慢性髓細胞白血病描述

慢性髓系白血病（chronicmyelogenousleukemia,CML）【概念】

CML：一種發(fā)生在早期多能造血干細胞的惡性骨髓增生性腫瘤，主要累及髓系。

外周血粒細胞增多并不成熟性ph染色體BCR/ABL【臨床表現(xiàn)和病程演變】

各年齡組均可發(fā)病，以中年最多見，中位發(fā)病年齡為45-50歲，男>女

起病緩，早期常無自覺癥狀?？梢蚪】禉z查或因其他疾病就醫(yī)時才發(fā)現(xiàn)血象異常或脾大而被確診一、慢性期（chronicphase,CP）

臨床表現(xiàn)：

①乏力、低熱、多汗或盜汗、體重減輕等代謝亢進的癥狀②左上腹墜脹感③白細胞淤滯癥

體征：脾大、脾區(qū)壓痛伴摩擦音（脾梗死）、胸骨中下段壓痛CP一般持續(xù)1-4年

疾病的穩(wěn)定期二、加速期（acceleratedphase,AP）臨床表現(xiàn)：發(fā)熱、虛弱、進行性體重下降、骨骼疼痛，逐漸出現(xiàn)貧血和出血。脾持續(xù)或進行性腫大；原來有效的藥物無效；AP可維持幾個月到數(shù)年。疾病的不穩(wěn)定期三、急性變（blasticphase,BP;blastcrisis,BC）

臨床表現(xiàn)與AL相似。多數(shù)為急粒變，少數(shù)為急淋變與急單變。

急性變預后極差，往往在數(shù)月死亡。

疾病的終末期【實驗室檢查】一、慢性期（一）血象

白細胞數(shù)明顯增高，常超過20×109/L，晚期可達100×109/L，血片中粒細胞顯著增多，可見各階段粒細胞，以中性中幼、晚幼和桿狀核粒細胞居多原始粒細胞<10%；嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞增多，后者有助于診斷血小板在疾病早期多正常，部分患者可增多，晚期漸減少并出現(xiàn)貧血（二）中性粒細胞堿性磷酸酶（NAP）

活性減低或呈陰性反應治療有效時--恢復疾病復發(fā)--下降合并細菌感染--增高(三）骨髓

增生明顯至極度活躍，以粒系為主，其中中幼、晚幼和桿狀核粒細胞明顯增多，原始細胞<10%。嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞增多。紅細胞減少，巨核細胞正?；蛟龆啵砥跍p少。（四）細胞遺傳學及分子生物學改變

95%以上的CML細胞出現(xiàn)Ph染色體，顯帶分析為t(9;22)(q34;q11)9號染色體長臂上的C-ABL原癌基因易位至22號染色體長臂的斷裂點簇集區(qū)（BCR），形成BCR-ABL融合基因其編碼的蛋白主要為P210。P210具有酪氨酸激酶活性，導致CML的發(fā)生。約5%的CML有BCR-ABL融合基因陽性，而Ph染色體陰性。（五）血液生化

血清及尿中尿酸濃度增高，血清乳酸脫氫酶增高。

二、加速期①血或骨髓原粒細胞≧10%；②外周血嗜堿性粒細胞>20%；③不明原因的血小板進行性減少或增加；④除Ph染色體外又出現(xiàn)其他染色體異常；⑤粒單系祖細胞（CFU-GM）培養(yǎng)，集簇增加而集落減少；⑥骨髓活檢顯示膠原纖維顯著增生。三、急變期①骨髓中原粒細胞或原淋+幼淋巴細胞或原單+幼單核細胞>20%；②外周血中原粒+早幼粒細胞>30%；③骨髓中原粒+早幼粒細胞>50%；④出現(xiàn)髓外原始細胞浸潤。

【診斷與鑒別診斷】

凡不明原因持續(xù)白細胞數(shù)增高，據(jù)典型血象、骨髓象、脾大、Ph染色體陽性可診斷。對于臨床符合CML而Ph染色體陰性者，應查BCR-ABL融合基因檢測。Ph染色體尚可見于2%的AML、5%的兒童ALL及其25%的成人ALL。

