備下列條件：聯(lián)合應(yīng)用的兩者中至少一種對病原微生物具較好的抗菌活性；高度耐藥的抗菌藥不應(yīng)該用于聯(lián)合；病原菌對兩者無交叉耐藥性，體外試驗呈協(xié)同或累加作用；兩者具相似的藥代動力學(xué)特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于兩者在體內(nèi)發(fā)揮協(xié)同作用；1234多重耐藥菌醫(yī)院感染預(yù)防與控制中國專家共識病原菌宜選藥物備選藥物多重耐藥不動桿菌多黏菌素B或E替加環(huán)素舒巴坦及含舒巴坦的復(fù)合制劑、四環(huán)素類、氨基苷類、碳青霉烯類、喹諾酮類、頭孢菌素類多重耐藥銅綠假單胞菌多黏菌素抗假單胞菌青霉素類及酶抑制劑復(fù)合制劑、抗假單胞菌頭孢菌素及其酶抑制劑復(fù)合制劑、抗假單胞菌碳青霉烯類、單環(huán)酰胺類、抗假單胞菌喹諾酮類、氨基苷類黃勛等.中國感染控制雜志.2015,14(1):1-9XDR革蘭陰性桿菌感染的實驗室診斷、臨床管理和感染控制：中國專家共識ClinMicrobiolInfect.2016;22(S1):S15-S25病原菌兩藥聯(lián)合三藥聯(lián)合XDR腸桿菌科細菌多黏菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合替加環(huán)素+多黏菌素+碳青霉烯多黏菌素+碳青霉烯類多黏菌素+替加環(huán)素多黏菌素+磷霉素XDR鮑曼不動桿菌多黏菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合亞胺培南+利福平+（多黏菌素或妥布霉素）多黏菌素+碳青霉烯類多黏菌素+替加環(huán)素XDR銅綠假單胞菌多黏菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合多黏菌素+抗PAβ-內(nèi)酰胺類多黏菌素+抗PAβ-內(nèi)酰胺類+環(huán)丙沙星多黏菌素+環(huán)丙沙星多黏菌素+抗PAβ-內(nèi)酰胺類+磷霉素多黏菌素+磷霉素多黏菌素靜滴+碳青霉烯類+多黏菌素霧化吸入多黏菌素+利福平對于XDR革蘭陰性菌所致感染，多黏菌素均為最主要治療藥物，共識推薦以多黏菌素為基礎(chǔ)的兩藥或三藥聯(lián)合2016年IDSA/ATS臨床實踐指南：

成人HAP和VAP管理KalilAC,etal.ClinInfectDIS.2016July14

對于銅綠假單胞菌導(dǎo)致的HAP/VAP，建議依據(jù)抗菌藥物敏感性選擇一種抗菌藥物明確治療（非經(jīng)驗性治療）。（強推薦，低質(zhì)量證據(jù)）備注：在泛耐藥銅綠假單胞菌廣泛流行機構(gòu)，日常藥敏試驗必須包含多黏菌素類（多黏菌素B和黏菌素）不動桿菌屬導(dǎo)致的HAP/VAP如果僅對多黏菌素類敏感，建議靜脈給予多黏菌素類（多黏菌素B或黏菌素）（強推薦，低質(zhì)量證據(jù)），同時建議輔助吸入黏菌素（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。不動桿菌屬導(dǎo)致的HAP/VAP，不建議使用替加環(huán)素。（強推薦，低質(zhì)量證據(jù)）碳青霉烯耐藥菌導(dǎo)致的HAP/VAP如果僅對多黏菌素類敏感，建議靜脈給予多黏菌素類（多黏菌素B或黏菌素）（強推薦，中等質(zhì)量證據(jù)），同時建議輔助吸入黏菌素（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。KalilAC,etal.ClinInfectDIS.2016July142016年IDSA/ATS臨床實踐指南：

