無菌制劑制備技術(shù)講解

無菌制劑制備技術(shù)目錄CONTENTS無菌制劑的概述01注射劑的制備02眼用制劑的制備03PART01無菌制劑的概述無菌制劑：

是指列有無菌檢查項目的制劑。無菌制劑概述最終滅菌工藝的為最終滅菌無菌制劑部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌無菌制劑按生產(chǎn)工藝可分為兩類51）注射用制劑

如注射劑、注射粉針、輸液等2）眼用制劑

如滴眼劑、眼膏劑、眼用膜劑等3）植入型制劑

如植入片等4）創(chuàng)面用制劑

如潰瘍、外傷及燒傷用溶液劑、軟膏劑、氣霧劑等5）手術(shù)用制劑

如止血海綿劑、骨蠟等無菌制劑按給藥途徑分類高風(fēng)險操作區(qū)，如無菌藥品灌裝區(qū)、放塞、無菌裝配或連接操作等區(qū)域物料應(yīng)當(dāng)由指定人員簽名批準(zhǔn)放行A級無菌配制和灌裝等高風(fēng)險操作A級潔凈區(qū)所處的背景區(qū)域。B級指無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)C級D級無菌藥品生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)潔凈度級別微生物監(jiān)測的動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)潔凈度級別浮游菌cfu/m3沉降菌（

90mm）cfu/4小時表面微生物接觸碟（

55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A級

1

1

1

1B級10555C級1005025－D級20010050－潔凈區(qū)環(huán)境要求空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/(個/m3）靜態(tài)動態(tài)≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA級352020352020

B級3520293520002900C級3520002900352000029000D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定潔凈區(qū)環(huán)境要求PART02注射劑的制備(一)注射劑概述(二)小容量注射劑的制備(三)大輸液的簡介(四)注射劑的質(zhì)量檢查(一)注射劑概述

注射劑的定義俗稱針劑，系指藥物與適宜的溶劑或分散介質(zhì)制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳濁液或混懸液，及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的無菌粉末或濃溶液的無菌制劑。注射劑的分類

溶液型注射劑水溶液、油溶液注射液乳狀液型注射劑水不溶性藥物混懸液型注射劑一般僅供肌肉注射注射用無菌粉末臨用前溶解，適于遇水不穩(wěn)定藥物注射用濃溶液供臨用前稀釋供靜脈滴注用的無菌濃溶液皮內(nèi)注射（ID）：注射于表皮和真皮之間；一次劑量小于0.2ml，常用于過敏性試驗或疾病診斷。皮下注射（SC）：注射于真皮與肌肉之間的松軟組織內(nèi)；水溶液為主，劑量1~2ml。肌肉注射（IM）：劑量1~5ml，刺激性大的藥物不宜使用。靜脈注射（IV）：不能添加抑菌劑，直接注入血管，起效最快，用作急救；靜推和靜滴，非水溶液、混懸液不能使用。脊椎腔注射：注射劑的滲透壓和pH應(yīng)與脊椎液相等，不含微粒，量不超過10ml.動脈內(nèi)注射：其他途徑：穴位注射、腹腔注射、關(guān)節(jié)腔注射、心內(nèi)注射。注射劑的給藥途徑優(yōu)點：作用迅速可靠；無首過效應(yīng)；適用于不宜口服藥物和不能口服的病人；發(fā)揮全身或局部定位作用；缺點：使用不便且產(chǎn)生疼痛；研制和生產(chǎn)過程復(fù)雜；安全性及機體適應(yīng)性差；成本較高注射劑的特點無菌：成品中不含活的微生物及芽孢無熱原（細(xì)菌內(nèi)毒素）：特別是供靜脈及脊柱注射的制劑無可見異物及不溶性微粒：不得有肉眼可見及顯微鏡下的異物、微粒安全性：無刺激、毒副作用穩(wěn)定性：物理穩(wěn)定性、化學(xué)穩(wěn)定性滲透壓摩爾濃度：與血漿滲透壓相等或接近其它：含量、色澤、裝量或裝量差異等應(yīng)符合有關(guān)規(guī)定(三無兩性一壓)注射劑的質(zhì)量要求熱原

熱原（pyrogen）是注射后能引起人體特殊致熱反應(yīng)的物質(zhì)。熱原的組成：微生物的一種內(nèi)毒素（endotoxin），是磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)的復(fù)合物，脂多糖是內(nèi)毒素的主要成分。

