丁苯酞作用機(jī)制課件

重構(gòu)微循環(huán),保護(hù)線粒體，恩必普全面保護(hù)缺血性腦卒中患者丁苯酞作用機(jī)制缺血性腦卒中定義：指各種病因所致腦部血液供應(yīng)障礙，導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧性壞死，出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)功能缺損流行病學(xué)：全國每年新發(fā)腦卒中約200萬人死亡率：人類三大致死病因之一，每年死于腦卒中的患者約150萬人致殘率：每年存活的600-700萬人中，約75%不同程度地喪失勞動(dòng)能力，其中重度致殘者約占40%丁苯酞作用機(jī)制缺血性腦卒中后缺血區(qū)的病理變化缺血半暗帶(階梯式細(xì)胞壞死、凋亡和存活)缺血中心區(qū)(細(xì)胞壞死)大腦中動(dòng)脈血栓SallustioF,etal.Savingtheischemicpenumbra:potentialroleforstatinsandphosphodiesteraseinhibitors.CurrVascPharmacol2007;5(4):259-265.腦梗死中心區(qū)(0%-20%CBF)：細(xì)胞死亡，不可挽救半暗帶(20%-40%CBF)：細(xì)胞損傷，可以挽救半暗帶CBF低于25%時(shí)，95%以上都會(huì)發(fā)展為梗死區(qū)半暗帶CBF高于50%時(shí)，只有5%會(huì)發(fā)展為梗死區(qū)丁苯酞作用機(jī)制急性缺血性腦卒中患者普遍存在半暗帶LedezmaCJ,etal.Modernimagingoftheinfarctcoreandtheischemicpenumbrainacutestrokepatients:CTversusMRI.ExpertRevCardiovascTher2009;7(4):395-403.EbingerM,etal.Imagingthepenumbra-strategiestodetecttissueatriskafterischemicstroke.JClinNeurosci2009;16(2):178-187.90%-100%的患者在腦梗塞發(fā)生3小時(shí)后都存在缺血半暗帶75%-80%的患者發(fā)病6小時(shí)后仍存在缺血半暗帶超過44%的腦卒中患者在發(fā)病18小時(shí)后仍然存在缺血半暗帶不同患者缺血半暗帶的存活時(shí)間短至3小時(shí)，長至48小時(shí)不等丁苯酞作用機(jī)制半暗帶是治療缺血性腦卒中的關(guān)鍵LedezmaCJ,etal.Modernimagingoftheinfarctcoreandtheischemicpenumbrainacutestrokepatients:CTversusMRI.ExpertRevCardiovascTher2009;7(4):395-403.EbingerM,etal.Imagingthepenumbra-strategiestodetecttissueatriskafterischemicstroke.JClinNeurosci2009;16(2):178-187.半暗帶的細(xì)胞損傷是可逆的，因此挽救半暗帶是治療缺血性腦卒中的最終目標(biāo)延長半暗帶細(xì)胞的存活時(shí)間，恢復(fù)半暗帶細(xì)胞的血液供應(yīng)是挽救半暗帶的最主要方法丁苯酞作用機(jī)制恩必普如何挽救半暗帶？

—獨(dú)特的雙重作用機(jī)制重構(gòu)微循環(huán)，增加缺血區(qū)灌注1-7保護(hù)血管結(jié)構(gòu)完整恢復(fù)血管管徑增加缺血區(qū)血流量增加缺血區(qū)周圍微血管數(shù)量保護(hù)線粒體，減少細(xì)胞死亡8-14保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)的完整提高線粒體復(fù)合酶IV的活性提高線粒體ATP酶的活性維持線粒體膜的穩(wěn)定性1.LiuCL,etal.JournaloftheNeurologicalSciences2007;260:106-113.2.徐皓亮等.中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志1999;13:281-284.3.YanCH,etal.ActaPharmacolSin1998;19:117-120.4.徐皓亮等.藥學(xué)學(xué)報(bào)1999;34:172-175.5.閻超華等.藥學(xué)學(xué)報(bào)1998;33:881-885.6.LiaoSJ,etal.BrainRes2009;1289:69-78.7.李其富等.四川大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)2008;39:84-88.