成人HAP和VAP管理KalilAC,etal.ClinInfectDIS.2016July14碳青霉烯耐藥菌所致HAP/VAP推薦多黏菌素理由：

靜脈給于多黏菌素B或黏菌素是碳青霉烯耐藥菌所致HAP/VAP的標準治療，因為這些病原菌的體外藥敏結(jié)果往往只對多黏菌素類敏感。系統(tǒng)研究顯示沒有其它可替代抗生素效果優(yōu)于靜脈給于多黏菌素。主要內(nèi)容1耐藥革蘭陰性菌感染迫切需求多黏菌素Ｂ2XDR-GNB感染的抗菌治療原則3多黏菌素Ｂ臨床應(yīng)用策略4案例分享多黏菌素Ｂ多黏菌素（polymyxin）是發(fā)現(xiàn)于多黏桿菌培養(yǎng)液中的抗菌性多肽，有A、B、C、D、E五種。目前僅多黏菌素B和多黏菌素E用于臨床。[1]KadyPhe,etal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy2014,58(5):2740–2746[2]Zavascki,etal.ClinicalInfectiousDiseases2008,47:1298–1304[3]LiJ,NationRL,TurnidgeJD,etal.LancetInfectDis2006;6:589–601近年來，由于產(chǎn)碳青霉烯酶的耐藥革蘭陰性菌的增加，可供臨床選擇的抗生素越來越少。多黏菌素作為一種重要的抗生素又回到了臨床一線。腎毒性也遠低于上世紀的發(fā)現(xiàn)，甚至低于氨基糖苷類。雅樂-注射用硫酸多黏菌素B是目前國內(nèi)唯一的多黏菌素針劑。

獨特的抗菌機制抗菌活力相關(guān)的3個關(guān)鍵性結(jié)構(gòu)：帶有正電荷的氨基酸、肽環(huán)及脂肪酸側(cè)鏈主要作用于細菌的細胞膜，使胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏而起殺菌作用，多黏菌素Ｂ為殺菌劑，對生長繁殖期和靜止期細菌均有殺滅作用，且拮抗內(nèi)毒素FalagasME,KasiakouSK.ClinInfectDis.2005;40(9):1333-41.殺菌機制：分子中聚陽離子環(huán)可與脂多糖的脂A發(fā)生作用，插入細胞膜的磷脂中，破壞細胞的完整性，導(dǎo)致細菌胞膜通透性增加，使細胞內(nèi)的重要物質(zhì)外漏而起殺菌作用

雅樂?體外抗菌活性2016年上半年CHINET全國細菌耐藥性監(jiān)測報告注：大腸埃希菌2021株（血液標本），克雷伯菌屬1270株（血液標本），銅綠假單胞

菌5831株，不動桿菌屬（鮑曼不動桿菌90.2%）8060株多黏菌素對四種常見革蘭陰性菌均保持高度敏感藥品品質(zhì)提升半個世紀工藝提升，領(lǐng)先的質(zhì)量控制系統(tǒng)原料及制劑符合USP/EP雙重標準原料進口全球最大的多黏菌素原料及制劑供應(yīng)商多黏菌素原料為生物發(fā)酵制品，其成分復(fù)雜、在工業(yè)上分離純化的難度極大。該產(chǎn)品對生產(chǎn)工藝要求較高，國內(nèi)尚無成型技術(shù)雅樂?原料進口自丹麥Xellia多黏菌素治療XDR-AB肺炎的回顧性研究2009年1月至2012年12月期間，泰國一家醫(yī)院236例成人XDR-AB肺炎（其中HAP45%，VAP55%）患者患者回顧性隊列研究，其中52例未接受有效藥物治療，184接受多黏菌素為基礎(chǔ)的治療。KhawcharoenpornT,etal.IntJAntimicrobAgents.2014;43(4):378–82.多黏菌素為基礎(chǔ)治療提高患者生存率52例未接受有效藥物治療患者生存率0%KhawcharoenpornT,etal.IntJAntimicrobAgents.2014;43(4):378–82.多黏菌素+舒巴坦（65%）多黏菌素+碳青霉烯（60%）多黏菌素+替加環(huán)素（53%）以多黏菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療顯著提高XDR-AB肺炎患者生存率101例XDR-AB和XDR-PA嚴重感染患者(其中XDR-AB83例，XDR-PA18例)68例（67.3％）接受多黏菌素B單藥治療33例（32.7％）接受多黏菌素B為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合治療MariaHelenaRigattoetal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy.2015October.59(10)251例ICU住院患者（XDR-AB和XDR-PA）2013年2月1日至2014年1月31日期間的隊列研究，共計251例疑似XDR-AB和XDR-PA感染患者，符合入組條件101例患者給予靜脈多黏菌素治療(>48h):單藥治療組：單用多黏菌素B治療（n=68）聯(lián)合治療組：多黏菌素B為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合方案(n=33）BrazJInfectDis.2017Jan-Feb;21(1):1-6.多黏菌素B聯(lián)合治療患者死亡率更低(P=0.03)聯(lián)合治療組（灰線）死亡率為18.5/1,000患者/天；單藥治療組（黑線）死亡率為36.4/1,000患者/天。（P=0.02）MariaHelenaRigattoetal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy.2015October.59(10)研究結(jié)論：聯(lián)合治療與30天死亡率獨立相關(guān)。（以多黏菌素B為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療降低患者30天死亡率）聯(lián)合治療組單藥治療組生存曲線生存獲益來自于多黏菌素B的聯(lián)用聯(lián)合治療組（n=33）：根據(jù)CLSI，除了一株分離株（對于美羅培南為4mg/L，MIC為中介），