熱原的性質(zhì)1．耐熱性2．過濾性3．水溶性4．不揮發(fā)性5．其他

1.注射用水

2.原輔料3.容器、用具管道與設(shè)備4.制備過程與生產(chǎn)環(huán)境；5.輸液器具

熱原的去除方法1．高溫法2．酸堿法3．吸附法4．離子交換法5．凝膠過濾法6．反滲透法7．超濾法8．其他方法A性質(zhì)污染途徑BC去除方法熱原1.注射用原料

2.注射用溶劑

3.注射用附加劑

抗氧劑、抑菌劑、局部止痛劑、pH調(diào)節(jié)劑、等滲調(diào)節(jié)劑、其他附加劑注射用水注射用油其他注射用溶劑

必須符合《中國藥典》或國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所規(guī)定的各項要求注射劑處方組分注射用水制備方法

工藝流程

1.原水處理飲用水處理成為純化水

方法：A.離子交換法B.電滲析法C.反滲透法原水純化水注射劑用水滅菌注射用水1、注射用水◆注射用水：純化水經(jīng)蒸餾所得的水

1.質(zhì)量要求無菌無熱原澄明度安全性滲透壓pH5.0-7.0穩(wěn)定性降壓物質(zhì)（安全）采用70℃以上保溫循環(huán)儲存1、注射用水一般為精制的植物油，常用的油有大豆油、麻油、茶油等。要求：無異臭，無酸敗味；色澤不得深于黃色6號標(biāo)準(zhǔn)比色液；在10℃時應(yīng)保持澄明。皂化值為185—200；碘值為79—128；酸值不大于0．56。油性注射劑只能供肌內(nèi)注射2、注射用油乙醇：注射濃度可高達(dá)50%，但超過10%肌內(nèi)注射就有疼痛感。如：氫化可的松注射液甘油：由于粘度大、刺激性強，不能單獨作為溶劑，常與乙醇、丙二醇、水等混合應(yīng)用，如洋地黃毒苷注射液丙二醇：已廣泛用作注射劑的溶劑，可供肌內(nèi)及靜脈注射，在重金屬和高溫下易氧化，如12.5%氯霉素注射液，地西泮注射液。PEG：300、400為無色粘稠液體，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不水解，如戊巴比妥鈉注射液，油酸乙酯：粘度較油低，能迅速被組織吸收，可增加療效，如丙酸睪丸素注射液二甲基乙酰胺（DMA）：本品為澄明的中性液體，能與水、乙醇任意混合，如足葉噻吩甙注射液3、其它注射用溶劑4、注射劑的附加劑注射劑中除主藥外添加的其它物質(zhì)——“附加劑”目的：提高注射劑有效性、安全性、穩(wěn)定性附加劑主要作用：（1）增加藥物理化穩(wěn)定性（2）增加主藥溶解度（3）抑制微生物生長（多劑量注射劑）（4）減輕疼痛、對組織的刺激性

（1）抗氧劑

（2）抑菌劑

（3）局部止痛劑

（4）pH調(diào)節(jié)劑

（5）等滲調(diào)節(jié)劑

（6）其他附加劑

4、注射劑的附加劑注射劑常用的抗氧劑、金屬螯合劑和惰性氣體

類別名稱常用濃度（％）應(yīng)用范圍抗氧劑

亞硫酸鈉0.1～0.2適合于偏堿性藥液

焦亞硫酸鈉

0.1～0.2適合于偏酸性藥液亞硫酸氫鈉0.1～0.2適合于偏酸性藥液硫代硫酸鈉0.1適合于偏堿性藥液維生素C0.02～0.5適合于偏酸性藥液焦性沒食子酸酯0.05～0.1適合于油性藥液金屬螯合劑EDTA-Na2

0.01～0.05

惰性氣體氮氣二氧化碳

4、注射劑的附加劑

類型常用抑菌劑常用濃度（％）應(yīng)用范圍

酚類苯酚0.5～1.0適合于偏酸性藥液甲酚0.25～0.3適合于藥物的油溶液醇類苯甲醇

1.0～2.0適用于偏堿性藥液

三氯叔丁醇

0.25～0.5適合于偏酸性藥液

羥苯酯類羥苯甲酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液羥苯乙酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液羥苯丁酯0.01～0.015適合于偏酸性藥液注射劑常用的抑菌劑4、注射劑的附加劑