鑒別思路:①掌握CML特征—脾、白細胞、骨髓象、NAP、Ph染色體、BCR-ABL融合基因。

②需鑒別疾病與CML的共同點及該病特征。一、其他原因引起的脾大：血吸蟲病、慢性瘧疾、黑熱病、肝硬化、脾功能亢進等。原發(fā)病的特點及血象、骨髓象、染色體等無CML的改變。二、類白血病反應：常并發(fā)于嚴重感染、惡性腫瘤等基礎疾病，并有相應原發(fā)病的臨床表現(xiàn)。白細胞數(shù)可達50×109/L，粒細胞漿中常有中毒顆粒和空泡，嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞不增多。NAP反應強陽性，Ph染色體陰性。血小板和血紅蛋白多正常，原發(fā)病控制后，異常血象很快恢復。三、骨髓纖維化

原發(fā)性MF脾大明顯，血象中白細胞增多，并出現(xiàn)幼稚粒細胞等，易與CML混淆。原發(fā)性MF外周血白細胞數(shù)一般比CML少，多不超過30×109/L，且波動不大NAP陽性幼紅細胞持續(xù)出現(xiàn)于外周血中，紅細胞形態(tài)異常，特別是淚滴形紅細胞易見Ph染色體陰性，部分有JAK2基因突變多次多部位骨髓干抽，活檢網(wǎng)狀纖維染色陽性【治療】CML一旦急性變，治療將很難奏效，因此應著重于慢性期的治療，并力爭分子水平的緩解和治愈。治療策略一、白細胞淤滯癥的緊急處理

①白細胞單采；

②羥基脲，水化、堿化尿液，每日尿量保證2000ml。

二、分子靶向治療：第一代酪氨酸激酶抑制劑：伊馬替尼（2苯胺嘧啶衍生物）特異性阻斷ATP在ABL激酶上的結(jié)合位置，使酪氨酸殘基不能磷酸化，抑制BCR-ABL陽性細胞的增殖。另外也能抑制另外兩種酪氨酸激酶c-kit和血小板衍生的生長因子受體（PDGF-R）活性。治療劑量：400mg/d終生服用不良反應：惡心、嘔吐、腹瀉、肌肉痙攣、水腫、皮疹，血象下降較常見，重者需減量或暫停藥。

療效：①CP：對于初治CML，CHR、MCR與CCR分別為98%、83%與68%；8年無事件生存率81%；OS達85%②對IFN-α治療失敗或不能耐受的CML，CHR、MCR與CCR分別為95%、60%與41%。伊馬替尼可使7%的CML-CP患者BCR-ABL融合基因轉(zhuǎn)陰（RT-PCR法）。目前認為即使CMR，伊馬替尼不能隨意停用。應用伊馬替尼10%-15%疾病進展，出現(xiàn)耐藥與基因突變，BCR-ABL基因擴增、表達增加，P糖蛋白過度表達有關。

三、α-干擾素（interferon-α,IFN-α）作用機制：直接抑制DNA多聚酶活性和IRF的基因表達，影響自殺因子（Fas）介導的凋亡；可增加Ph+細胞HLA分子表達量，利于抗原遞呈細胞和T細胞更有效識別。劑量：300-500萬U/(m2.d)iH或IM，3-7次/周，持續(xù)。聯(lián)合小劑量Arac（10-20mg/m2）連用10天/月療效：13%獲CCyR

有效者10年生存達70%

50%有效者獲得長生存不良反應：

畏寒、發(fā)熱、頭痛、肌肉與骨骼疼痛，體重下降、肝功能異常，應用對乙酰氨基苯酚可減輕癥狀。

部分患者常需減量，約25%的患者因無法耐受而停藥。

其他藥物治療

可使多數(shù)患者血象及異常體征得到控制，未改善中位生存期（40個月左右）。（一）羥基脲（hydroxycarbamide,HU）作用特點：為細胞周期特異性抑制DNA合成藥物；起效快，持續(xù)時間短；不良反應少，與烷化劑無交叉耐藥性；對患者以后接受HSCT無不良影響劑量：3g/d，分2-3次口服，據(jù)白細胞計數(shù)調(diào)整劑量（二）其他：白消安、阿糖胞苷、HHT

