第三章-乳劑(四)

第三章口服液體制劑(四)Lecturer:Dr.Zhangli第六節(jié)乳劑掌握口服乳劑處方設(shè)計依據(jù)，常用乳化劑種類及應(yīng)用，制備方法；熟悉乳劑物理穩(wěn)定性影響因素與評價方法；了解乳劑形成理論。乳劑定義乳化劑特點種類組成特征一、概述（一）含義乳劑*（emulsions）系指互不相溶的兩相液體混合，其中一相液體以液滴狀態(tài)分散于另一相液體中形成、通常供口服的非均相液體制劑。兩相中通常一相是水或水溶液，稱為水相，用W表示；另一相是油或與水不相溶的其它有機液體，稱為油相，用O表示。當水相以液滴狀態(tài)分散于油相時，稱為油包水型(W/O)乳劑；

當油相以液滴狀態(tài)分散于水相時，稱為水包油型(O/W)乳劑。形成液滴的一相稱為分散相（dispersedphase）、內(nèi)相（internalphase）、非連續(xù)相（discontinuousphase）；另一相則稱為分散介質(zhì)（dispersedmedium）、外相（externalphase）、連續(xù)相（continuousphase）。

分散非均相一種另一種乳劑均相（溶液）一般分散相液滴在0.1~10μm之間，形成不透明的乳白色液體；口服的乳劑粒徑可達十幾至數(shù)十微米?？偙砻娣e大，表面自由能增高，因此，乳劑屬熱力學不穩(wěn)定系統(tǒng)。另外，乳劑中的兩相由于相對密度相差較大，受重力作用，液滴在連續(xù)相或發(fā)生沉降，或發(fā)生上浮，因此，乳劑又屬動力學不穩(wěn)定系統(tǒng)。特征熱力學不穩(wěn)定體系——聚集動力學不穩(wěn)定體系——沉降或漂浮乳化技術(shù)：普通乳劑、復乳（multipleemulsion）、亞微乳、微乳（microemulsion）或膠束乳（micellaremulsion）。普通乳劑：O/W

、W/O

、主要取決于乳化劑在兩相中的溶解度及相對潤濕性。復乳W/O/W或O/W/O亞微乳0.1~0.5μm靜脈注射乳微乳0.01~

0.1μm乳劑粒徑在膠體分散系范圍，形成透明的或半透明的液體?；拘蚈/WW/O乳劑的種類復合型W/O/WO/W/O內(nèi)相外相內(nèi)相外相水包油油包水水包油包水油包水包油乳劑種類——根據(jù)大小分類1.普通乳—1～100

m。2.亞微乳—

0.1～1.0

m3.毫微乳—

10～100nm

納米乳

4.復乳

—

50μm以下

W/O/W

、

O/W/O

O/W型乳劑W/O型乳劑外觀乳白色油狀色近似稀釋可用水稀釋可用油稀釋導電性導電不導電或幾乎不導電水溶性顏料外相染色內(nèi)相染色油溶性顏料內(nèi)相染色外相染色O/W型乳劑和W/O型乳劑的區(qū)別（二）類型鑒別①液滴的分散度高ー吸收快、藥效好，生物利用度高②油性藥物的乳劑ー計量準確，服用方便③O/W型乳劑—可掩蓋不良味道④外用乳劑ー改善皮膚、粘膜的透過性，減少刺激⑤靜脈注射乳劑ー體內(nèi)分布快、有靶向性（三）特點

二.乳劑形成原理（一）吸附乳化膜理論

乳化（emulsification）是通過外力（攪拌或機械能）將一種液體均勻分散于另外一種互不相溶的液體中形成乳劑的過程。

外力對系統(tǒng)做的功：

W=ΔAσL-L

ΔA為系統(tǒng)增加的總表面積，σL-L為液-液表面張力。W即代表系統(tǒng)增加的表面自由能。降低系統(tǒng)的表面張力：①加入表面活性劑：定向吸附在液-液界面，降低σL-L