8.董高翔等.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)2002;24:93-97.9.高鐘生等.腦與神經(jīng)疾病雜志2008;16:420-422.10.熊杰等.藥學(xué)學(xué)報(bào)1999;34:241-245.11.熊杰等.中藥藥理與臨床2007;23:73-76.12.LiL,etal.BrainRes2009;1290:91-101.13.董高翔等.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)2002;24:93-97.14.ChangQ,etal.ActaPharmacolSin2003;24:796-804.丁苯酞作用機(jī)制恩必普獨(dú)特的雙重作用機(jī)制之一重構(gòu)微循環(huán)，增加缺血區(qū)灌注保護(hù)血管結(jié)構(gòu)完整恢復(fù)血管管徑增加缺血區(qū)血流量增加缺血區(qū)周圍微血管數(shù)量丁苯酞作用機(jī)制大腦血液供應(yīng)是維持正常腦功能

和結(jié)構(gòu)的根本保證丁苯酞作用機(jī)制增加缺血區(qū)腦灌注的主要途徑微循環(huán)側(cè)支循環(huán)丁苯酞作用機(jī)制微循環(huán)微循環(huán)是指微動(dòng)脈和微靜脈之間的血液循環(huán)，是血液與組織細(xì)胞進(jìn)行物質(zhì)交換的場(chǎng)所。微循環(huán)和微淋巴管一起組成微循環(huán)功能單元，承擔(dān)血液與組織液之間氧、營養(yǎng)必需物質(zhì)和代謝產(chǎn)物的交換，能量、信息傳輸，承擔(dān)血液流通、分配、組織灌注，以及一系列反饋調(diào)節(jié)、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定機(jī)制。丁苯酞作用機(jī)制微循環(huán)的組成動(dòng)脈動(dòng)脈毛細(xì)血管靜脈毛細(xì)血管靜脈前毛細(xì)血管末端小動(dòng)靜脈間通路前毛細(xì)血管括約肌丁苯酞作用機(jī)制微循環(huán)的主要調(diào)節(jié)方式丁苯酞作用機(jī)制側(cè)支循環(huán)腦側(cè)支循環(huán)是指當(dāng)供血?jiǎng)用}嚴(yán)重狹窄或閉塞時(shí)，血流可以通過其他血管(側(cè)支或新形成的血管吻合)到達(dá)缺血區(qū)，使缺血組織得到不同程度的灌注代償。腦側(cè)支循環(huán)既是發(fā)生缺血性卒中后機(jī)體重要的代償機(jī)制，也是臨床有效干預(yù)措施的重要途徑。丁苯酞作用機(jī)制側(cè)枝循環(huán)的分級(jí)動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)可以來自硬膜內(nèi)、硬膜或硬膜外血管，根據(jù)開放層次大致可分為三級(jí)：ⅠⅡⅢ丁苯酞作用機(jī)制一級(jí)側(cè)支血管—Willis環(huán)Willis環(huán)是顱內(nèi)最重要的側(cè)支代償途徑，它將兩側(cè)半球和前、后循環(huán)聯(lián)系在一起。前交通動(dòng)脈平衡兩側(cè)大腦前部區(qū)域的血液供應(yīng)。后交通動(dòng)脈可為前、后循環(huán)提供側(cè)支代償。Willis環(huán)頸內(nèi)動(dòng)脈大腦中動(dòng)脈基底動(dòng)脈前交通動(dòng)脈后交通動(dòng)脈大腦前動(dòng)脈大腦后動(dòng)脈丁苯酞作用機(jī)制二級(jí)側(cè)支血管——顱內(nèi)動(dòng)脈間的血管吻合LiebeskindDS.etal.Collateralcirculation.Stroke2003;34(9):2279-2284.b：大腦前動(dòng)脈和大腦中動(dòng)脈在軟腦膜的吻合支c：大腦中動(dòng)脈和大腦后動(dòng)脈在軟腦膜的吻合支d：大腦前動(dòng)脈和小腦上動(dòng)脈的吻合支e：小腦動(dòng)脈遠(yuǎn)端吻合支丁苯酞作用機(jī)制二級(jí)側(cè)支血管——顱外動(dòng)脈間的血管吻合LiebeskindDS.etal.Collateralcirculation.Stroke2003;34(9):2279-2284.a：面動(dòng)脈與眼動(dòng)脈的吻合支b：上頜動(dòng)脈與眼動(dòng)脈的吻合支c：腦膜中動(dòng)脈與眼動(dòng)脈的吻合支d：硬腦膜微動(dòng)脈與腦膜中動(dòng)脈的吻合支e：枕動(dòng)脈通過乳突孔的吻合支f：枕動(dòng)脈通過頂骨孔的吻合支丁苯酞作用機(jī)制三級(jí)側(cè)支血管AdamsRH,etal.Molecularregulationofangiogenesisandlymphangiogenesis.NatRevMolCellBiol2007;8(6):464-478.外膜細(xì)胞細(xì)胞外基質(zhì)降解VEGF濃度梯度內(nèi)皮細(xì)胞極性改變PDGFB細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)皮細(xì)胞增生侵潤性生長VEGF濃度梯度PDGF頂端細(xì)胞間相互粘附柄細(xì)胞增生內(nèi)皮細(xì)胞間穩(wěn)定粘附外膜細(xì)胞穩(wěn)定貼附內(nèi)皮細(xì)胞增生停止通過血管發(fā)生和血管生成等方式使缺血區(qū)血管新生，VEGF在此過程中發(fā)揮著重要作用丁苯酞作用機(jī)制恩必普保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性血管內(nèi)沉積的實(shí)質(zhì)成份微血栓內(nèi)皮細(xì)胞腫脹破裂，脫入管腔，細(xì)胞間連結(jié)松散，基膜擰曲裂開恩必普治療組LiuCL,etal.dl-3n-butylphthalidepreventsstrokeviaimprovementofcerebralmicrovesselsinRHRSP.JournaloftheNeurologicalSciences.2007;260:106-113.恩必普治療后的大腦微血管形態(tài)（H&E染色，×100倍）丁苯酞作用機(jī)制恢復(fù)血管管徑