五、異基因造血干細胞移植（alloHSCT）

目前認可的根治性標準治療。宜在慢性期血象及體征控制后盡早進行。策略!時機

1）HLA相合同胞間移植5年OS為80%。

2）常規(guī)移植患者的年齡以45歲以下為宜。

3）如有移植意愿者，以下情況可選擇allo-HSCT：

新診斷的兒童和青年

依據(jù)年齡、脾臟大小、血小板計數(shù)、原始細胞進行疾病風險預測，高危者并有全相合供者的年輕患者

TKI治療失敗或不耐受者移植前風險評估

歐洲血液和骨髓移植組（EBMTG）根據(jù)5個移植前變量提出了風險評估積分（0-7）系統(tǒng)，以提示移植相關的死亡風險和治愈的可能。

對≤2分者，因移植相關的死亡率≤31%，AlloSCT可作為一線治療；

對≥3分者，可先行伊馬替尼治療，進行BCR-ABL和染色體動態(tài)觀察，治療無效時再行AlloSCT；也可考慮NST，由于其移植的相關死亡率低，對部分患者、尤其對年齡較大不適合常規(guī)移植者已取得了初步較好的療效。

慢性髓細胞白血病異基因造血干細胞移植前風險評估

積分012

病期CP1APBP/BC，≧CP2

患者年齡（歲）<2020～40>40

診斷到移植間隔月數(shù)≤12>12

患者/供者性別男/男，女/男，女/女男/女

HLA相合供者來自同胞無血緣

HLA相合同胞間移植后復發(fā)率約為20%-25%，而無關供體移植者較低。

移植后復發(fā)的主要治療：

①立即停用免疫抑制劑；

②DLI，緩解率為65%-75%，并發(fā)癥為GVHD與骨髓抑制；

③NST或二次移植；

④藥物治療。

移植是最佳措施,但不是最終手段!六、CML進展期的治療

進展期患者對藥物耐受性差，緩解率低且緩解期短。

加速期治療：

（1）加量一代TKI或二代TKI治療；

（2）轉(zhuǎn)入CP后盡早AlloSCT：

急變期的治療：

（1）化療：髓系急變者可采用AML方案化療，急淋變者按ALL治療；

（2）伊馬替尼：CHR、MCR和CCR分別為8%、16%和7%，且療效維持短暫；

（3）AlloSCT：復發(fā)率高達60%，長期DFS僅15%-20%。對于重回慢性期后做移植者效果同AP。

【預后】

TKI前CML中位生存期約為39-47月

3-5年內(nèi)進入BP

少數(shù)可生存10-20年

影響CML的主要預后因素有：

①

初診時預后風險積分；

②治療方式；

③病程演變。

Sokal積分適用于化療者

低危（RR<0.8）、中危（RR0.8-1.2）、高危（RR>1.2）者，中位生存期分別為5、3.5和2.5年。

歐洲Hasford新的預后積分適用于接受干擾素治療者

低危（RR≤780）、中危（RR781-1480）、高危（RR>1480）者中位生存期分別為96、65和42個月，5年生存率分別為75%、56%和28%。

近年來，HSCT和伊馬替尼治療CML已經(jīng)并繼續(xù)在改變者CML的預后和生存。

通過細胞和分子遺傳學、定性和定量PCR技術，分別檢測Ph染色體和BCR-ABL融合基因mRNA來進行微小殘留病灶的動態(tài)監(jiān)測，并實施相應的治療，以進一步追求Ph染色體和BCR-ABL融合基因持續(xù)陰性和疾病的根除。

慢性粒細胞白血病的預后風險積分系統(tǒng)

Sokal(1984)歐洲(Hasford,1998)

年齡（歲）0.0116×（年齡-43.4）0.6666（年齡≧50歲時，否則取0）

脾大小*（cm）0.0345×（脾-7.51）0.042×脾

血小板（×109/L）0.188×[(血小板/700)2-0.563]1.0956(血小板≧1500時，否則

取0)

原粒細胞#（%）0.0887×(原粒細胞-2.10)0.0584×原粒細胞

嗜酸性粒細胞#（%）-