，降低表面自由能。②加入高分子物質(zhì)或一些固體粉末：

a.吸附在液滴表面，降低表面張力

b.使液滴帶電形成雙電層結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生斥力

c.形成牢固的吸附膜，產(chǎn)生空間位阻效應(yīng)

d.增加乳劑外相的粘度

乳劑形成的必備條件：外力作用和乳化劑

O/W型乳劑中形成四種類型的界面吸附膜

1.單分子乳化膜表面活性劑類乳化劑被吸附于乳滴表面，有規(guī)律地定向排列，形成單分子乳化膜，明顯地降低了表面張力，并可防止液滴相遇時合并，增加了乳劑的穩(wěn)定性。①單分子乳化膜圖3-6O/W型乳劑中乳化膜類型離子型表面活性劑乳化劑，形成的單分子乳化膜是離子化的，由于同種電荷相互排斥，阻止乳滴合并，而使乳劑更加穩(wěn)定。非離子型表面活性劑作乳化劑所形成的單分子乳化膜，由于從溶液中吸附離子，也可以帶電。單分子乳化膜高分子化合物作乳化劑可以在分散的乳滴周圍形成多分子乳化膜。但并不能有效地降低表面張力，形成的多分子乳化膜象在乳滴周圍包了一層衣，能有效地阻礙乳滴的合并。另外，高分子化合物還可增加連續(xù)相的粘度，有利于提高乳劑的穩(wěn)定性，如明膠、阿拉伯膠等。②多分子乳化膜固體微粒作乳化劑時，由于它對水相和油相有不同的親和力，因此對油水兩相表面張力有不同程度的降低，在乳化過程中固體微粒被吸附于乳滴表面，形成固體微粒乳化膜，阻止乳滴合并，增加乳劑的穩(wěn)定性。如二氧化硅、硅皂土、氫氧化鎂等。

④復合凝聚膜③固體微粒乳化膜乳化劑對乳劑的類型的影響乳化劑的類型和乳化劑的HLB值；形成乳化膜的牢固性、相容積比、溫度、制備方法等。乳化類劑的決定因素：（二）乳劑類型1.乳化劑的類型及HLB值Bancroft規(guī)則：使乳化劑潤濕或溶解的較多的一相是連續(xù)相，界面膜也是穩(wěn)定乳化劑的基本因素。２.相體積分數(shù)

phasevolumefraction是指內(nèi)相占乳劑總體積的分數(shù)，常用Φ表示。

Φ在20%~50%。

油相所占體積若小于26%，則易形成O/W型乳劑

水相的體積小于26%時，容易形成W/O型乳劑

相同條件下O/W型乳劑比W/O型乳劑更易于形成，而且穩(wěn)定。W/O型乳劑中水相的比例只能低于40%，否則乳劑不穩(wěn)定。三、乳化劑的應(yīng)用（一）乳化劑的基本要求有較強的乳化能力，能顯著降低油水兩相的表面張力。能使液滴帶電，具有適宜的ξ-電位，產(chǎn)生斥力。能在液滴表面形成牢固的乳化膜

乳化劑的基本要求①有較強的乳化能力：油水兩相間的界面張力↓↓↓

形成牢固的乳化膜②有一定的生理適應(yīng)能力：無毒，無刺激性（口服、外用、注射給藥）③受各種因素的影響?。核?、堿、輔助乳化劑等上述條件可作為選擇或評價乳化劑的標準無毒，刺激性小，易得?；瘜W性質(zhì)穩(wěn)定。不易受pH值及溫度變化的影響。