——恩必普增加腦缺血大鼠軟腦膜微動(dòng)脈管徑徐皓亮,等.丁基苯酞對(duì)局灶性腦缺血大鼠軟腦膜微循環(huán)障礙的影響.藥學(xué)學(xué)報(bào)1999;34(3):172-175.缺血************P<0.01vs模型對(duì)照組大腦右中動(dòng)脈阻斷術(shù)后20分鐘腹腔注射NBP25mg/kg丁苯酞作用機(jī)制恩必普提高低糖低氧細(xì)胞外液

6-酮-PGF1α/TXB2比值減輕血管痙攣閻超華,等.丁基苯酞對(duì)原代培養(yǎng)的大鼠皮層神經(jīng)細(xì)胞外液6-keto-PGF1α和TXB2及其比值的影響.藥學(xué)學(xué)報(bào)1998;33(12):881-885.00.010.020.030.046-keto-PGF1α/TXB2阿司匹林組NBP組0umol/L1umol/L10umol/L100umol/L低糖低氧處理5小時(shí)，處理同時(shí)加入藥物******P<0.05,**P<0.001vs相應(yīng)對(duì)照組丁苯酞作用機(jī)制增加缺血區(qū)血流量

——恩必普增加腦缺血大鼠軟腦膜微動(dòng)脈血流速度徐皓亮,等.丁基苯酞對(duì)局灶性腦缺血大鼠軟腦膜微循環(huán)障礙的影響.藥學(xué)學(xué)報(bào)1999;34(3):172-175.缺血**************P<0.001vs模型對(duì)照組大腦右中動(dòng)脈阻斷術(shù)后20分鐘腹腔注射NBP25mg/kg丁苯酞作用機(jī)制恩必普增加腦缺血大鼠局部腦血流YanCH,etal.Effectsofdl-3-n-butylphthalideonregionalcerebralbloodflowinrightmiddlecerebralarteryocclusionrats.ActaPharmacolSin1998;19(2):117-120.腦缺血后時(shí)間60分鐘90分鐘120分鐘180分鐘024681012局部腦血流(mL/s/kg)假手術(shù)組NBP組模型對(duì)照組腦缺血術(shù)后10分鐘腹腔注射NBP10mg/kg**********P<0.01vs模型對(duì)照組丁苯酞作用機(jī)制恩必普抑制血小板的聚集，增加缺血區(qū)血流量*************P<0.001,*P<0.01vs對(duì)照組徐皓亮等.丁基苯酞對(duì)大鼠血栓形成及血小板功能的影響.藥學(xué)學(xué)報(bào)2001;36(5):329-333.血小板聚集率(%)ADP(二磷酸腺苷)花生四烯酸(AA)結(jié)果可見，恩必普組（100umol/L）與阿司匹林組（100umol/L）對(duì)不同類型的血小板聚集誘導(dǎo)劑的作用有區(qū)別，提示其機(jī)制各異。丁苯酞作用機(jī)制恩必普增加梗死周圍腦組織

VEGF的表達(dá)LiaoSJ,etal.Enhancedangiogenesiswithdl-3n-butylphthalidetreatmentafterfocalcerebralischemiainRHRSP.BrainRes2009;1289:69-78.VEGF陽性單位/高倍視野7550250假手術(shù)12h24h48h72h起始用藥距腦梗塞手術(shù)的時(shí)間RHRSP8wRHRSP8w+NBPRHRSP16wRHRSP16w+NBPRHRSP模型，誘發(fā)腦缺血后13天，NBP口服每天80mg/kg，連續(xù)10天**********P<0.05vs同時(shí)間模型對(duì)照組丁苯酞作用機(jī)制恩必普增加腦梗塞模型腦組織