類型常用局部止痛劑常用濃度（％）

醇類苯甲醇1～2

三氯叔丁醇0.3～0.5

局麻藥鹽酸普魯卡因1

利多卡因0.5～1注射劑常用的局部止痛劑4、注射劑的附加劑

pH值調(diào)節(jié)劑濃度范圍（％）緩沖劑：乳酸0.1

醋酸，醋酸鈉0.22，0.8

酒石酸，酒石酸鈉0.65，1.2

枸櫞酸，枸櫞酸鈉0.5，4.0

碳酸氫鈉，碳酸鈉0.005，0.06

磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉1.7，0.71酸和堿：鹽酸適量氫氧化鈉適量注射劑常用的PH值調(diào)節(jié)劑4、注射劑的附加劑

類別名稱常用濃度（％）

增溶劑潤濕劑或乳化劑卵磷脂

0.5～2.3

聚維酮0.2～1.0

聚山梨酯200.01

聚山梨酯400.05

聚山梨酯800.04～4.0

脫氧膽酸鈉0.21

普朗尼克F－680.2

助懸劑明膠2.0

果膠0.2

甲基纖維素0.03～1.05

羧甲基纖維素鈉0.05～0.75

填充劑乳糖1～8

甘氨酸1～2

保護(hù)劑蔗糖2～5

甘露醇1～10

乳糖2～5

麥芽糖2～5

人血白蛋白0.2～2注射劑常用的其他附加劑4、注射劑的附加劑(一)注射劑概述(二)小容量注射劑的制備(三)大輸液的簡介(四)注射劑的質(zhì)量檢查注射劑容器安瓿西林小瓶1、常用注射劑容器和處理種類曲頸安瓿——SFDA強制推行使用包括：色環(huán)易折安瓿、點刻痕易折安瓿

顏色無色透明琥珀色

安瓿

洗滌

（1）甩水洗滌法：反復(fù)三次，

5ml安瓿

（2）加壓噴射氣水洗滌法10ml以上安瓿干燥和滅菌

干燥120-140℃

滅菌180℃，90分鐘

（無菌操作、低溫滅菌的安瓿）設(shè)備：隧道式紅外線干燥烘箱最后一次洗滌用注射用水24小時內(nèi)使用安瓿的處理

2、注射液的配制與過濾配制方法：稀配法全部原料藥物加入全量溶劑中

濃配法全部原料藥加入部分溶劑中先配成濃溶液，濾

過后再稀釋至需要濃度用具和容器：采用玻璃、不銹鋼、搪瓷、耐酸耐堿陶瓷和無毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等（1）配制常規(guī)濾器（初濾）：濾紙、板框壓濾器、砂濾棒精濾：垂熔玻璃濾器、微孔濾膜過濾器（2）濾過2、注射液的配制與過濾包括：灌裝和封口，分為手工灌封和機械灌封3.注射劑的灌封4.注射劑的滅菌和檢漏滅菌

灌封后12小時內(nèi)必須滅菌常用方法流通蒸汽滅菌法檢漏滅菌后待溫度稍降用有色溶液注入滅菌器淹沒安瓿注射劑的印字與包裝廣泛使用印字包裝機

欣弗事件2006年7月24日，青海省西寧市部分患者使用上海華源股份有限公司安徽華源生物藥業(yè)有限公司（以下簡稱安徽華源）生產(chǎn)的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（即欣弗注射液）后，出現(xiàn)胸悶、心悸、心慌、寒戰(zhàn)、腎區(qū)疼痛、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、過敏性休克、肝腎功能損害等臨床癥狀。隨后，黑龍江、廣西、浙江、山東等省區(qū)也分別報告發(fā)現(xiàn)類似病例。全國16個省區(qū)共報告“欣弗”病例93例，死亡11人。安徽華源生物藥業(yè)有限公司就是在程序標(biāo)準(zhǔn)、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和操作規(guī)程的執(zhí)行中犯了糊涂，產(chǎn)品“欣弗”在生產(chǎn)中嚴(yán)重違規(guī)，擅改工藝，未經(jīng)驗證和批準(zhǔn)即生產(chǎn)，導(dǎo)致1999年就通過GMP認(rèn)證的企業(yè)，GMP證書被收回，多年信譽毀于一旦?！靶栏ァ迸鷾?zhǔn)的工藝是應(yīng)當(dāng)在105℃經(jīng)過30分鐘的滅菌過程，但