（二）常用的乳化劑

1.高分子化合物

⑴阿拉伯膠O/W乳化劑，常與西黃蓍膠、果膠、瓊脂等混合

⑵西黃蓍膠O/W型乳化劑，水溶液具有較高的粘度，一般與阿拉伯膠合用。

⑶明膠

⑷磷脂從蛋黃中提取，磷脂酰膽堿含量高時可作為O/W型乳化劑，而肌醇磷脂含量高時則作為W/O型乳化劑。

⑸杏樹膠

⑹膽固醇

⑺其它2.表面活性劑類⑴陰離子型表面活性劑極性親水非極性疏水Na+-陰離子型非離子型活性部位（-）O/W型：硬脂酸鈉、硬脂酸鉀、油酸鈉、油酸鉀、十二烷基硫酸鈉等。W/O型：硬脂酸鈣常用于外用乳劑?、品请x子型表面活性劑脂肪酸山梨坦——（W/O型）（司盤SPAN）3-8W/OO/WSPAN20、40常與吐溫配伍W/OSPAN60、65與吐溫配伍聚山梨酯——（O/W型）聚氧乙烯脂肪酸酯類（Myrij）——（O/W型）聚氧乙烯脂肪醇醚類（Brij）——（O/W型）聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類——（O/W型）

非離子型乳化劑的特點：

內(nèi)服：無毒性

靜脈：毒性（溶血）使用受限PluronicF68：

毒性小、靜脈給藥可能微細不溶性固體粉末，可聚集在油-水界面形成固體微粒膜3.固體粉末類固體粉末與水相的接觸角決定乳劑型！θ<90°時形成O/W型乳劑如氫氧化鎂、氫氧化鋁、二氧化硅等θ>90°則形成W/O型乳劑如氫氧化鈣、氫氧化鋅、炭黑等二種類型：⑴增加水相粘度的：

如HPC、CMC－Ｎa、阿拉伯膠等⑵增加油相粘度的：

如鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸等

目的：防止液滴的合并，提高穩(wěn)定性輔助乳化劑乳化劑的選擇（1）根據(jù)乳劑的類型選擇（2）根據(jù)乳劑的給藥途徑選擇①口服乳劑②外用乳劑③注射用乳劑

（3）混合乳化劑的選擇（三）乳化劑HLB值的測定和計算

1.試驗測定法

乳化法

混合物的HLBA·B計算公式上式中：

WA——乳化劑A的重量（或百分重量）

WB——乳化劑B的重量（或百分重量）

HLBA——乳化劑A的HLB值

HLBB——乳化劑B的HLB值應(yīng)用①計算混合乳化劑HLB值。②易判別乳劑類型。③已知所需HLB值，計算乳化劑用量。④調(diào)節(jié)HLB值以滿足要求。使用原則：①不能用于含有離子型表面活性劑的混合HLB②常用一些高分子物質(zhì)增粘，如CMC-Na2.HLB基團數(shù)法Davies法HLB=7+

親水－

親油

如：十二烷基硫酸鈉的HLB值為：

HLB=7+38.7－(0.475

12)=40.0混合乳化劑中HLB值的調(diào)節(jié)

HLBー親水親油平衡值親油性

親水性

０２０PEG石蠟油相乳化所需的HLB值油相O/W型W/O型油相O/W型W/O型月桂酸16-凡士林94蜂蠟124無水羊毛脂108鯨蠟醇15-硬脂酸15~18-硬脂醇14

棉子油105液體石蠟（輕）10.54蓖麻油14-液體石蠟（重）10~124亞油酸16-油酸17-

1.最適HLB值——使用混合乳化劑

2.混合乳化劑的HLB有加合性注陰離子型和陽離子型乳化劑不能混合使用——反應(yīng)！四、口服乳劑處方設(shè)計的依據(jù)

乳劑的類型和藥物的性質(zhì)及對HLB值的要求；油、水兩相的體積比（相體積分數(shù)）

增稠劑（調(diào)整連續(xù)相的粘度）；防腐劑、抗氧劑、矯味劑。（一）乳化劑的選擇1.根據(jù)乳劑的類型選擇

口服乳劑一般為O/W型乳劑

2.根據(jù)乳劑給藥途徑選擇

天然親水性高分子：阿拉伯膠、西黃蓍膠

毒性小的非離子表面活性劑類乳化劑：脂肪酸山梨坦類、聚山梨酯類、平平加O、泊洛沙姆等。

3.根據(jù)乳化劑性能選擇

4.混合乳化劑的選擇（二）相體積分數(shù)