VEGF的表達(dá)李其富,等.丁基苯酞對(duì)大鼠局灶缺血腦組織VEGF及bFGF表達(dá)的影響.四川大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)2008;39(1):84-88.050001000015000200002500030000梗死周圍區(qū)海馬區(qū)梗死中心區(qū)梗死周圍區(qū)梗死周圍區(qū)梗死周圍區(qū)積分光密度值VEGFmRNAVEGF蛋白假手術(shù)組模型對(duì)照組NBP組腦缺血術(shù)后NBP灌胃每次25mg/kg，每天兩次，連續(xù)3天**********P<0.01vs模型對(duì)照組丁苯酞作用機(jī)制恩必普增加腦組織中vwF標(biāo)記陽性

微血管數(shù)量腦組織內(nèi)vwF陽性微血管數(shù)量/HPF**P<0.05vsAsp組NBP治療組Asp治療組RHRSP模型，誘發(fā)腦缺血前NBP口服80mg/kg，每天兩次，或者Asp40mg/kg，每天兩次，連續(xù)7天LiuCL,etal.dl-3n-butylphthalidepreventsstrokeviaimprovementofcerebralmicrovesselsinRHRSP.JNeurolSci2007;260(1-2):106-113.丁苯酞作用機(jī)制恩必普增加腦組織中有效灌注微血管數(shù)量########****#P<0.05vs假手術(shù)組*P<0.05vs模型對(duì)照組和Asp組腦組織內(nèi)FITC標(biāo)記微血管數(shù)量HPF假手術(shù)組模型對(duì)照組NBP組Asp組RHRSP模型，誘發(fā)腦缺血前NBP口服80mg/kg，每天兩次，或者Asp40mg/kg，每天兩次，連續(xù)7天LiuCL,etal.dl-3n-butylphthalidepreventsstrokeviaimprovementofcerebralmicrovesselsinRHRSP.JNeurolSci2007;260(1-2):106-113.丁苯酞作用機(jī)制恩必普獨(dú)特的雙重作用機(jī)制之二保護(hù)線粒體，減少細(xì)胞死亡保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)的完整提高線粒體復(fù)合酶IV的活性提高線粒體ATP酶的活性維持線粒體膜的穩(wěn)定性丁苯酞作用機(jī)制腦能量代謝的生理特點(diǎn)能量代謝旺盛原料的連續(xù)供應(yīng)供應(yīng)形式是ATP能量儲(chǔ)備低丁苯酞作用機(jī)制線粒體：細(xì)胞的能量“加工廠”細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生ATP的主要場(chǎng)所細(xì)胞80%-90%的ATP由線粒體提供為細(xì)胞各種生物活動(dòng)提供能量，在維持細(xì)胞正常生理功能和活性方面發(fā)揮著重要作用線粒體張均田等.《神經(jīng)藥理學(xué)》2008人民衛(wèi)生出版社.丁苯酞作用機(jī)制線粒體呼吸鏈傳遞電子，產(chǎn)生ATP線粒體膜電位是產(chǎn)生ATP的驅(qū)動(dòng)因素！在線粒體呼吸鏈中，線粒體復(fù)合酶Ⅳ負(fù)責(zé)將電子傳遞給氧形成終產(chǎn)物水，是ATP產(chǎn)生過程中的重要步驟張均田等.《神經(jīng)藥理學(xué)》2008人民衛(wèi)生出版社.丁苯酞作用機(jī)制線粒體的主要生物功能調(diào)節(jié)鈣濃度和鈣信號(hào)自由基產(chǎn)生和清除細(xì)胞凋亡張均田等.《神經(jīng)藥理學(xué)》2008人民衛(wèi)生出版社.丁苯酞作用機(jī)制線粒體損傷是細(xì)胞損傷的核心環(huán)節(jié)BrounsR,etal.Thecomplexityofneurobiologicalprocessesinacuteischemicstroke.ClinNeurolNeurosurg2009;111(6):483-495.Sch?bitzWR,etal.Perspectivesonneuroprotectivestroketherapy.BiochemSocTrans2006;34(Pt6):1271-1276.丁苯酞作用機(jī)制恩必普減輕OGD后血管內(nèi)皮細(xì)胞線粒體的裂解LiL,etal.DL-3-n-butylphthalideprotectsendothelialcellsagainstoxidative/nitrosativestress,mitochondrialdamageandsubsequentcelldeathafteroxygenglucosedeprivationinvitro.BrainRes2009;1290:91-101.正常對(duì)照組低糖低氧對(duì)照組低糖低氧NBP組OGD后3小時(shí)，OGD處理同時(shí)加入NBP*P<0.05vs正常對(duì)照組#P<0.01vs低糖低氧對(duì)照組01020304050*#*線粒體裂解細(xì)胞比例(%)正常對(duì)照組低糖低氧對(duì)照組低糖低氧NBP組丁苯酞作用機(jī)制恩必普明顯改善低糖低氧引起的神經(jīng)元