其余菌株在體外對這些抗菌藥物均耐藥（MIC≥32mg/L）；利福平MIC>16mg/L

所以，聯(lián)合治療組的生存獲益來自于多黏菌素B的聯(lián)用。MariaHelenaRigattoetal.AntimicrobialAgentsandChemotherapy.2015October.59(10)CR/XDR-早期恰當治療方案對于CR/XDR-AB治療累計的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)強烈顯示：延遲恰當治療方案將顯著增加患者死亡率ViehmanJA,etal.Drugs.2014;74(12)：1315-33.患者死亡率(%)數(shù)據(jù)來源于一項臺灣感染CR/XDR-AB血流感染的臨床研究延遲恰當治療方案CR-陰性菌：從目標性、挽救性治療方案到

早期經(jīng)驗性治療方案的轉(zhuǎn)變ViehmanJA,etal.Drugs.2014;74(12)：1315-33.根據(jù)目前臨床實踐證實：對于CR/XDR的治療方案(多粘菌素)治療方案：應(yīng)從目標性或挽救性治療方案轉(zhuǎn)移到經(jīng)驗性治療方案2014.1.1-2017.1.1湘雅二醫(yī)院RICU使用多粘菌素的患者共16例

研究對象女5例男11例患者一般特征患者總數(shù)16例，其中男性11例（68.8%），女性5例(31.3%)。平均年齡65.94歲，年齡最小為59歲，最大為84歲。基礎(chǔ)疾病疾病名稱例數(shù)COPD5支氣管擴張3肺間質(zhì)病變1肺結(jié)核1高血壓3冠心病1糖尿病1腦血管疾病2腫瘤2頸脊髓損傷1患者往往有多種疾病合并，肺部疾病有10例，占50%感染部位例數(shù)肺部13肺部+血液3感染部位16例患者均患有肺部感染，其中有3例患者合并有敗血癥結(jié)局例數(shù)好轉(zhuǎn)出院11死亡及進展5預(yù)后16例患者中，其中11例患者好轉(zhuǎn)出院。ICU停留時間（x±s）為35.88±23.52d病原菌種類株數(shù)MDR多粘菌素敏感微生物清除鮑曼不動桿菌1010103（4株未做）銅綠假單胞菌968（1株未做）0（2株未做）肺炎克雷伯菌1111嗜好麥芽窄食單胞菌1011總數(shù)2117205

上述病原菌為使用多粘菌素前所培養(yǎng)出的細菌，共21株，其中兩株鮑曼及一株銅綠為血培養(yǎng)陽性，多重耐藥菌共有17例。20株病原菌對多粘菌素敏感，其中有1株未做多粘菌素藥敏測定。

16例患者中有6例為為混合G-感染，以銅綠合并鮑曼最常見，共4例，其他分別為鮑曼+肺克、銅綠+嗜麥芽窄食單胞菌各1例。微生物清除：至少1次痰培養(yǎng)或至少2次重復(fù)血培養(yǎng)無菌或生長不同細菌。使用多粘菌素后重復(fù)培養(yǎng)陰性或生長不同細菌的為5株，占23.8%多粘菌素的使用種類單次劑量頻次例數(shù)首劑加倍例數(shù)療程（天）多粘菌素B（萬單位）35q12h10平均天數(shù)為7.9d，2-13d50q12h8150q8h20多粘菌素E（mg）150qd21平均天數(shù)為6.8d，4-10d150q12h32聯(lián)合用藥聯(lián)用抗生素例數(shù)敏感+中度敏感頭孢他啶22亞胺培南西司他汀21舒普深11美羅培南10替加環(huán)素32（1例未做）哌拉西林他唑巴坦52（3例未做）復(fù)方新諾明10（1例未做）磷霉素10阿奇霉素10（未做）合計178聯(lián)用抗生素藥敏測定與多粘菌素藥敏測定的結(jié)果為同一次培養(yǎng)結(jié)果毒副作用16例患者中，14