乳劑的相體積分數(shù)一般在20%~50%之間

油相體積小于26%時，容易形成O/W型乳劑；水相的體積小于26%時，容易形成W/O型乳劑。（三）其它成分

O/W型，可以在水相中加入親水性高分子物質(zhì)，如西黃蓍膠、明膠、纖維素類等，使乳劑具有觸變性。

抗氧劑：水溶性：焦亞硫酸鈉、抗壞血酸、鹽酸半胱氨酸、硫代甘油；油溶性：卵磷脂、抗壞血酸棕櫚酸酯、沒食子酸丙酯、二叔丁對甲酚等。防腐劑：羥苯酯類、苯甲酸類等。

五、乳劑的制備工藝及其影響因素

（一）常用的制備方法

1.手工法

以膠類作為乳化劑制備乳劑的方法多用阿拉伯膠與西黃蓍膠的混合物油中乳化劑法（干膠法）

干膠法

初乳中油:水:膠植物油類的比例是4:2:1

揮發(fā)油類的比例是2:2:1

液體石蠟的比例是3:2:1乳化劑油混合水初乳乳劑水油中乳化劑法魚肝油乳處方：魚肝油50ml阿拉伯膠12.5g西黃蓍膠0.7g杏仁油0.1ml甜菊糖0.01g氯仿0.2ml蒸餾水a(chǎn)d100ml魚肝油4份

50ml阿拉伯膠1份

12.5ml+↓研勻↓一次加入兩份水（25ml）初乳↓加水至1000ml氯仿、杏仁油、西黃蓍膠魚肝油丸乳化劑水混合油初乳乳劑水水中乳化劑法水中乳化劑法（濕膠法）2.新生皂法：Na、K、三乙銨的一價鹽形成O/W型二價或二價以上形成W/O型，NaOH，KOH或三乙醇胺一價皂[O/W型乳化劑]Ca(OH)2二價皂[W/O型乳化劑]植物油水相(含堿)攪拌或振搖乳劑復方苯氧乙醇乳油相水相>混合加熱至45-60℃，混合攪拌。主要用于皮膚或黏膜，殺菌，燒傷、燙傷、潰瘍。處方：苯氧乙醇2ml硬脂酸5g蓖麻油1g濃魚肝油0.5g甘油5g三乙醇胺0.8g蒸餾水85.6g適用于：含表面活性劑的乳劑的制備乳化劑水相混合油相乳劑3.兩相交替加入法向乳化劑中每次少量交替地加入水或油。天然高分子類乳化劑、固體粉末乳化劑。4.機械法

將油相、水相、乳化劑混合后用乳化機械制成乳劑。

（1）攪拌

（2）高壓乳勻機：強大推動力將兩相液體通過乳勻機（3）膠體磨：高速旋轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)子和定子之間的縫隙產(chǎn)生強大剪切力

(4)超聲波乳化：10~15kHz高頻振動

油相＋水相＋乳化劑乳化機在機械力作用下形成乳劑：成形、粒度乳劑5.乳劑的后處理①乳化劑的性質(zhì)乳化劑的HLB值乳化劑的溶解度(二)乳劑制備的影響因素②乳化劑的用量——影響液滴大小

常用量：

5－100g/L；③相容積比（φ）

適宜相容積比：

40～60%；普通74%以下。

50%穩(wěn)定、

20%以下不穩(wěn)定。

74%以下的條件下：

Φ值大時分層速度慢——穩(wěn)定！相容積比(φ)＝分散相體積乳劑的總體機×100％④乳化溫度和時間時間過長：易絮凝其它:成分，制備方法溫度：通常制備溫度：７０℃左右溫度高ー粘度下降