線粒體復(fù)合酶Ⅳ活性的降低復(fù)合酶Ⅳ活性(mol/mg/minn)正常組低糖低氧組NBP10-6mol/LNBP10-5mol/LNBP10-4mol/L********P<0.01vs低糖低氧組熊杰,等.丁基苯酞對(duì)原代培養(yǎng)神經(jīng)元線粒體功能的保護(hù)作用.中藥藥理與臨床2007;23(5):73-76.低糖低氧處理6小時(shí)，低糖低氧處理同時(shí)加入NBP丁苯酞作用機(jī)制提高線粒體ATP酶的活性董高翔,等.丁基苯酞對(duì)局部腦缺血再灌注大鼠線粒體ATPase,抗氧化酶活性和脂質(zhì)過氧化的影響.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)2002;24(1):93-97.局灶性缺血2小時(shí)，再灌注24小時(shí)，缺血前10分鐘腹腔注射NBP。NBP有助于維持線粒體膜電位，保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)和功能ATPase活力(活力單位)Na+-K+-ATPaseCa2+-ATPase####************P<0.05,**P<0.01vs對(duì)照組##P<0.01vs假手術(shù)組丁苯酞作用機(jī)制維持線粒體膜的穩(wěn)定性

——恩必普減輕線粒體膜電位的降低熊杰,等.丁基苯酞對(duì)原代培養(yǎng)神經(jīng)元線粒體功能的保護(hù)作用.中藥藥理與臨床2007;23(5):73-76.低糖低氧處理同時(shí)加入NBP丁苯酞作用機(jī)制維持線粒體膜的穩(wěn)定性

——恩必普改善線粒體膜的流動(dòng)性微粘度正常組低糖低氧組NBP10-6mol/LNBP10-5mol/LNBP10-4mol/L**********P<0.01vs低糖低氧組熊杰,等.丁基苯酞對(duì)原代培養(yǎng)神經(jīng)元線粒體功能的保護(hù)作用.中藥藥理與臨床2007;23(5):73-76.低糖低氧處理6小時(shí)，低糖低氧處理同時(shí)加入NBP丁苯酞作用機(jī)制恩必普對(duì)線粒體和腦皮層總SOD活性的影響**P<0.01vs對(duì)照組#

P<0.05,##P<0.01vs假手術(shù)組SOD活性(NU/mgprotein)局灶性缺血2小時(shí)，再灌注24小時(shí)，缺血前10分鐘腹腔注射NBP董高翔,等.丁基苯酞對(duì)局部腦缺血再灌注大鼠線粒體ATPase,抗氧化酶活性和脂質(zhì)過氧化的影響.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)2002;24(1):93-97.#**##******丁苯酞作用機(jī)制恩必普對(duì)線粒體和腦勻漿GSH-Px活性的影響#**局灶性缺血2小時(shí)，再灌注24小時(shí)，缺血前10分鐘腹腔注射NBP董高翔,等.丁基苯酞對(duì)局部腦缺血再灌注大鼠線粒體ATPase,抗氧化酶活性和脂質(zhì)過氧化的影響.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)2002;24(1):93-97.**P<0.01vs對(duì)照組#

P<0.05vs假手術(shù)組丁苯酞作用機(jī)制恩必普對(duì)線粒體和腦勻漿MDA含量的影響#**##*P<0.05vs對(duì)照組#

P<0.05,##

P<0.01vs假手術(shù)組MDA含量(nmol/mgprotein)局灶性缺血2小時(shí)，再灌注24小時(shí)，缺血前10分鐘腹腔注射NBP董高翔,等.丁基苯酞對(duì)局部腦缺血再灌注大鼠線粒體ATPase,抗氧化酶活性和脂質(zhì)過氧化的影響.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)2002;24(1):93-97.丁苯酞作用機(jī)制減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡

——恩必普減少缺血再灌注大鼠線粒體Caspase3的激活A(yù)ctaPharmacolSin2003;24(8):796-804.##*