有利于乳劑的形成

缺點ー膜膨脹，穩(wěn)定性下降

非離子性乳化劑ー不能超過曇點（三）乳劑中藥物的加入方法

根據(jù)藥物溶解性能①溶于水或溶于油②不溶于水、油，則碾成細粉六、乳劑的不穩(wěn)定性熱力學不穩(wěn)定體系{化學：氧化，酸敗物理：分層，絮凝，轉(zhuǎn)相，合并與破壞乳劑的物理穩(wěn)定性分層絮凝轉(zhuǎn)相合并、破壞酸?。ㄒ唬┓謱?/p>

creaming長時間靜置后出現(xiàn)乳滴上浮或下沉的現(xiàn)象分散相和分散介質(zhì)之間的密度差。減小密度差，減小乳滴粒徑，增加外相黏度為可逆過程。分層放置——出現(xiàn)分散相粒子上浮或下沉的現(xiàn)象。也叫乳析

分層的主要原因：密度差（由重力產(chǎn)生）

輕輕振搖即能恢復成乳劑原來狀態(tài)

（界面膜、乳滴大小沒有變）－可逆過程

容易引起絮凝和破壞分層特點（二）絮凝

flocculationξ-電位的降低,可逆，乳劑的穩(wěn)定性已降低，破裂的前奏。絮凝乳滴聚集形成疏松的聚集體，經(jīng)振搖即能恢復成均勻乳劑現(xiàn)象?！閯┖喜⒌那白?。絮凝的主要原因：電解質(zhì)和離子型乳化劑（乳滴間的相互作用力）輕微振搖能恢復乳劑原來狀態(tài)；液滴大小保持不變，但表示著合并的危險性。加速分層速度，暗示著穩(wěn)定性降低。絮凝特點（三）轉(zhuǎn)相

phaseinversionO/W與W/O轉(zhuǎn)換原因：W/O型φ達到50%~60%時O/W型乳劑φ值達到90%轉(zhuǎn)相O/W型乳劑

W/O型乳劑W/OO/W乳化劑的性質(zhì)：

O/W型乳劑中加入氯化鈣

W/O型相容積比的變化：

W/O型乳劑——ф50%－60%時易轉(zhuǎn)相

O/W型乳劑——ф90%時易轉(zhuǎn)相轉(zhuǎn)相的原因：（四）合并與破壞coalescenceandbreaking合并：系指乳劑中乳滴的乳化膜破壞導致乳滴變大的過程。破壞：合并進一步發(fā)展使乳劑分為油、水兩相稱為破壞。雖加以振搖，不能恢復，不可逆。合并和破壞

合并——乳滴周圍的乳化膜破壞，液滴合并成大液滴乳劑的破裂——乳滴的合并進一步發(fā)展使乳劑分為油水兩相的現(xiàn)象合并和破裂是不可逆過程（乳化膜被破壞）

不可逆過程！乳劑在外界因素（光、熱、空氣）及微生物的作用下，使體系中油相或乳化劑等發(fā)生變化并引起變質(zhì)的現(xiàn)象稱酸敗。①乳化劑、油相的氧化。②微生物污染加防腐劑

酸敗抗氧劑防腐劑光、熱、空氣等微生物等變質(zhì)乳劑有效措施七、質(zhì)量控制與穩(wěn)定性評價

（一）口服乳劑的質(zhì)量要求

P111（二）口服乳劑的穩(wěn)定性評價

1.乳劑粒徑大小的測定

（1）顯微鏡測定法

（2）庫爾特計數(shù)器

（3）激光散射光譜（PCS）法

（4）透射電鏡（TEM）法

2.分層現(xiàn)象的觀察

4000r/min離心15min3.乳滴合并速率的測定

4、穩(wěn)定常數(shù)的測定乳劑的質(zhì)量判斷分層現(xiàn)